替格瑞洛在急性心肌梗死急診介入干預(yù)中的應(yīng)用

敬銳， 林文華

(泰達(dá)國(guó)際心血管病醫(yī)院，天津300457)

?

替格瑞洛在急性心肌梗死急診介入干預(yù)中的應(yīng)用

敬銳， 林文華

(泰達(dá)國(guó)際心血管病醫(yī)院，天津300457)

摘要：目的探討替格瑞洛在急性心肌梗死患者急診介入干預(yù)中的應(yīng)用價(jià)值。方法選擇ST段抬高型心肌梗死患者188例，確定行急診冠狀動(dòng)脈介入干預(yù)后隨機(jī)分為氯吡格雷組與替格瑞洛組各94例。予以相應(yīng)藥物負(fù)荷劑量頓服，經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)流程行急診介入干預(yù)后繼續(xù)服用同種藥物，術(shù)后指定時(shí)間點(diǎn)采用血栓彈力圖比較兩種藥物對(duì)血小板的抑制能力。結(jié)果二磷酸腺苷抑制率比較，替格瑞洛組在0.5、1、2、4 h四個(gè)時(shí)間點(diǎn)上均高于氯吡格雷組(P<0.05或<0.01)；最大振幅比較，替格瑞洛組在0.5、1、2、4 h四個(gè)時(shí)間點(diǎn)上均低于氯吡格雷組(P<0.05或<0.01)。結(jié)論與氯吡格雷相比，替格瑞洛對(duì)血小板的抑制起效更快，程度更強(qiáng)。

關(guān)鍵詞：心肌梗死，ST段抬高型，急性；替格瑞洛；介入治療

隨著對(duì)ST段抬高型心肌梗死(STEMI)診療技術(shù)的不斷發(fā)展，急性心肌梗死患者的病死率大大降低。但是，臨床上仍有部分患者盡管給予直接介入和充分的雙聯(lián)抗血小板治療仍然會(huì)再發(fā)生心血管事件。研究發(fā)現(xiàn)，不同個(gè)體對(duì)于抗血小板藥物治療反應(yīng)存在差異，而血小板對(duì)氯吡格雷的低反應(yīng)性最為人們廣泛研究和關(guān)注。替格瑞洛是第三代二磷酸腺苷(ADP)受體拮抗劑，可通過(guò)雙重途徑抑制血小板的激活；與氯吡格雷相比，其血小板高反性顯著減低。現(xiàn)就替格瑞洛在STEMI患者中應(yīng)用的安全性和有效性探討如下。

1資料與方法

1.1臨床資料選取本院2014年6月~2015年5月具備急診冠狀動(dòng)脈介入干預(yù)指征且無(wú)禁忌證的急性STEMI患者188例，男112例、女76例，年齡(56.91±17.14)歲。入選標(biāo)準(zhǔn)：符合STEMI的診斷標(biāo)準(zhǔn)；發(fā)病在12 h以?xún)?nèi)；擬行直接PCI治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：氯吡格雷或替格瑞洛存在使用禁忌；24 h內(nèi)行溶栓治療；PCI術(shù)前已經(jīng)使用GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑；已經(jīng)服用且術(shù)后無(wú)法停止使用口服抗凝藥；嚴(yán)重的心動(dòng)過(guò)緩或傳導(dǎo)阻滯；嚴(yán)重肝腎功能不全；存在活動(dòng)性出血或出血性疾病，年齡大于75歲。188例隨機(jī)分為氯吡格雷組、替格瑞洛組各94例，兩組年齡、性別、糖尿病、吸煙等情況均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P均>0.05)。

1.2治療方法患者均按照急性心肌梗死介入干預(yù)標(biāo)準(zhǔn)流程，第一時(shí)間口服負(fù)荷劑量氯吡格雷或替格瑞洛。氯吡格雷組口服氯吡格雷600 mg/次及阿司匹林300 mg/次；替格瑞洛組口服替格瑞洛180 mg/次及阿司匹林300 mg/次?；颊呓槿胧中g(shù)操作及治療方案遵循常規(guī)臨床醫(yī)療流程。術(shù)后返回冠心病監(jiān)護(hù)室，氯吡格雷組繼續(xù)服用氯吡格雷75 mg/次，1次/ d，阿司匹林100 mg/次，1次/ d；替格瑞洛組繼續(xù)服用替格瑞洛90 mg/次，2次/d，阿司匹林100 mg/次，1次/d。氯吡格雷及替格瑞洛至少服用12個(gè)月，阿司匹林終生服用。術(shù)后其余用藥遵從臨床診療常規(guī)。自患者口服負(fù)荷劑量ADP受體拮抗劑開(kāi)始，分別于服藥后0.5、1、2、4、6、12、24、48、72 h采血采用血栓彈力圖儀測(cè)定ADP抑制率及最大振幅(MA)。

