孕期鄰苯二甲酸二乙基己酯(DEHP)暴露對胎兒生長發育的影響

張婉,胡珊,許丁亮,楊俊強,劉蓮 (長江大學醫學院,湖北荊州434023)

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孕期鄰苯二甲酸二乙基己酯(DEHP)暴露對胎兒生長發育的影響

張婉,胡珊,許丁亮,楊俊強,劉蓮 (長江大學醫學院,湖北荊州434023)

[摘要]鄰苯二甲酸二乙基己酯[Di-(2-ethylhexyl)phthalate,DEHP]是一種具有擬雌激素和抗雄激素活性的環境內分泌干擾物,廣泛暴露于人體。有研究表明妊娠期母體和胎兒更容易暴露于DEHP,可引起多種發育毒性。就DEHP對胎盤、胎兒生長發育的影響進行綜述。

[關鍵詞]DHEP；胎兒發育；孕期暴露

[引著格式]張婉,胡珊,許丁亮,等.孕期鄰苯二甲酸二乙基己酯(DEHP)暴露對胎兒生長發育的影響[J].長江大學學報(自科版),2016,13(6):78～81.

鄰苯二甲酸二乙基己酯[Di-(2-ethylhexyl)phthalate,DEHP]屬于鄰苯二甲酸酯類(phthalate esters,PAEs),其應用廣泛,如食物封裝、醫療設備、玩具、化妝品、建筑材料等,被世界衛生組織確定為環境內分泌干擾物之一[1,2]。人體可通過食品攝入、空氣接觸、飲用水、皮膚吸收及靜脈注射等多種途徑暴露于DEHP[3]。流行學調查發現,普通人群經消化道的DEHP最大日攝入量為2mg/kg DHEP,平均暴露量為3～30μg/kg/d[4,5],而胎兒的暴露量是成人的3倍[6]。DEHP的毒性作用廣泛,有研究證實,DEHP可以通過胎盤屏障及乳汁進入胎兒體內[7],引起胎兒發育遲緩[5]。我們綜述了妊娠期母體暴露于DEHP對胎盤及胎兒生長發育的影響研究,以供相關領域學者參考。

1　DEHP對胎盤的發育毒性

1.1DEHP對胎盤形態改變

胎盤是妊娠期間存在的特有器官,作為孕期母胎之間物質和氣體交換的橋梁,其正常形態和功能的建立對胚胎發育至關重要,胎盤的微細結構的改變,關系著子代健康。Moore等[8]研究發現,500mg/ (kg·d) DEHP可引起子代生殖毒性,而對母體無影響。顧瀟[9]等人證實同等劑量的DEHP暴露可使大鼠胎盤滋養細胞損傷,迷路帶血竇擴張。在小鼠孕期模型上發現[10],DEHP暴露后妊娠13d胎盤重明顯降低,胎盤迷路和胎盤總面積均減少。由此推測DEHP對胎兒生長發育的影響與胎盤形態結構的改變密切相關。

隨著DEHP染毒劑量的增加,大鼠脂質過氧化反應加重,大鼠血中、肝臟中過氧化物歧化酶(SOD)活力會明顯下降,丙二醛(MDA)的含量則明顯提高,過氧化物增生、抗氧化酶活性降低從而造成機體損傷[11]。陳文婕等[12]的研究表明,DEHP是一種過氧化物酶體增殖劑,破壞了體內活性氧(reactive oxygenspecies,ROS)為主的自由基的動態平衡,引起了脂質過氧化損傷,進而造成細胞毒性和組織損傷。有研究[13]認為DEHP很可能是通過激活生物體內的過氧化物酶體增生物激活受體(PPAR),引起編碼過氧化氫酶的基因的選擇性轉錄,最終導致細胞內ROS水平升高[14]。由此推測DEHP造成的胎盤組織病理變化可能是由于DEHP導致細胞內ROS水平升高,最終引起氧化應激而誘導胎盤組織內細胞凋亡,從而引起胎盤組織的形態學發生改變。

1.2 DEHP對胎盤內分泌功能的影響

胎盤是一個重要的內分泌器官,能產生多種激素、細胞因子及其它活性物質,對胎兒生長發育起重要的調節作用[15,16]。研究發現DEHP抑制大鼠卵巢甾體合成酶的表達(StAR、P450scc、3β-HSD、17β-HSDⅠ、17β-HSDⅡ及P450arom),推測DEHP通過抑制StAR、P450scc、3β-HSD基因相對表達水平來抑制孕酮(progesterone,P4)分泌,從而降低17β-HSDⅠ、17β-HSDⅡ及P450arom基因相對表達水平,導致血清雌二醇(Estradiol,E2)水平下降[17]。大鼠胎盤組織中含有P4、E2[18],且有研究證實大鼠胎盤中P450scc是孕酮合成的關鍵酶[19],P450arom是雌二醇合成的關鍵酶[20]。由此推測DEHP可以通過抑制大鼠胎盤組織中P450scc、P450arom的表達,從而降低P4、E2的含量。

