女性Alport綜合征的臨床研究進展*

鄭文雯 綜述， 張淑芳 審校

(中南大學湘雅醫學院附屬海口醫院中心實驗室，海口 570208)

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女性Alport綜合征的臨床研究進展*

鄭文雯 綜述， 張淑芳△審校

(中南大學湘雅醫學院附屬海口醫院中心實驗室，海口 570208)

[關鍵詞]Alport綜合征;血尿；腎小球基底膜；薄基膜腎病；腎移植

Alport綜合征(Alport syndrome，AS)是最常見遺傳性腎炎，常有血尿，腎功能進行性減退，并伴有聽力和視力障礙等癥狀，國內目前尚無統一的診斷標準和治療指南。女性患病特征異于男性，早期缺乏明顯體征，且臨床上通常未給予女性患者足夠的重視，易被忽略或誤診。女性患者進行生育或為需要進行腎移植的AS患者提供腎源皆存在一定風險，鑒于女性患者的特殊性，本文就女性AS的臨床研究進展綜述如下。

1AS概述

自1927年初次報道 AS以“血尿+耳聾+腎衰竭家族史”為典型特征以來，對疾病的認識經歷了幾個階段。70年代，通過電鏡發現其患者腎小球基底膜(glomerular basement membrane,GBM)發生了特異的超微結構改變。90年代，AS的診斷標準增加了基因檢測。最新的研究及指南建議將基因檢測作為 AS的診斷金標準[1-2]。

AS常有COL4A5、COL4A3和COL4A4 3種基因的突變，85%AS為X連鎖(X-linked Alport Syndrome，XLAS)，伴COL4A5突變；常染色體連鎖 AS常伴COL4A3或COL4A4基因的突變[2]，15%AS為常染色體隱性遺傳(Autosomal recessive Alport syndrome，ARAS)，常染色體顯性遺傳 AS(Autosomal dominant Alport syndrome，ADAS)少見。XLAS與ARAS比較，其年齡構成比、首發癥狀、蛋白尿水平、GBM病變差異均無統計學意義；XLAS家族史多見，ARAS無明顯家族史[3]。

因為AS進展為終末期腎衰竭概率大，所以進行早診斷、早治療很重要，如何盡早作出正確的鑒別診斷一直是臨床工作者思考的問題。當發現有持續性血尿時應當警惕AS的可能。光靠光鏡和免疫熒光很難區分AS、薄基膜腎病(thin basement membrane nephropathy，TBMN)及其他腎臟疾病，甚至電子顯微鏡有時也很難區分，但通過電子顯微鏡和免疫組織化學通常可以確診[4-5]。多數醫院仍采取腎組織穿刺活檢，對出現了超微結構改變的行電鏡觀察[6-7]。腎活檢風險較大，應減少不必要的活檢，多數專家認為當出現異常蛋白尿時再行活檢[8]。近年來國內不少醫院已經開展皮膚活檢，相對腎活檢，患者接受度更高，創傷更小，恢復更快，其原理是皮膚Ⅳ型膠原ɑ鏈免疫熒光結果與GBM相似，有報道稱約16.4%的XLAS患者可以在3歲前通過皮膚活檢和免疫熒光確診，最早的可以在1歲前確診[8-9]。

最新指南建議將基因檢測作為家族性血尿疾病的診斷金標準[2]。目前國內主要利用PCR進行基因檢測，自2007年臨床開始應用多重連接探針擴增(multiplex ligation dependent probe amplification,MLPA)檢測AS等遺傳性疾病，可以檢測到亞顯微缺失和重復，基因組測序和MLPA檢測COL4A5、COL4A3 和COL4A4靈敏度和特異度均大于95%[10]。

該病目前尚無特效治療，多為對癥治療：控制高血壓、尿蛋白和血脂；避免感染、勞累和妊娠及損傷腎臟的藥物，防止加速病程的后天因素；聽力減退可能需要助聽器，視力降低佩戴眼鏡；腎功能嚴重受損者行腎臟替代治療(renal replacement therapy，RRT)，以及腹膜透析、血液透析，或腎移植效果不錯。有研究表明血管緊張素轉換酶抑制劑(angiotensin-converting enzyme inhibitors,ACEI)等藥物治療AS效果不錯，不僅可以緩解癥狀，并可以延遲腎衰竭并提高預期壽命[11]，單獨或聯合藥物治療有望成為標準治療之一。

