氯沙坦對血液透析患者大動脈僵硬度的影響及機制

孫芳，劉婧，沈洋，馬麗潔，黃靜，陳向東，趙素梅，周亦倫

(1首都醫科大學附屬北京朝陽醫院，北京100020；2首都醫科大學附屬北京天壇醫院)

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·論著·

氯沙坦對血液透析患者大動脈僵硬度的影響及機制

孫芳1，劉婧1，沈洋1，馬麗潔1，黃靜1，陳向東1，趙素梅1，周亦倫2

(1首都醫科大學附屬北京朝陽醫院，北京100020；2首都醫科大學附屬北京天壇醫院)

摘要：目的觀察血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑氯沙坦對血液透析患者大動脈僵硬度的影響，并探討其機制。方法將72例血液透析患者隨機分為氯沙坦組和比索洛爾組各36例。氯沙坦組口服氯沙坦50 mg，1次/d，比索洛爾組口服比索洛爾5 mg，1次/d。治療前、治療12個月(治療后)測定兩組家庭血壓(Home-SBP)、主動脈脈搏波傳導速度(PWV)、頸動脈內中膜厚度(IMT)、內中膜橫斷面積(IMCSA)、血清氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL)、胰島素抵抗指數(HOMA-IR)。結果治療后兩組Home-SBP比較，差異無統計學意義(P>0.05)。與治療前比較，兩組治療后PWV均明顯降低，氯沙坦組降幅大于比索洛爾組(P均<0.05)。氯沙坦組治療后IMT無明顯變化(P>0.05)，IMCSA明顯減小(P<0.01)；比索洛爾組IMT明顯增厚(P<0.01)，IMCSA無明顯改變(P>0.05)。氯沙坦組治療后ox-LDL、HOMA-IR均明顯降低(P均<0.01)，而比索洛爾組二者無明顯改變(P均>0.05)。結論氯沙坦能顯著降低血液透析患者大動脈僵硬度，其機制可能獨立于降壓作用，與降低氧化應激、改善胰島素抵抗、減輕管壁肥厚相關。

關鍵詞：血液透析；大動脈僵硬度；氯沙坦

大動脈僵硬是終末期腎臟病(ESRD)患者心血管病(CVD)死亡的獨立預測因子[1~3]。血管緊張素Ⅱ與大動脈僵硬密切相關[4, 5]。血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(AT1受體拮抗劑)可阻斷血管緊張素Ⅱ的作用[6~8]。腎素-血管緊張素-醛固酮系統激活及大動脈僵硬度升高在ESRD患者中普遍存在，但AT1受體拮抗劑對ESRD患者大動脈僵硬度影響的隨機對照研究鮮有報道。本研究采用前瞻隨機對照方法觀察AT1受體拮抗劑氯沙坦對血液透析患者大動脈僵硬度的影響。

1資料與方法

1.1臨床資料選擇2011年1~12月于北京朝陽醫院行血液透析患者72例，其中男38例、女34例，年齡46~73(57.08±10.14)歲，透析齡(48±46)個月。納入標準：①透析齡>6個月；②研究開始前6個月內無臨床心血管疾病表現，頸動脈內中膜厚度(IMT)<900 μm，心電圖無房室傳導阻滯、竇房阻滯，無竇性心動過緩；③家庭血壓收縮壓(Home-SBP)150~180 mmHg；④透析前HR≥70次/min；⑤尿素清除指數(Kt/V) ≥1.2；⑥臨床判斷處于干體質量。排除標準：①有糖尿病史者；②有慢性阻塞性氣道疾病者；③研究開始前6個月內使用甲羥基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑和維生素C、維生素E等抗氧化藥物者；④研究開始前6個月內服用過血管緊張素轉化酶抑制劑(ACEI)或AT1受體拮抗劑者。隨機將72例患者分為氯沙坦組和比索洛爾組各36例，兩組一般資料具有可比性。統計人員借助SAS軟件的PROC PLAN過程語句，給定種子數和區組長度，產生受試者所接受處理(不同組別)的隨機編碼表，患者按照入組的先后順序，根據隨機編碼表，獲得本次研究的隨機號。本研究每例患者均知情同意，且經過醫院倫理委員會批準。