2　DEHP對胎兒生長發育的影響

2.1DEHP對胎兒內分泌系統的影響

有研究表明[21],雌激素和孕激素可以抑制人胎盤促腎上腺皮質激素釋放激素(corticotropinreleasing hormone,CRH)的合成,胎兒糖皮質激素(glucocorticoid,GC)和胎盤CRH可以形成一個正反饋環路,CRH通過胎兒下丘腦一垂體一腎上腺軸,促進胎兒腎上腺產生GC,而GC又可刺激胎盤CRH合成進一步增多。且DEHP可能可以降低胎盤雌激素和孕激素的含量。推測DEHP可能可以使胎兒體內GC含量升高。有研究發現[22],SD大鼠GD11～GD21暴露于DEHP,生產的幼鼠血清睪酮和促黃體激素水平與正常組比較均降低。

2.2DEHP對胎兒神經系統的影響

神經系統對外源性化學物質極為敏感。DEHP可通過胎盤進入胎兒體內并影響中樞神經系統的發育[23]。在動物神經行為方面,有大量研究表明,DEHP影響學習記憶行為,導致仔鼠學習和記憶障礙,并可誘發幼年小鼠的抑郁樣行為[24]。另有研究發現[25],大鼠妊娠期暴露于DEHP可導致胎鼠神經管發育畸形,從而影響神經系統的功能。DEHP處理神經干細胞后,對神經干細胞的生長產生抑制作用,且隨著DEHP濃度升高和作用時間的延長,抑制作用增強[26]。

DEHP的發育神經毒性機制尚無結論。細胞實驗發現,DHEP暴露的神經干細胞中過氧化氫酶(CAT)活力明顯下降并呈現明顯濃度依賴性,推測DHEP所致的神經干細胞的損傷與氧化應激有關。Andralde[27]等研究認為DEHP孕期染毒使新生大鼠下丘腦視前交叉區芳香化酶表達減低,并對其活力產生影響。另外,有研究證實DEHP可以通過調控GABA受體和NMDA受體從而影響神經系統的發育和認知功能[28]。

2.3DEHP對胎兒生殖系統的影響

500mg/ (kg·day)DEHP染毒的KM母鼠,胎鼠睪丸下降出現延遲,影響其對雄激素刺激的反應性[29]。另有研究表明[30],采用宮內及哺乳期經口灌胃的方式染毒,結果發現DEHP組可引起仔鼠性成熟后精子數量減少,精子活率降低,精子畸形率增高；在仔鼠不同發育階段睪丸病理形態觀察結果證實了其影想。

目前國內外關于DEHP宮內暴露對雌性胎鼠的生殖發育影響的文獻較少,僅有的流行病學研究[31,32]提示,女童青春期性早熟可能與DEHP有關。出生后66d,750mg/kg及1000mg/kgDEHP染毒組雌性子鼠出現陰道閉鎖畸形,分別占62.50%和81.25%[33]。

2.4DEHP對胎兒肝臟發育的影響

有研究表明[34],孕期暴露DEHP大鼠,血清中甘油三酯水平低于對照組。且有實驗表明[35],DEHP宮內暴露增加胎鼠肝脂肪變,減少肝糖原蓄積,并且增加雌性后代細β聯蛋白等。另有研究表明[36]宮內發育遲緩胎鼠肝臟中PGC-1的mRNA和蛋白水平增加。進一步推測DEHP可以間接導致胎鼠肝臟中PGC-1的mRNA和蛋白水平增加。

2.5DEHP對胎兒胰腺和腎臟發育的影響

圍產期DEHP暴露可影響子鼠胰腺的內分泌功能,胰島素含量降低,并伴隨β細胞超微結構的損害[37]。而胰腺β細胞的功能衰竭是導致糖尿病發生的必要因素[38]。由此推測孕期暴露于DEHP與糖尿病的發生密切相關。

韋正崢[39]等的研究表明,圍產期DEHP暴露通過影響腎臟RAS系統、PPARs及相關基因的表達,導致仔鼠先天腎臟發育不全,腎單位數量降低,導致在成年后殘存的腎單位過度代償,單個腎小球體積增大,腎小球纖維化,腎間質纖維化,腎功能降低,血壓升高。

3　結語

隨著人類社會的進步,工業的快速發展,DEHP已成為環境中普遍存在的持久性有機污染物。人類和動物在組織形成和發育階段(如妊娠期和新生兒期)對DEHP最敏感。妊娠期母體和胎兒更容易受DEHP的影響,因此,研究DEHP對胎兒生長發育的毒性至關重要。但目前對此方面的研究仍較少,有待進一步的研究。

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[編輯] 劉陽

[作者簡介]張婉(1995—),女,主要從事臨床醫學學習與研究工作;通信作者:劉蓮,liulian@yangtzeu.edu.cn。

[基金項目]湖北省教育廳科研項目(20151308);荊州市科技局醫療衛生項目(2014-81);長江大學2015年大學生創新創業訓練計劃項目(20150101)。

[收稿日期]2015—11—20

[中圖分類號]R114

[文獻標志碼]A

[文章編號]1673—1409(2016)—06—0078—04