35例腎移植患者他克莫司血藥濃度監測分析

馬愛玲+趙寧民+趙紅衛+秦玉花+張海峰+王漪檬

[摘要] 目的 分析腎移植患者不同時期他克莫司血藥濃度與用藥量的關系，為他克莫司的使用提供參考。 方法 對我院2013年4月～2014年3月35例腎移植患者進行長期血藥濃度監測，統計分析術后時間、用藥劑量等因素與他克莫司血藥濃度的關系。 結果 35例腎移植患者血藥濃度監測共計195次，血藥濃度個體差異較大。腎移植手術1個月后，他克莫司用藥劑量、血藥濃度較高，超過1個月后血藥濃度控制在4～8ng/mL較為理想。 結論 他克莫司治療窗較窄，建議服藥期間進行他克莫司血藥濃度監測。

[關鍵詞] 腎移植；他克莫司；血藥濃度

[中圖分類號] R669.2 [文獻標識碼] B [文章編號] 2095-0616（2014）23-50-03

他克莫司是一種脂溶性大環內酯類免疫抑制劑，具有較強的免疫抑制作用，臨床上用于防止肝、腎移植后的免疫排斥反應[1-3]。由于該藥的生物利用度較低，藥動學個體差異大，具有較強的肝、腎毒性，所以應用時需監測其血藥濃度和患者的血清肌酐濃度的變化，以判斷是否發生腎毒性[4]。本研究對我院2013年4月～2014年3月35例腎移植患者進行長期血藥濃度監測，統計分析術后時間、用藥劑量等因素與他克莫司血藥濃度的關系，為臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2013年4月～2014年3月在我院進行腎移植術患者35例，男26例，女9例，年齡19～46歲。平均（32.4±6.8）歲，平均體重（62.56±5.38）kg。

1.2 方法

術后常規使用他克莫司、霉酚酸酯、地塞米松三聯免疫抑制治療方案。他克莫司初始劑量：體重小于60kg，0.5～1.5mg/bid；體重大于60 kg，2～3mg/bid。一周后查血藥濃度，依據血藥濃度，結合臨床表現和實驗室檢查指標，及時調整用藥劑量。

1.3 血樣采集方法

患者服用他克莫司達穩態后，于清晨服藥前采集靜脈血2mL，置于含EDTA-K2真空抗凝采血管中，當日檢測他克莫司谷濃度（C0）。

1.4 血藥濃度測定方法

所有樣本均采用EMIT-2000均相酶免疫法進行測定，儀器為德國Siemens公司的全自動藥物檢測分析儀Viva-E。首先精密吸取200μL樣本置于1.5mL離心管中，依次加入200μL甲醇及50μL樣品前處理液，渦旋混勻1min，15000r/min離心5min，取300μL上清液進樣檢測。該方法的標準曲線范圍為0～50ng/mL。每天樣本測定前均需進行質控品的測定，質控在可信范圍（±15%）內方可測定樣本，若質控超出可信范圍則需重新定標。

1.5 統計方法

應用SPSS20.0軟件進行處理。計量資料以（）表示，組間比較采用t檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 他克莫司血藥濃度測定結果

2013年4月～2014年3月在我院進行腎移植的患者35例，統計期間共監測血藥濃度195例次，血藥濃度分布頻次見表1。其中171例次在3～15ng/mL范圍內，占總檢測例次的87.7%。

2.2 移植后不同時間他克莫司血藥濃度測定結果

分析35例腎移植患者術后他克莫司血藥濃度監測結果，分為四組進行考察，分別考察術后1個月、2～3個月、4～6個月、>7個月四組結果，1個月內監測較為頻繁，移植超過1個月后大約每個月進行一次濃度監測，個別患者監測較為頻繁，血藥濃度較為穩定，但有的患者監測次數少，血藥濃度波動較大。分析血藥濃度監測結果，術后1個月他克莫司血藥較高，分布為（9.7±3.4）ng/mL；術后超過1個月血藥濃度分別為（6.1±2.3）ng/mL；（5.8±2.0）ng/mL；（6.2±2.1）ng/mL。術后1個月血藥濃度與2～3個月、4～6個月、>7個月三組數據分別進行t檢驗，t=3.21，4.09，3.15，P均<0.05，差異有統計學意義；2～3個月與4～6個月、2～3個月與>7個月、4～6個月與>7個月三組數據分別進行t檢驗，t=0.89，0.45，1.02，P值分別為0.69、0.58、0.30，P均>0.05，差異無統計學意義。