1.2治療方法兩組血壓控制的靶目標為Home-SBP 140~150 mmHg。氯沙坦組：口服氯沙坦50 mg、 1次/d，服用2周血壓未達標者加用5 mg非洛地平，2周后血壓仍未達標者，加用特拉唑嗪2 mg(每晚)；比索洛爾組：口服比索洛爾5 mg、1次/d，2周后血壓未達標者增加非洛地平5 mg，2周后血壓仍未達標，加用特拉唑嗪2 mg(每晚)。觀察過程中，透析室醫師在不知曉患者動脈僵硬度指標的情況下，通過患者Home-SBP進行上述用藥和干體重調整。如Home-SBP持續低于130 mmHg，先予減量或停用特拉唑嗪，未服用特拉唑嗪或停用特拉唑嗪后Home-SBP仍低于130 mmHg者，予減量或停用非洛地平。在12個月的觀察期內，不使用HMG-CoA還原酶抑制劑或貝特類降脂藥和維生素C、維生素E等抗氧化藥物。

1.3相關指標觀察觀察兩組治療前、治療12個月(治療后)大動脈僵硬度指標和血生化指標。①Home-SBP：校對患者血壓計，每日早、中、晚3個固定時段測量血壓：早起、睡前測量均在服藥前，早起測量需在早飯前。測量前半小時避免劇烈運動、吸煙或喝咖啡。測量需在安靜環境下，取坐位，背靠椅背休息5 min，雙足置于地面，上臂裸露，輕度外展，手臂綁袖帶位置與心臟和血壓計在同一水平面，袖袋內的空氣管正對肱動脈表面，同時制動、不講話。每次測量2遍，間隔2 min。早、中、晚各測量1次，連續記錄1周，取平均值作為Home-SBP。②脈搏波傳導速度(PWV)：應用法國自動測量PWV的裝置Complior測定腹主動脈僵硬度，其原理是采用壓力感受器法，測量脈搏波傳導時間(T)和兩個記錄部位距離(L)，計算公式為PWV=L/T。進行上述檢查前靜息10 min，檢查時取仰臥位，測量非動靜脈內瘺側頸動脈-股動脈距離(cm)，將壓力感受器置于測距兩點動脈搏動最明顯處，微調探頭使波形顯示清晰，記錄16個速度測值，去除3個最大值和3個最小值，留取10個測值取其平均值即為PWV的最后測值。③頸動脈IMT：應用日本Aloka prosound α10彩色多普勒超聲診斷儀，高分辨血管探頭(頻率7.5～13 MHz)，Echo-tracking技術(血管壁回聲跟蹤技術)測量頸動脈IMT和內徑，計算內中膜橫斷面積(IMCSA)。受試者平臥位，取非動靜脈內瘺側頸總動脈分叉處近端1.5~2.0 cm處為檢查部位，注意避開粥樣硬化斑塊。IMCSA=π(頸總動脈內徑/2+IMT)2-π(頸總動脈內徑/2)2。④實驗室檢查：透析當天空腹至少12 h，在動脈端取血，應用Beckman Synchron LX20全自動生化分析儀檢測血鈣、血磷、血脂(TC、HDL、LDL、TG)、血糖；應用免疫透射比濁法測定高敏C反應蛋白(hs-CRP)，應用Beckman Access電發光免疫法測定全段甲狀旁腺素(iPTH)；應用Beckman Access化學發光免疫法測定空腹血清胰島素水平，胰島素抵抗用HOMA-IR公式進行評價，HOMA-IR=空腹血糖×空腹胰島素/22.5；應用ELISA法測定氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL)，試劑盒購自RapidBio Laboratories(CA，USA)。PWV和IMT測定分別由兩位固定醫師在透析結束1 h進行，以避免透前容量超負荷和透析剛結束時血流動力學的急性改變對檢測結果的影響。