2結(jié)果

2.1兩組不同時(shí)間點(diǎn)ADP抑制率比較見(jiàn)表1。

2.2兩組不同時(shí)間點(diǎn)MA比較見(jiàn)表2。

3討論

動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂引起血管內(nèi)皮受損后，血小板黏附于受損的血管內(nèi)皮下基質(zhì)，相互聚集并促進(jìn)血凝塊的形成，進(jìn)而引起血管的阻塞。因此，以血小板激活通路為靶點(diǎn)的治療包括血栓素A2合成、ADP介導(dǎo)的信號(hào)通路及GPⅡb/Ⅲa Ib/Ⅲa信號(hào)通路在心血管疾病的治療中起著重要作用。當(dāng)前，最常用的抗血小板藥物包括阿司匹林、氯吡格雷和替羅非班等。已有明確的證據(jù)證實(shí)心肌梗死患者抗血小板治療能夠顯著降低病死率和心血管事件的發(fā)生率。尤其對(duì)于行急診冠狀動(dòng)脈介入治療的急性心肌梗死患者，介入治療術(shù)后標(biāo)準(zhǔn)的雙聯(lián)抗血小板治療已成為防止支架內(nèi)血栓形成，降低支架內(nèi)再狹窄的重要手段之一。過(guò)去許多研究奠定了阿司匹林和氯吡格雷作為介入術(shù)后藥物治療的基礎(chǔ)[1,2]。但是，在臨床上大約有20%的患者，盡管給予了充分的雙聯(lián)抗血小板治療，仍然會(huì)再發(fā)生心血管事件，包括亞急性血栓形成和猝死等[3]。研究發(fā)現(xiàn)，不同個(gè)體對(duì)于抗血小板藥物治療反應(yīng)存在差異，這一現(xiàn)象被稱(chēng)為血小板反應(yīng)多樣性。

表1　兩組間不同時(shí)間點(diǎn)ADP抑制率比較

表2　兩組不同時(shí)間點(diǎn)MA比較

替格瑞洛是第三代的ADP受體拮抗劑，可通過(guò)P2Y12受體途徑和腺苷途徑雙重抑制血小板的激活[4～6]，與其它ADP受體拮抗劑相比，能夠更強(qiáng)效抑制血小板的激活[7～9]；此外，該藥本身為活性藥物，無(wú)需經(jīng)過(guò)肝臟激活即可發(fā)揮抗血小板作用，與氯吡格雷相比，顯著地減低了血小板高反應(yīng)性的問(wèn)題[10]。研究顯示，與氯吡格雷相比，替格瑞洛顯著降低ACS患者心血管死亡、心肌梗死和卒中的復(fù)合終點(diǎn)，并能顯著降低心血管病死率，而總體出血的發(fā)生率與氯吡格雷組相比并沒(méi)有差異[11]。此外，有研究觀察了替格瑞洛在氯吡格雷血小板低反應(yīng)性患者中的抗血小板效果，顯示替格瑞洛對(duì)于這部分患者的抗血小板效果與正常反應(yīng)者同樣有效，替格瑞洛作為抗血小板治療藥物應(yīng)用于這部分患者臨床獲益會(huì)更大[11]。