2.3 患者用藥量與血藥濃度結果分析

35例腎移植患者術后給予他克莫司治療，初始劑量：體重小于60kg，0.5～1.5mg/bid；體重大于60kg，2～3mg/bid。一周后查血藥濃度，依據血藥濃度、肝腎功能等檢驗結果來調整用藥劑量。用藥劑量與血藥濃度經過一段時間穩定后，觀察患者用藥劑量與血藥濃度，發現血藥濃度個體差異較大，35例患者中有16例患者用藥量與初始計量規律（體重小于60kg，0.5～1.5mg/bid；體重大于60kg，2～3mg/bid）不符合。其中某兩位男性患者，一位經過血藥濃度監測以及用藥量的調整，用藥方案定為2.5mg/bid，另一位患者用藥方案定為0.5mg/bid。

3 討論

本研究結果顯示，腎移植術后不同時期他克莫司有效濃度低于國外報道的濃度范圍[5]，可能與患者的遺傳、生理、病理及聯合用藥等因素有關，因此不能照搬國外文獻的劑量和濃度。根據腎移植術后他克莫司血藥濃度與臨床情況分析，本研究認為腎移植術后采用他克莫司+霉酚酸酯+地塞米松三聯免疫抑制治療方案進行治療時，采用EMIT-2000均相酶免疫法測定他克莫司全血谷濃度，其理想的治療濃度范圍為：術后1個月內為6～13ng/mL，術后1個月后濃度4～8ng/mL，此濃度既能達到滿意的免疫抑制效果，又能減少的不良反應。

影響他克莫司的因素很多，除術后時間外，性別、年齡、血紅蛋白谷丙轉氨酶、膽紅素、血肌酐水平以及激素用量等因素也在術后不同時間段對他克莫司的體內吸收、代謝具有一定影響[6]。另外，藥物基因組學也是影響他克莫司血藥濃度差異的重要因素[7]。本研究在統計分析期間發現腎移植術后采用他克莫司初始劑量：體重小于60kg，0.5～1.5mg/bid；體重大于60kg，2～3mg/bid。檢測血藥濃度只有部分患者能夠達到理想治療濃度，經過用藥劑量調整，將患者血藥濃度調到理想治療濃度時，個別患者用藥量差異較大，如本研究中兩患者身高、體重等基礎信息相差不大，但是用藥劑量差異高達5倍，由此可見，服藥期間進行他克莫司血藥濃度監測十分必要。

[參考文獻]

[1] 張弋，付鵬，鄭虹，等.他克莫司在151例肝移植受者的常規監測的群體藥動學研究[J].中國藥學雜志，2008，43（24）：1897-1902.

[2] 鄒素蘭，蔣艷，陳榮.腎移植患者他克莫司血藥濃度監測的臨床分析[J].中國藥房，2012，23（42）：3966-3967.

[3] 辛華雯，李罄，吳笑春，等.腎移植患者全血他克莫司濃度監測結果分析[J].藥物流行病學雜志，2008，17（1）：17-19.

[4] 任斌，黎曙霞，洪曉丹，等.80例腎移植患者他克莫司血藥濃度數據分析[J].中國藥房，2004，15（11）：682-683.

[5] Sewing KF.Pharmacokinetics，dosing principles，and blood level monitoring of FK506[J].Transplant Proc，1994，26 （6）：3267.

[6] 張鑫，劉志紅，鄭敬民，等.腎移植患者他克莫司血藥濃度的影響因素[J].腎臟病與透析腎移植雜志，2005，14（4）：333-338.

[7] 付紹杰，王彥斌，于立新，等.腎移植受者他克莫司劑量/濃度個體差異影響因素及其變化規律[J].南方醫科大學學報，2008，28（12）：2161-2164.

