癲癇相關性抑郁的炎癥機制研究進展*

蔡 倫 綜述，秦明芳 審校

(1.廣西中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科一區(qū) 530023；2.廣西中醫(yī)藥大學附屬瑞康醫(yī)院手術室 530023)

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癲癇相關性抑郁的炎癥機制研究進展*

蔡 倫1綜述，秦明芳2審校

(1.廣西中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科一區(qū) 530023；2.廣西中醫(yī)藥大學附屬瑞康醫(yī)院手術室 530023)

癲癇；抑郁癥；炎癥；綜述

癲癇與抑郁是神經(jīng)精神科學中的兩大主要疾病，二者關系密切，癲癇相關性抑郁是目前的研究熱點。研究發(fā)現(xiàn)，成年和兒童的癲癇患者抑郁的發(fā)病率高于普通人群，研究使用《精神疾病診斷與統(tǒng)計手冊》和《疾病分類的國際分級》對已經(jīng)出版的數(shù)據(jù)進行分析表明，癲癇患者的終生流行病學資料顯示精神疾病的發(fā)生率為44%～63%，而重度抑郁障礙的發(fā)生率為8%～48%，且均值為29%，中位數(shù)為32%[1]。最近的一項Meta分析也表明癲癇患者伴發(fā)抑郁的發(fā)生率較高，大量數(shù)據(jù)表明在2.2%～23.1%之間，一項對185 000戶居民患癲癇、糖尿病、哮喘人群中抑郁的發(fā)病率進行調(diào)查，在2 900例癲癇患者中，有29%的患者至少發(fā)生過1次重度抑郁，而健康調(diào)查者發(fā)生率為8.6%[2]。癲癇合并的精神障礙，尤其是抑郁癥，是影響患者生活質(zhì)量的重要因素。有抑郁癥病史的癲癇患者發(fā)生耐藥性或難治性癲癇的風險較無抑郁癥病史者高 2.2 倍，前者手術治療失敗的概率也更高。癲癇患者的自殺率明顯高于普通人群。導致癲癇患者自殺風險增加的危險因素可能為合并精神障礙(如抑郁癥、焦慮癥、兩種以上精神疾病)[3]。因此了解癲癇相關性抑郁的發(fā)病機制，對防治癲癇相關性抑郁具有重要意義。

1 癲癇的反復發(fā)作導致外周和中樞的炎癥

已經(jīng)在動物模型和臨床患者的外周血發(fā)現(xiàn)促炎細胞因子升高，包括發(fā)現(xiàn)慢性幼鼠癲癇模型海馬和內(nèi)側顳葉癲癇(temporal lobe epilepsy，TLE)兒童海馬的白細胞介素-1β(interleukin-1β，IL-1β)表達上調(diào)[4]。LTE患者外周血白細胞介素-6(interleukin-6，IL-6)升高。局灶性癲癇患者血漿IL-1β、IL-6升高[5]。藥物抵抗性癲癇患者IL-1β、IL-2升高。促炎細胞因子的出現(xiàn)一方面導致血腦屏障的破壞，另一方面導致下述繼發(fā)性改變，導致了癲癇相關性抑郁的發(fā)生。癲癇反復發(fā)作導致外周和中樞的炎癥可能包括以下機制。

1.1 癲癇的反復發(fā)作是一種慢性應激，導致外周和中樞細胞介導的免疫激活 研究表明在未接受治療或治療效果不佳的情況下，癲癇的反復發(fā)作是一種慢性應激事件，這符合癲癇相關性抑郁的因素-應激學說[6]。不可預知的癲癇發(fā)作事件可能讓患者因慢性應激而出現(xiàn)外周和中樞細胞介導的免疫激活。其表現(xiàn)之一即外周和中樞促炎介質(zhì)的升高[7]。