2女性AS患者特征

女性AS患者往往癥狀輕，疾病發展慢，腎外癥狀往往輕且少，腎臟病理改變不典型，這不同于男性患者，臨床上易被忽略或誤診，如誤診為TBMN；女性患者臨床表型差異大且并發癥較多，進一步增加了漏診或誤診的可能性。幾乎95%女性XLAS患者有血尿，并伴有蛋白尿，終末期腎衰竭，聽力損失等。同一家系中女性XLAS患者，即使基因型相同，臨床表現可能差異較大，說明臨床表型的差異可能還有其他的原因或突變，85%的XLAS患兒母親基因發生了突變，但大多無癥狀，所以大都在其子女或其他家系成員確診以后進行檢查時發現。

前文提及的 AS治療方法對于女性患者同樣有效，腎素-血管緊張素系統對女性XLAS患者亦有腎臟保護作用，可以利用此系統治療高血壓、蛋白尿和其他導致腎衰竭的風險因素[12-13]。有病例報道，發現女性XLAS患者腎衰竭前都出現了蛋白尿，所以監測蛋白尿有助于早點發現可能的腎衰竭[14]。盡管遺憾的是即使發現了腎衰竭也不能逆轉病情的發展，但是盡早使用ACEI等可以有效延緩腎衰竭發展進程，所以密切監測蛋白尿有重要臨床意義。

3生育對女性AS患者自身與后代的影響

男性XLAS患者基因突變信息僅僅傳遞給其女兒而不傳遞給兒子，而女性XLAS患者既可以傳遞給兒子也可以傳遞給女兒，若其子出生后患病，通常癥狀較重。常染色體連鎖 AS患者后代(無論男女)患病概率無差異，均為25%[2]。

女性 AS家族成員是否應在孕前應作基因篩查呢？若生育兒子出生后患病，癥狀一般較重，對孕婦盡早檢測既可作為孕前篩查，也可作為患病子女在出現癥狀前的初篩。通過檢查血液或羊水，或出生后立即進行基因診斷，及早預防，或許可行干預治療，當家系中兒童GBM檢查或基因檢查不可行時，可對其父母進行相關檢查輔助診斷[2]。北京大學第一醫院在國內最早開展對 AS患者的產前基因診斷，提供胎兒是否患病的準確信息。具體方法是在孕婦懷孕第9～12周取絨毛膜細胞、或懷孕第16～20周取羊水，提取胎兒 DNA，進行基因檢測[15]。Zhang等[16]初次嘗試采集孕婦外周血淋巴細胞提取mRNA進行PCR后檢測COL4An基因突變，作為孕前診斷，結果顯示利用外周血進行 AS孕前診斷可行，但研究納入的家系僅4個，還需更多患病家系參與進一步研究，并且仍需考慮突變因素。盡管早期診斷有助于延遲終末期腎衰竭，但是對未出現癥狀的兒童進行基因檢查還涉及倫理問題。

AS患者在孕期身體機能發生特異性的變化，可能導致高血壓、蛋白尿，加速腎衰竭，并且有先兆子癇的風險，鑒于此，患者需要更好的孕期檢測和治療指導[17]。報道的女性 AS患者育兒的病例并不多，且孕婦自身和胎兒的狀況都不盡相同，而影響 AS患者孕期進展的因素較多，還需進一步研究。

4女性能否為AS患者提供移植腎

AS患者接受腎移植效果較為理想，盡管效果不盡一致[18-19]，且小部分患者發生腎移植后抗GBM腎炎[20]。臨床上常見 AS家系中女性僅為攜帶者，但一旦其孩子患病，母親會考慮捐贈腎給自己患病的孩子，然而基因突變攜帶者或XLAS患者捐贈腎臟會增加腎衰竭風險。腎源供體首選無血尿的健康男性，女性攜帶者是腎臟供體的最后來源，不能優先考慮。因為捐腎后女性攜帶者發展為腎衰竭的可能性不容小視，所以通常不建議小于40歲的女性攜帶者捐腎。大于40歲的女性攜帶者若腎功能正常，且無高血壓和蛋白尿等，可以考慮作為腎源供體[21]。對患病家族成員進行基因檢測或許可以找到腎移植合適的供體[10]。患病家系中，通常男性癥狀明顯，所以往往女性患者或攜帶者就可能成為腎臟移植的供體，但并不是絕對安全或有效，至今報道出來的也多為個案分析，而且每次移植后病程進展也不盡相同，有的出現嚴重蛋白尿，腎功能明顯下降，但有的幾年后也并無明顯惡化。Gross等[22]報道了6個腎移植案例，其中4位母親術后腎功能明顯下降。鑒于個體的差異性，仍需更多的案例進行深入研究再作出更好的判斷：女性患者或攜帶者是否能作為腎源供體？卷毛毯式的一票否決女性患者或攜帶者提供腎源是否合理？