2結果

與治療前比較，兩組治療后Home-SBP均明顯降低(P均<0.01)，兩組治療后比較無統計學差異；PWV均明顯降低，氯沙坦組降幅大于比索洛爾組(P均<0.05)；治療后氯沙坦組IMT無明顯變化，IMCSA明顯降低(P<0.01)；治療后比索洛爾組IMT明顯升高(P<0.01)，IMCSA無明顯改變；見表1。氯沙坦組治療后ox-LDL、血清胰島素、HOMA-IR均明顯降低(P均<0.01)，而比索洛爾組無明顯改變，見表2；治療前后兩組血糖、血脂、血鈣、血磷、iPTH、hs-CRP比較無明顯變化(P均>0.05)。

表1　兩組治療前后血壓及大動脈僵硬度指標比較±s)

注：與同組治療前比較，*P<0.05，#P<0.01；與比索洛爾組治療后比較，△P<0.05。

表2　兩組治療前后ox-LDL、血清胰島素、HOMA-IR比較±s)

注：與同組治療前比較，*P<0.05，#P<0.01；與比索洛爾組治療后比較，△P<0.05。

3討論

Ichihara等[9]對66例血液透析患者為期1年的觀察顯示，1/2或1/4劑量ACEI或AT1受體拮抗劑即可顯著降低PWV，而對血壓無明顯影響。本研究選擇單倍劑量AT1受體拮抗劑，觀察其對大動脈僵硬度的影響。結果顯示，在血壓下降程度相同的情況下，氯沙坦較比索洛爾可更為顯著地降低大動脈僵硬度。

研究發現，ESRD患者頸動脈IMT顯著高于年齡相仿的正常人群[10]。管壁肥厚主要是由于血管平滑肌細胞增殖、肥大和細胞外基質蓄積所致，血管緊張素Ⅱ均參與其發生。Rotterdam等[11]研究顯示，主動脈PWV與IMT呈正相關關系，因此動脈管壁肥厚與動脈僵硬度增加密切相關。頸動脈IMCSA是較IMT能更準確地反映管壁肥厚的指標，這是由于血壓會影響血管管徑，血壓較高時管徑擴張，管壁延展會使IMT降低，導致IMT的低估，IMCSA計算的是內中膜橫斷面積，因此不受管徑擴張影響。目前AT1受體拮抗劑對頸動脈IMT和IMCSA影響的研究全部集中在原發高血壓患者。Olsen等[12]研究發現，對于合并左室肥厚的高血壓患者，在血壓下降無明顯差異的情況下，氯沙坦使用1年就較起始點IMT和IMCSA明顯降低，而β-受體阻斷劑阿替洛爾未見明顯改變，3年后，氯沙坦組和阿替洛爾組IMCSA的相對變化率達到統計學差異。Petrovic等[13]觀察了替米沙坦、雷米普利以及兩藥聯合治療6個月對頸動脈肥厚的影響，結果顯示，頸總動脈IMT分別降低了14.6%、12.0%和18.2%，IMCSA分別降低了7.8%、4.3%和11.5%。本研究結果顯示，在血壓降低相同的情況下，氯沙坦組IMT雖無明顯變化，但IMCSA顯著降低，比索洛爾組IMT明顯升高，IMCSA無明顯改變。因此推測，氯沙坦可能通過改善管壁肥厚而降低動脈僵硬度。

ESRD患者普遍存在氧化應激增強，而氧化應激可導致血管內皮功能損傷、大動脈僵硬。Kals等[14]研究表明，ox-LDL是血液透析患者氧化應激狀況的標志物，AT1受體拮抗劑可能通過抑制AT1受體的活性而減弱脂質氧合酶基因表達和減少超氧化陰離子的生成，從而降低ox-LDL的合成。本研究結果顯示，氯沙坦可顯著降低血液透析患者血清ox-LDL水平。氯沙坦可能通過拮抗氧化應激，對血管內皮結構和功能產生保護作用，從而降低動脈僵硬度[15]。