盡管很多臨床研究顯示，替格瑞洛比氯吡格雷更有效，臨床事件發(fā)生率更低。但是，這些研究均是在穩(wěn)定型冠心病患者進(jìn)行的。而對(duì)于特定類(lèi)型的冠心病患者，如急性STEMI患者中應(yīng)用的安全性和有效性評(píng)價(jià)研究較少。另外，急性STEMI患者作為一個(gè)特殊冠心病患者群，應(yīng)用雙聯(lián)甚至三聯(lián)抗血小板治療和以肝素為基礎(chǔ)的抗凝治療，患者臨床事件發(fā)生率會(huì)更高，出血的概率更大。除此之外，有研究顯示不同地域和人種之間抗血小板治療的有效性會(huì)略有差異[12]，替格瑞洛相對(duì)于氯吡格雷，其優(yōu)勢(shì)主要在于起效快，這一點(diǎn)在急診介入干預(yù)中具有極大的臨床價(jià)值。歐美指南已經(jīng)將該藥列為急診介入干預(yù)前的標(biāo)準(zhǔn)用藥，建議在首次醫(yī)療接觸時(shí)即盡快頓服負(fù)荷劑量，而只有在該藥無(wú)法獲得或存在禁忌時(shí)，才建議頓服負(fù)荷劑量普拉格雷或氯吡格雷作為替代。既往國(guó)外的臨床試驗(yàn)已經(jīng)多次證實(shí)替格瑞洛對(duì)血小板的抑制較氯吡格雷更快更強(qiáng)，但在東方人群中類(lèi)似的試驗(yàn)數(shù)據(jù)仍然很少，尤其是在急診介入干預(yù)中的數(shù)據(jù)更少。血栓彈力圖是已經(jīng)經(jīng)過(guò)大量臨床應(yīng)用證實(shí)的切實(shí)有效的血小板抑制程度監(jiān)測(cè)工具，其血小板抑制率超過(guò)70%、MA小于47 mm提示血小板抑制程度滿(mǎn)意。本研究證明，替格瑞洛在頓服負(fù)荷劑量后1 h即可有效抑制血小板，而氯吡格雷在頓服后6 h方達(dá)到起效標(biāo)準(zhǔn)，24 h以后方達(dá)到與替格瑞洛相當(dāng)?shù)囊种瞥潭?。與氯吡格雷相比，替格瑞洛在急診介入干預(yù)中，起效更快，程度更強(qiáng)。

參考文獻(xiàn)：

[1] Go AS, Mozaffarian D, Roger VL, et al. Heart disease and stroke statistics--2013 update: a report from the American Heart Association[J]. Circulation, 2013,127(1):143-152.

[2] Michelson AD. Antiplatelet therapies for the treatment of cardiovascular disease[J]. Nat Rev Drug Discov, 2010,9(2):154-169.

[3] Husted S, van Giezen JJ. Ticagrelor: the first reversibly binding oral P2Y12 receptor antagonist[J]. Cardiovasc Ther, 2009,27(4):259-274.

[4] Gurbel PA, Bliden KP,Butler K, et al. Randomized double-blind assessment of the ONSET and OFFSET of the antiplatelet effects of ticagrelor versus clopidogrel in patients with stable coronary artery disease: the ONSET/OFFSET study[J]. Circulation, 2009,120(25):2577-2585.

[5] van Giezn JJ, Nilsson L,Berntsson P, et al. Ticagrelor binds tohuman P2Y(12) independently from ADP but antagonizes ADP-induced receptor signaling and platelet aggregation[J]. J Thromb Haemost, 2009,7(9):1556-1565.

[6] Wallentin L. P2Y(12) inhibitors: differences in properties and mechanisms of action and potential consequences for clinical use[J]. Eur Heart J, 2009,30(16):1964-1977.

[7] Nylander S,Femia EA,Scavone M, et al. Ticagrelor inhibits human platelet aggregation via adenosine in addition to P2Y12 antagonism[J]. J Thromb Haemost, 2013,11(10):1867-1876.

[8] Schomig A. Ticagrelor--is there need for a new player in the antiplatelet-therapy field[J]. N Engl J Med, 2009,361(11):1108-1111.

[9] Wallentin L, Becker RC,Budaj A, et al. Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes[J]. N Engl J Med, 2009,361(11):1045-1057.

[10] Gurbel PA, Bliden KP, Butler K, et al. Response to ticagrelor in clopidogrel nonresponders and responders and effect of switching therapies: the RESPOND study[J]. Circulation, 2010,121(10):1188-1199.

[11] Wallentin L, Becker RC, Budaj A, et al. Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes[J]. N Engl J Med, 2009,361(11):1045-1057.

[12] Mahaffey KW, Wojdyla DM, Carroll K, et al. Ticagrelor compared with clopidogrel by geographic region in the Platelet Inhibition and Patient Outcomes (PLATO) trial[J]. Circulation, 2011,124 (5):544-554.

(收稿日期：2015-10-19)

中圖分類(lèi)號(hào)：R542.2

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：B

文章編號(hào)：1002-266X(2016)05-0044-03

doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2016.05.017

通信作者：林文華(E-mail:linwernhua@sina.com.cn)