5AS與TBMN

TBMN也是持續性腎小球性血尿最常見的原因，一般預后良好，在臨床實踐中，AS和TBMN較難鑒別診斷。原因有2個：(1)臨床上，AS患者中女性和小孩癥狀較輕，可僅表現為鏡下血尿，易與TBMN混淆，再則TBMN可合并其他腎臟疾病，不僅有血尿還可發展為腎衰竭，臨床癥狀不一，亦易與 AS混淆；(2)分子學上，AS有COL4A5、COL4A3和COL4A4這3種基因的突變，85%為伴COL4A5突變的XLAS，常染色體遺傳型少見，由COL4A3或COL4A4基因的突變導致，TBMN同樣由COL4A3或COL4A4基因的雜合突變導致(注意，僅40%～50%的TBMN由COL4A3或COL4A4基因的雜合突變導致)，并且TBMN和 AS可發生在同一家系中，甚至少數兒童TBMN在后期可轉化為 AS[2]。因為基因突變類型和臨床表型的相似，有學者認為TBMN與 AS為同一種疾病或至少具有同源性，TBMN為AS的攜帶狀態。這兩種疾病實際為一種疾病還是同個致病基因的突變位點和方式不同導致兩種不同的疾病，尚待進一步研究。TBMN與 AS病程發展迥異，所以早期確診十分重要。盡管各家系間或各患者病程不同，但整體而論，TBMN一般預后良好而 AS預后較差，尤其是XLAS男性患者預后更差，前已提及大多發展至終末期腎衰竭。

電鏡檢查發現GBM廣泛變薄是最為重要的診斷依據，檢測COL4A3和COL4A4突變來診斷TBMN是不可行的，因為基因檢測工作量大，且還需考慮其他基因突變位點的可能，所以排除AS及其他腎損害后再考慮TBMN更可行。TBMN患者也可以通過皮膚活檢和免疫熒光確診，并有助于與 AS相鑒別[4]。TBMN和 AS患者在孕期均有可能導致高血壓和蛋白尿的出現，加速腎衰竭進程[17]。

6展望

AS近年來雖然在早期診斷與鑒別診斷上有一定的進步，但是女性患者發病特征異于男性患者，尤其在早期易被忽略；妊娠對于女性患者病程或有極大的影響，不容忽視；對于女性基因突變攜帶者是否能為作為移植腎供體，仍需要更多的臨床研究，但也要注意個體基因型與臨床表型的差異。皮膚活檢、皮膚組織RT-PCR及MLPA等新技術可在臨床工作中進一步推行，尤其是非侵入性的檢測手段不容小視。尤為矚目的是基因檢測，其敏感度和特異度均較高，尤其可為早期缺乏明顯體征的女性盡早作出正確診斷，甚至預測疾病風險和病程進展，據此作出相應的個體化診療策略。對于AS的個體化治療，尚處于基礎階段，仍需深入研究。

參考文獻

[1]Gross O,Perin L,Deltas C.Alport syndrome from bench to bedside:the potential of current treatment beyond RAAS blockade and the horizon of future therapies[J].Nephrol Dial Transplant,2014,29 Suppl 4:124-130.

[2]Savige J,Gregory M,Gross O,et al.Expert guidelines for the management of Alport syndrome and thin basement membrane nephropathy[J].J Am Soc Nephrol,2013,24(3):364-375.

[3]王芳，丁潔，張宏文，等．不同遺傳型Alport綜合征臨床特點比較[J]．北京大學學報(醫學版),2014,46(2)：311-314．

[4]Haas M.Alport syndrome and thin glomerular basement membrane nephropathy:a practical approach to diagnosis[J].Arch Pathol Lab Med,2009,133(2):224-232.

[5]Hanson H,Storey H,Pagan J,et al.The value of clinical criteria in identifying patients with X-linked Alport syndrome[J].Clin J Am Soc Nephrol,2011,6(1):198-203.