（收稿日期：2014-08-29）endprint

[摘要] 目的 分析腎移植患者不同時期他克莫司血藥濃度與用藥量的關系，為他克莫司的使用提供參考。 方法 對我院2013年4月～2014年3月35例腎移植患者進行長期血藥濃度監測，統計分析術后時間、用藥劑量等因素與他克莫司血藥濃度的關系。 結果 35例腎移植患者血藥濃度監測共計195次，血藥濃度個體差異較大。腎移植手術1個月后，他克莫司用藥劑量、血藥濃度較高，超過1個月后血藥濃度控制在4～8ng/mL較為理想。 結論 他克莫司治療窗較窄，建議服藥期間進行他克莫司血藥濃度監測。

[關鍵詞] 腎移植；他克莫司；血藥濃度

[中圖分類號] R669.2 [文獻標識碼] B [文章編號] 2095-0616（2014）23-50-03

他克莫司是一種脂溶性大環內酯類免疫抑制劑，具有較強的免疫抑制作用，臨床上用于防止肝、腎移植后的免疫排斥反應[1-3]。由于該藥的生物利用度較低，藥動學個體差異大，具有較強的肝、腎毒性，所以應用時需監測其血藥濃度和患者的血清肌酐濃度的變化，以判斷是否發生腎毒性[4]。本研究對我院2013年4月～2014年3月35例腎移植患者進行長期血藥濃度監測，統計分析術后時間、用藥劑量等因素與他克莫司血藥濃度的關系，為臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2013年4月～2014年3月在我院進行腎移植術患者35例，男26例，女9例，年齡19～46歲。平均（32.4±6.8）歲，平均體重（62.56±5.38）kg。

1.2 方法

術后常規使用他克莫司、霉酚酸酯、地塞米松三聯免疫抑制治療方案。他克莫司初始劑量：體重小于60kg，0.5～1.5mg/bid；體重大于60 kg，2～3mg/bid。一周后查血藥濃度，依據血藥濃度，結合臨床表現和實驗室檢查指標，及時調整用藥劑量。

1.3 血樣采集方法

患者服用他克莫司達穩態后，于清晨服藥前采集靜脈血2mL，置于含EDTA-K2真空抗凝采血管中，當日檢測他克莫司谷濃度（C0）。

1.4 血藥濃度測定方法

所有樣本均采用EMIT-2000均相酶免疫法進行測定，儀器為德國Siemens公司的全自動藥物檢測分析儀Viva-E。首先精密吸取200μL樣本置于1.5mL離心管中，依次加入200μL甲醇及50μL樣品前處理液，渦旋混勻1min，15000r/min離心5min，取300μL上清液進樣檢測。該方法的標準曲線范圍為0～50ng/mL。每天樣本測定前均需進行質控品的測定，質控在可信范圍（±15%）內方可測定樣本，若質控超出可信范圍則需重新定標。

1.5 統計方法

應用SPSS20.0軟件進行處理。計量資料以（）表示，組間比較采用t檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 他克莫司血藥濃度測定結果

2013年4月～2014年3月在我院進行腎移植的患者35例，統計期間共監測血藥濃度195例次，血藥濃度分布頻次見表1。其中171例次在3～15ng/mL范圍內，占總檢測例次的87.7%。

2.2 移植后不同時間他克莫司血藥濃度測定結果

分析35例腎移植患者術后他克莫司血藥濃度監測結果，分為四組進行考察，分別考察術后1個月、2～3個月、4～6個月、>7個月四組結果，1個月內監測較為頻繁，移植超過1個月后大約每個月進行一次濃度監測，個別患者監測較為頻繁，血藥濃度較為穩定，但有的患者監測次數少，血藥濃度波動較大。分析血藥濃度監測結果，術后1個月他克莫司血藥較高，分布為（9.7±3.4）ng/mL；術后超過1個月血藥濃度分別為（6.1±2.3）ng/mL；（5.8±2.0）ng/mL；（6.2±2.1）ng/mL。術后1個月血藥濃度與2～3個月、4～6個月、>7個月三組數據分別進行t檢驗，t=3.21，4.09，3.15，P均<0.05，差異有統計學意義；2～3個月與4～6個月、2～3個月與>7個月、4～6個月與>7個月三組數據分別進行t檢驗，t=0.89，0.45，1.02，P值分別為0.69、0.58、0.30，P均>0.05，差異無統計學意義。