1.2 癲癇發(fā)作本身是一個炎癥產(chǎn)生過程 超同步化神經(jīng)元放電導致的急性大腦海馬、杏仁核炎癥性的改變可能在點燃后6～72 h內(nèi)達到高峰，在靜止期內(nèi)可能會恢復到正常水平，但是研究證實慢性癲癇模型即使未出現(xiàn)發(fā)作，仍然顯示有神經(jīng)元放電[8]，頻繁的放電使得中樞的炎性反應慢性化。

2 外周炎癥進入中樞及其引起的中樞炎癥級聯(lián)反應

除了中樞本身的炎性反應，癲癇反復發(fā)作后慢性應激誘導的外周炎癥介質(zhì)也會進入中樞，進一步加重了中樞的炎性反應過程，最主要的成分之一是促炎細胞因子，它進入中樞會引起一系列的改變。外周炎癥進入中樞可能的機制包括：(1)導致血腦屏障的破壞，血腦屏障通透性增加，使外周的炎癥介質(zhì)容易引起中樞相一致的炎性反應；(2)通過激活血腦屏障腦血管的內(nèi)皮細胞和在里面產(chǎn)生促炎介質(zhì)；(3)外周的炎癥介質(zhì)激活血腦屏障周圍的膠質(zhì)細胞，促進膠質(zhì)細胞釋放促炎介質(zhì)[9]。中樞的炎癥介質(zhì)通過中樞炎癥信號級聯(lián)，激活神經(jīng)元和非神經(jīng)元，出現(xiàn)與外周一致的炎性反應[10]。

3 癲癇反復發(fā)作介導的炎癥導致抑郁發(fā)生的機制

從目前的研究發(fā)現(xiàn)來看，癲癇相關性炎癥導致抑郁的發(fā)生至少被證實有幾個方面的機制：下丘腦-垂體-腎上腺軸亢進，色氨酸代謝通路的改變，氧化/硝化應激通路的激活，這些機制之間相互影響，導致癲癇相關性抑郁。

3.1 癲癇發(fā)作和癲癇相關性炎癥過程導致丘腦-垂體-腎上腺(hypothalamo-pituitary-adrenocortical，HPA)軸失調(diào) 生理情況下，促皮質(zhì)激素釋放激素(corticotropin-releasing hormone，CRH)神經(jīng)元釋放CRH至垂體門脈系統(tǒng)使垂體釋放腎上腺皮質(zhì)激素(adrenocorticotrophic hormone，ACTH)，而ACTH與腎上腺皮質(zhì)受體結合促進皮質(zhì)醇(主要成分包括糖皮質(zhì)激素)的釋放。而糖皮質(zhì)激素通過負反饋耦聯(lián)機制對HPA軸活動有抑制作用。促炎細胞因子以及慢性應激可通過神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)誘導HPA軸亢進，進而誘導了糖皮質(zhì)激素的持續(xù)分泌，后者持續(xù)高濃度分泌，使得海馬糖皮質(zhì)激素受體下調(diào)，對HPA軸的負反饋抑制作用喪失[11]。(1)HPA軸失調(diào)可能影響中縫-海馬通路五羥色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)能系統(tǒng)和去甲腎上腺素遞質(zhì)系統(tǒng)，有研究認為慢性應激通過減少5-HT轉運體和降低5-HT1受體的敏感性而導致抑郁[12]，而去甲腎上腺素系統(tǒng)也是參與心境的重要神經(jīng)遞質(zhì)[13]；(2)高維持量的糖皮質(zhì)激素本身會影響海馬神經(jīng)元增殖和導致神經(jīng)元變性，而海馬是參與心境調(diào)節(jié)的重要部位，這些都會導致抑郁的發(fā)生。研究已經(jīng)證實慢性顳葉癲癇與抑郁共病的大鼠存在血漿皮質(zhì)醇水平升高和HPA軸的功能紊亂[14]。