[6]Jahanzad I,Mehrazma M,Makhmalbaf AO.The role of electron microscopy for the diagnosis of childhood glomerular diseases[J].Iran J Pediatr,2011,21(3):357-361.

[7]李玉峰，金晶，董瑜，等．無癥狀尿檢異常172例臨床和病理分析[J]．中國實用兒科雜志，2012，2(2)：127-129．

[8]Wang F,Zhao D,Ding J,et al.Skin biopsy is a practical approach for the clinical diagnosis and molecular genetic analysis of X-linked Alport′s syndrome[J].J Mol Diagn,2012,14(6):586-593.

[9]Lagona E,Tsartsali L,Kostaridou S,et al.Skin biopsy for the diagnosis of Alport syndrome[J].Hippokratia,2008,12(2):116-118.

[10]Hertz JM,Thomassen M,Storey H,et al.Clinical utility gene card for:Alport syndrome[J].Eur J Hum Genet,2012,20(6):880-886.

[11]Daina E,Cravedi P,Alpa M,et al.A multidrug,antiproteinuric approach to alport syndrome:a ten-year cohort study[J].Nephron,2015,130(1):13-20.

[12]Gross O,Friede T,Hilgers R,et al.Safety and efficacy of the ACE-Inhibitor ramipril in alport syndrome:the Double-Blind,randomized,Placebo-Controlled,multicenter phase Ⅲ EARLY PRO-TECT alport trial in pediatric patients[J].ISRN Pediatr,2012(2012):436046.

[13]Temme J,Peters F,Lange K,et al.Incidence of renal failure and nephroprotection by RAAS inhibition in heterozygous carriers of X-chromosomal and autosomal recessive Alport mutations[J].Kidney Int,2012,81(8):779-783.

[14]Voskarides K,Arsali M,Athanasiou Y,et al.Evidence that NPHS2-R229Q predisposes to proteinuria and renal failure in familial hematuria[J].Pediatr Nephrol,2012,27(4):675-679.

[15]Zhang HW,Wang F,Yang HX.Prenatal gene diagnosis of different genetic types of Alport syndrome[J].Zhonghua Er Ke Za Zhi,2011,49(6):477-479.

[16]Zhang H,Ding J,Wang F,et al.Mutation detection of COL4An gene based on mRNA of peripheral blood lymphocytes and prenatal diagnosis of Alport syndrome in China[J].Nephrology (Carlton),2011,16(4):377-380.

[17]Mehta S,Saifan C,Abdellah M,et al.Alport′s syndrome in pregnancy[J].Case Rep Med,2012(2013):374020.

[18]Temme J,Kramer A,Jager KJ,et al.Outcomes of male patients with Alport syndrome undergoing renal replacement therapy[J].Clin J Am Soc Nephrol,2012,7(12):1969-1976.

[19]Mallett A,Tang W,Clayton PA,et al.End-stage kidney disease due to Alport syndrome:outcomes in 296 consecutive Australia and New Zealand Dialysis and Transplant Registry cases[J].Nephrol Dial Transplant,2014,29(12):2277-2286.

[20]Olaru F,Luo W,Wang XP,et al.Quaternary epitopes of α345(IV) collagen initiate Alport post-transplant anti-GBM nephritis[J].J Am Soc Nephrol,2013,24(6):889-895.

[21]Kashtan CE.Familial hematuria due to type IV collagen mutations:alport syndrome and thin basement membrane nephropathy[J].Current Opinion in Pediatrics,2004,16(2):177-181.

[22]Gross O,Weber M,Fries JW,et al.Living donor kidney transplantation from relatives with mild urinary abnormalities in Alport syndrome:long-term risk,benefit and outcome[J].Nephrol Dial Transplant,2009,24(5):1626-1630.

doi:·綜述·10.3969/j.issn.1671-8348.2016.18.042

基金項目：海口市重點科技資助項目(2014-083)。

作者簡介:鄭文雯(1989-)，醫師，在讀碩士研究生，主要從事遺傳疾病的分子生物學機制研究。△通訊作者，E-mail：haikouyiyuan@126.com。

[中圖分類號]R446.6

[文獻標識碼]A

[文章編號]1671-8348(2016)18-2570-03

(收稿日期：2016-01-11修回日期：2016-03-22)