2.3 患者用藥量與血藥濃度結果分析

35例腎移植患者術后給予他克莫司治療，初始劑量：體重小于60kg，0.5～1.5mg/bid；體重大于60kg，2～3mg/bid。一周后查血藥濃度，依據血藥濃度、肝腎功能等檢驗結果來調整用藥劑量。用藥劑量與血藥濃度經過一段時間穩定后，觀察患者用藥劑量與血藥濃度，發現血藥濃度個體差異較大，35例患者中有16例患者用藥量與初始計量規律（體重小于60kg，0.5～1.5mg/bid；體重大于60kg，2～3mg/bid）不符合。其中某兩位男性患者，一位經過血藥濃度監測以及用藥量的調整，用藥方案定為2.5mg/bid，另一位患者用藥方案定為0.5mg/bid。

3 討論

本研究結果顯示，腎移植術后不同時期他克莫司有效濃度低于國外報道的濃度范圍[5]，可能與患者的遺傳、生理、病理及聯合用藥等因素有關，因此不能照搬國外文獻的劑量和濃度。根據腎移植術后他克莫司血藥濃度與臨床情況分析，本研究認為腎移植術后采用他克莫司+霉酚酸酯+地塞米松三聯免疫抑制治療方案進行治療時，采用EMIT-2000均相酶免疫法測定他克莫司全血谷濃度，其理想的治療濃度范圍為：術后1個月內為6～13ng/mL，術后1個月后濃度4～8ng/mL，此濃度既能達到滿意的免疫抑制效果，又能減少的不良反應。

影響他克莫司的因素很多，除術后時間外，性別、年齡、血紅蛋白谷丙轉氨酶、膽紅素、血肌酐水平以及激素用量等因素也在術后不同時間段對他克莫司的體內吸收、代謝具有一定影響[6]。另外，藥物基因組學也是影響他克莫司血藥濃度差異的重要因素[7]。本研究在統計分析期間發現腎移植術后采用他克莫司初始劑量：體重小于60kg，0.5～1.5mg/bid；體重大于60kg，2～3mg/bid。檢測血藥濃度只有部分患者能夠達到理想治療濃度，經過用藥劑量調整，將患者血藥濃度調到理想治療濃度時，個別患者用藥量差異較大，如本研究中兩患者身高、體重等基礎信息相差不大，但是用藥劑量差異高達5倍，由此可見，服藥期間進行他克莫司血藥濃度監測十分必要。

[參考文獻]

[1] 張弋，付鵬，鄭虹，等.他克莫司在151例肝移植受者的常規監測的群體藥動學研究[J].中國藥學雜志，2008，43（24）：1897-1902.

[2] 鄒素蘭，蔣艷，陳榮.腎移植患者他克莫司血藥濃度監測的臨床分析[J].中國藥房，2012，23（42）：3966-3967.

[3] 辛華雯，李罄，吳笑春，等.腎移植患者全血他克莫司濃度監測結果分析[J].藥物流行病學雜志，2008，17（1）：17-19.

[4] 任斌，黎曙霞，洪曉丹，等.80例腎移植患者他克莫司血藥濃度數據分析[J].中國藥房，2004，15（11）：682-683.

[5] Sewing KF.Pharmacokinetics，dosing principles，and blood level monitoring of FK506[J].Transplant Proc，1994，26 （6）：3267.

[6] 張鑫，劉志紅，鄭敬民，等.腎移植患者他克莫司血藥濃度的影響因素[J].腎臟病與透析腎移植雜志，2005，14（4）：333-338.

[7] 付紹杰，王彥斌，于立新，等.腎移植受者他克莫司劑量/濃度個體差異影響因素及其變化規律[J].南方醫科大學學報，2008，28（12）：2161-2164.