ESRD患者普遍存在胰島素抵抗，HOMA-IR被證實是血液透析患者CVD死亡的獨立預測因子[16,17]。Shinohara等[18]和Zhou等[19]的研究均顯示HOMA-IR與大動脈僵硬獨立相關。Takenaka等[20]對81例血液透析患者的觀察(其中60例接受ACEI或AT1治療)發現抑制血管緊張素可改善血透患者的胰島素抵抗和大動脈僵硬度。本研究結果顯示，氯沙坦組治療后血液透析患者血清胰島素水平及HOMA-IR明顯降低，大動脈僵硬度指標亦明顯改善，推測氯沙坦可能通過改善胰島素抵抗降低大動脈僵硬度。

多項研究均證實，AT1受體拮抗劑有抗炎作用[21,22]。但本研究中氯沙坦組治療后未見hs-CRP明顯降低。Ichihara等[9]研究發現，22例ESRD患者使用氯沙坦25 mg/d，觀察1年未發現hs-CRP降低。而de Vinuesa等[23]使用奧美沙坦40 mg/d治療慢性腎臟病3~4期患者，則顯著降低hs-CRP。研究結果的差異可能與研究對象(本研究和Ichihara的研究均是針對ESRD患者，且均未發現hs-CRP降低)、樣本量、AT1受體拮抗劑的種類、藥物劑量有關，尚需進一步探討。

綜上所述，在血壓降低幅度類似的情況下，氯沙坦與比索洛爾均可降低大動脈僵硬度，但氯沙坦效果更顯著，其機制可能獨立于降壓作用之外，與減輕氧化應激、改善胰島素抵抗、減輕管壁肥厚相關。

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Effect of losartan on aortic stiffness in hemodialysis patients

SUNFang1,LIUJing,SHENYang,MALijie,HUANGJing,CHENXiangdong,ZHAOSumei,ZHOUYilun

(1ChaoYangHospital,CapitalMedicalUniversity,Beijing100020,China)

Abstract:ObjectiveTo investigate the effect of the angiotensin Ⅱ receptor blocker losartan on arterial stiffness in hemodialysis patents and its mechanism. MethodsSeventy-two hemodialysis patients were randomly assigned to receive either 50 mg losartan, qd (n=36, losartan group) or 5 mg β-blocker bisoprolol, qd (n=36, bisoprolol group). The home blood pressure (Home-BP), aortic pulse wave velocity (PWV), common carotid artery intima-media thickness (IMT), intima-media cross sectional area (IMCSA), serum oxidized low density lipoprotein (ox-LDL) and homeostasis model assessment index of insulin resistance (HOMA-IR) were determined before treatment and 12 months after treatment. ResultsAfter treatment, no significant difference was found in Home-BP between the two groups (P>0.05). Compared with that before treatment, PWV was decreased in both groups, and the reduction was more significant in the losartan group than that in the bisoprolol group (all P<0.05). No change in IMT was observed (P>0.05), and IMCSA was significantly decreased in the losartan group after treatment (P<0.01). On the contrary, no change was found in IMCSA (P>0.05), but IMT was significantly increased in the bisoprolol group (P<0.01). In the losartan group, serum ox-LDL and HOMA-IR were significantly decreased (all P<0.01), but they had no significant change in the bisoprolol group (all P>0.05). ConclusionsArterial stiffness was significantly attenuated by treatment with losartan in hemodialysis patients, and the effect might be independent of blood pressure reduction, but related to decreasing oxidative stress, improving insulin resistance and reducing artery hypertrophy.

Key words:hemodialysis; arterial stiffness; losartan

(收稿日期：2015-08-01)

中圖分類號：R459.5

文獻標志碼：A

文章編號：1002-266X(2016)04-0001-04

doi:10.3969/j.issn.1002-266X.2016.04.001

通信作者簡介：周亦倫(1972-)，女，博士，主任醫師，副教授，現任首都醫科大學附屬北京天壇醫院腎內科主任，主要研究方向為血液凈化及腎臟病。E-mail： zhouyilun2008@aliyun.com

作者簡介：第一孫芳(1974-)，女，博士，副主任醫師，主要研究方向為急、慢性腎小球病及血液透析治療。E-mail: bjsunfang1974@163.com

基金項目：北京市衛生人才系統高層次衛生技術人才培養學科骨干資助項目(2014-3-021)。