3.2 癲癇相關性炎癥過程導致吲哚激活 2，3 雙加氧酶(indoleamine 2，3-dioxygenase，IDO)和色氨酸 2，3 雙加氧酶(tryptophan 2，3 dioxygenase，TDO)導致色氨酸(tryptophan,TRY)代謝通路發(fā)生改變，進而導致抑郁。

IDO 和 TDO 是 TRY 代謝通路中的限速酶[15]。TDO 主要存在于肝臟中，循環(huán)中糖皮質(zhì)激素增加可以激活它[16]，IDO 廣泛存在于外周和中樞，促炎細胞因子可以激活它[15]。TRY 代謝有 2 條主要途徑，其中第一條是合成5-HT,第二條是合成犬尿素(kynurenine,KYN)，而犬尿素代謝產(chǎn)物有 3-羥基犬尿氨酸(3-hydroxykynurenine,3-HK)、3-羥基-2-氨基苯甲酸(3-hydroxyanthranilic acid,3-HAA)和 喹啉酸(quinolinic acid，QUIN)。正常情況這兩種代謝的產(chǎn)生均會受到限制，炎癥過程中外周高水平的循環(huán)糖皮質(zhì)激素(見前述)激活TDO，外周和中樞的促炎細胞因子激活IDO，導致TRY代謝偏向于第二條代謝途徑。這樣一方面使得5-HT生成減少，另一方面使得KYN的代謝產(chǎn)物3-HK、3-HAA和QUIN增加，KYN、3-HK、3-HAA和QUIN均具有神經(jīng)毒性，能導致神經(jīng)元變性[17]，而其中的QUIN尤其具有較強的神經(jīng)毒性，主要表現(xiàn)為一下幾個方面：(1)QUIN導致氧化應激通路的激活，加重炎性反應，促進抑郁相關的神經(jīng)元變性；(2)QUIN導致抑郁相關的神經(jīng)營養(yǎng)物質(zhì)(例如神經(jīng)營養(yǎng)因子)的減少[18]；(3)QUIN導致癲癇和抑郁發(fā)生相關的γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid，GABA)的減少[19]；(4)QUIN為為谷氨酸鹽(glutamate，GLU)三大受體之一，QUIN的增多導致神經(jīng)元興奮性毒性[19]。綜上所述，IDO和TDO激活，導致TRY代謝通路改變，5-HT減少和抑郁相關的神經(jīng)元變性，最終導致抑郁。

3.3 癲癇相關性炎癥過程導致氧化應激和硝化應激通路的激活 癲癇反復發(fā)作導致的炎癥和細胞介導的免疫激活同時，氧化應激通路和硝化應激通路也被激活，后者被激活后的主要表現(xiàn)有氧自由基(radical oxygen spieces，ROS)和氮自由基(radical nitrogen spieces，RNS)的增加[20]，這些有毒的產(chǎn)物(1)損害細胞的線粒體DNA、細胞膜脂肪酸和功能蛋白的結構和功能，導致與抑郁發(fā)生相關的神經(jīng)元變性；(2)直接損害5-HT受體，影響5-HT轉運；(3)影響神經(jīng)元的生成和突觸的可塑性[21]；(4)導致循環(huán)中鋅減少和肝臟鋅代謝增加。而鋅是參與信號轉導和基因表達的關鍵物質(zhì)。突觸上的鋅離子能夠調(diào)節(jié)5-HT1A受體，抑制在炎癥環(huán)境下和癲癇生成過程中具有興奮毒樣作用的物質(zhì)——GLU的受體活性；(5)導致5-HT抗體增加，增加了抑郁發(fā)生的可能性[22]。這些作用共同導致了抑郁的發(fā)生。

4 炎癥的惡性循環(huán)