（收稿日期：2014-08-29）endprint

[摘要] 目的 分析腎移植患者不同時期他克莫司血藥濃度與用藥量的關系，為他克莫司的使用提供參考。 方法 對我院2013年4月～2014年3月35例腎移植患者進行長期血藥濃度監測，統計分析術后時間、用藥劑量等因素與他克莫司血藥濃度的關系。 結果 35例腎移植患者血藥濃度監測共計195次，血藥濃度個體差異較大。腎移植手術1個月后，他克莫司用藥劑量、血藥濃度較高，超過1個月后血藥濃度控制在4～8ng/mL較為理想。 結論 他克莫司治療窗較窄，建議服藥期間進行他克莫司血藥濃度監測。

[關鍵詞] 腎移植；他克莫司；血藥濃度

[中圖分類號] R669.2 [文獻標識碼] B [文章編號] 2095-0616（2014）23-50-03

他克莫司是一種脂溶性大環內酯類免疫抑制劑，具有較強的免疫抑制作用，臨床上用于防止肝、腎移植后的免疫排斥反應[1-3]。由于該藥的生物利用度較低，藥動學個體差異大，具有較強的肝、腎毒性，所以應用時需監測其血藥濃度和患者的血清肌酐濃度的變化，以判斷是否發生腎毒性[4]。本研究對我院2013年4月～2014年3月35例腎移植患者進行長期血藥濃度監測，統計分析術后時間、用藥劑量等因素與他克莫司血藥濃度的關系，為臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2013年4月～2014年3月在我院進行腎移植術患者35例，男26例，女9例，年齡19～46歲。平均（32.4±6.8）歲，平均體重（62.56±5.38）kg。

1.2 方法

術后常規使用他克莫司、霉酚酸酯、地塞米松三聯免疫抑制治療方案。他克莫司初始劑量：體重小于60kg，0.5～1.5mg/bid；體重大于60 kg，2～3mg/bid。一周后查血藥濃度，依據血藥濃度，結合臨床表現和實驗室檢查指標，及時調整用藥劑量。

1.3 血樣采集方法

患者服用他克莫司達穩態后，于清晨服藥前采集靜脈血2mL，置于含EDTA-K2真空抗凝采血管中，當日檢測他克莫司谷濃度（C0）。

1.4 血藥濃度測定方法

所有樣本均采用EMIT-2000均相酶免疫法進行測定，儀器為德國Siemens公司的全自動藥物檢測分析儀Viva-E。首先精密吸取200μL樣本置于1.5mL離心管中，依次加入200μL甲醇及50μL樣品前處理液，渦旋混勻1min，15000r/min離心5min，取300μL上清液進樣檢測。該方法的標準曲線范圍為0～50ng/mL。每天樣本測定前均需進行質控品的測定，質控在可信范圍（±15%）內方可測定樣本，若質控超出可信范圍則需重新定標。

1.5 統計方法

應用SPSS20.0軟件進行處理。計量資料以（）表示，組間比較采用t檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 他克莫司血藥濃度測定結果

2013年4月～2014年3月在我院進行腎移植的患者35例，統計期間共監測血藥濃度195例次，血藥濃度分布頻次見表1。其中171例次在3～15ng/mL范圍內，占總檢測例次的87.7%。

2.2 移植后不同時間他克莫司血藥濃度測定結果

分析35例腎移植患者術后他克莫司血藥濃度監測結果，分為四組進行考察，分別考察術后1個月、2～3個月、4～6個月、>7個月四組結果，1個月內監測較為頻繁，移植超過1個月后大約每個月進行一次濃度監測，個別患者監測較為頻繁，血藥濃度較為穩定，但有的患者監測次數少，血藥濃度波動較大。分析血藥濃度監測結果，術后1個月他克莫司血藥較高，分布為（9.7±3.4）ng/mL；術后超過1個月血藥濃度分別為（6.1±2.3）ng/mL；（5.8±2.0）ng/mL；（6.2±2.1）ng/mL。術后1個月血藥濃度與2～3個月、4～6個月、>7個月三組數據分別進行t檢驗，t=3.21，4.09，3.15，P均<0.05，差異有統計學意義；2～3個月與4～6個月、2～3個月與>7個月、4～6個月與>7個月三組數據分別進行t檢驗，t=0.89，0.45，1.02，P值分別為0.69、0.58、0.30，P均>0.05，差異無統計學意義。