實際上，炎癥通路的維持除了癲癇反復發(fā)作之外，體內(nèi)的炎癥通路已經(jīng)形成惡性循環(huán)。(1)應激和直接的炎癥介導細胞免疫的激活，細胞免疫的激活導致氧化應激和硝化應激的激活，后二者被激活后，抗氧化應激因子的作用底物被消耗，炎癥進一步維持和加劇；(2)IDO和TDO激活后的有毒色氨酸代謝產(chǎn)物既損傷與抑郁直接相關的神經(jīng)元，也會加劇炎性反應和氧化應激、硝化應激反應；(3)HPA軸被激活后，通常情況下升高的糖皮質(zhì)激素應發(fā)揮負反饋作用來抑制HPA軸的活化和炎性反應，隨著機體對高糖皮質(zhì)激素的耐受，機體免疫系統(tǒng)發(fā)生改變，高糖皮質(zhì)激素的抗炎作用消失，炎癥維持一種惡性循環(huán)狀態(tài)[23]。這些提示醫(yī)務工作者阻斷其中一環(huán)將會使炎癥得到抑制而有利于防治癲癇相關性抑郁[22,24]。

5 阻斷炎癥性通路治療癲癇相關性抑郁

實驗研究證實使用促炎細胞因子抑制劑——米諾環(huán)素和IDO抑制劑1-甲基色氨酸均能夠抑制慢性顳葉癲癇大鼠發(fā)展為癲癇相關性抑郁[25]。而在臨床上，一些抗抑郁藥物通過抑制促炎細胞因子來抑制氧化應激與硝化應激反應，起到抗抑郁作用。除此之外，一些心境穩(wěn)定劑，包括部分抗癲癇藥物(例如丙戊酸、拉莫三嗪)也同樣具有抗炎作用，并因此發(fā)揮抗抑郁作用。這些研究也反證了炎癥在癲癇相關性抑郁過程中的作用。迷走神經(jīng)刺激法(vagus nerve stimulation，VNS)被用于治療難治性癲癇和藥物抵抗性抑郁，有多種抗炎機制假說，有一些存在爭議，其中機制之一是通過刺激迷走神經(jīng)的傳入神經(jīng)，作用于HPA軸，促使腎上腺釋放皮質(zhì)激素，抑制炎性反應，這一機制在長期應激介導的免疫激活情況下是存在爭議的，因為機體對皮質(zhì)激素的耐受，也有可能是VNS打破了這種耐受；還有一種機制是膽堿能抗炎通路，通過迷走神經(jīng)傳出神經(jīng)元與腸神經(jīng)上的突觸相聯(lián)系，釋放乙酰膽堿(acetylcholine，ACh)至與突觸相連接的巨噬細胞，與巨噬細胞上受體結合，抑制腫瘤壞死因子的釋放；最后一條通路是脾交感神經(jīng)抗炎通路，迷走神經(jīng)刺激脾交感神經(jīng)，在其終末釋放去甲腎上腺素，去甲腎上腺素可能通過激活淋巴細胞釋放乙酰膽堿至巨噬細胞，抑制腫瘤壞死因子的釋放。VNS通過綜合機制發(fā)揮抗炎機制[26]。

6 結 語

綜上所述，炎癥在癲癇相關性抑郁中的具有重要作用，癲癇反復發(fā)作本身以及發(fā)作導致的應激，導致中樞和外周的炎癥，在破壞血腦屏障的同時，外周的炎性反應在中樞出現(xiàn)，炎癥導致HPA軸亢進；IDO激活后色氨酸代謝通路有毒代謝產(chǎn)物增加；氧化/硝化應激通路激活后ROS和RNS增加，這些機制相互作用，維持炎癥的循環(huán)。阻斷這些機制中的一環(huán)，均有可能阻止癲癇相關性抑郁的發(fā)展。

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10.3969/j.issn.1671-8348.2016.33.036

廣西自然科學基金資助項目(2015GXNSFBA139172)。 作者簡介：蔡倫(1982-)，博士，主治醫(yī)師，主要從事癲癇與抑郁疾病機制的研究。

R742.1

A

1671-8348(2016)33-4716-03

2016-04-30

2016-06-18)