2.3 患者用藥量與血藥濃度結果分析

35例腎移植患者術后給予他克莫司治療，初始劑量：體重小于60kg，0.5～1.5mg/bid；體重大于60kg，2～3mg/bid。一周后查血藥濃度，依據血藥濃度、肝腎功能等檢驗結果來調整用藥劑量。用藥劑量與血藥濃度經過一段時間穩定后，觀察患者用藥劑量與血藥濃度，發現血藥濃度個體差異較大，35例患者中有16例患者用藥量與初始計量規律（體重小于60kg，0.5～1.5mg/bid；體重大于60kg，2～3mg/bid）不符合。其中某兩位男性患者，一位經過血藥濃度監測以及用藥量的調整，用藥方案定為2.5mg/bid，另一位患者用藥方案定為0.5mg/bid。

3 討論

本研究結果顯示，腎移植術后不同時期他克莫司有效濃度低于國外報道的濃度范圍[5]，可能與患者的遺傳、生理、病理及聯合用藥等因素有關，因此不能照搬國外文獻的劑量和濃度。根據腎移植術后他克莫司血藥濃度與臨床情況分析，本研究認為腎移植術后采用他克莫司+霉酚酸酯+地塞米松三聯免疫抑制治療方案進行治療時，采用EMIT-2000均相酶免疫法測定他克莫司全血谷濃度，其理想的治療濃度范圍為：術后1個月內為6～13ng/mL，術后1個月后濃度4～8ng/mL，此濃度既能達到滿意的免疫抑制效果，又能減少的不良反應。

影響他克莫司的因素很多，除術后時間外，性別、年齡、血紅蛋白谷丙轉氨酶、膽紅素、血肌酐水平以及激素用量等因素也在術后不同時間段對他克莫司的體內吸收、代謝具有一定影響[6]。另外，藥物基因組學也是影響他克莫司血藥濃度差異的重要因素[7]。本研究在統計分析期間發現腎移植術后采用他克莫司初始劑量：體重小于60kg，0.5～1.5mg/bid；體重大于60kg，2～3mg/bid。檢測血藥濃度只有部分患者能夠達到理想治療濃度，經過用藥劑量調整，將患者血藥濃度調到理想治療濃度時，個別患者用藥量差異較大，如本研究中兩患者身高、體重等基礎信息相差不大，但是用藥劑量差異高達5倍，由此可見，服藥期間進行他克莫司血藥濃度監測十分必要。

[參考文獻]

[1] 張弋，付鵬，鄭虹，等.他克莫司在151例肝移植受者的常規監測的群體藥動學研究[J].中國藥學雜志，2008，43（24）：1897-1902.

[2] 鄒素蘭，蔣艷，陳榮.腎移植患者他克莫司血藥濃度監測的臨床分析[J].中國藥房，2012，23（42）：3966-3967.

[3] 辛華雯，李罄，吳笑春，等.腎移植患者全血他克莫司濃度監測結果分析[J].藥物流行病學雜志，2008，17（1）：17-19.

[4] 任斌，黎曙霞，洪曉丹，等.80例腎移植患者他克莫司血藥濃度數據分析[J].中國藥房，2004，15（11）：682-683.

[5] Sewing KF.Pharmacokinetics，dosing principles，and blood level monitoring of FK506[J].Transplant Proc，1994，26 （6）：3267.

[6] 張鑫，劉志紅，鄭敬民，等.腎移植患者他克莫司血藥濃度的影響因素[J].腎臟病與透析腎移植雜志，2005，14（4）：333-338.

[7] 付紹杰，王彥斌，于立新，等.腎移植受者他克莫司劑量/濃度個體差異影響因素及其變化規律[J].南方醫科大學學報，2008，28（12）：2161-2164.

（收稿日期：2014-08-29）endprint