Treg/Th17細胞亞群與子癇前期關系的研究進展

李嬋，吳鐵軍

(泰山醫學院聊城臨床學院 聊城市人民醫院，山東聊城 252000)

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Treg/Th17細胞亞群與子癇前期關系的研究進展

李嬋，吳鐵軍

(泰山醫學院聊城臨床學院 聊城市人民醫院，山東聊城 252000)

摘要：子癇前期是妊娠期特有的疾病，對孕產婦及胎兒均有不同程度的遠期影響。子癇前期發病機制不明，近年來的觀點認為其發生、發展與免疫失衡及炎癥反應等因素有關，尤其與Treg、Th17細胞亞群的免疫失衡有關。本文探討Treg、Th17 CD4+T細胞亞群的生理功能、互相作用機制及其各自與子癇前期的關系，旨在明確Treg/Th17免疫平衡失調在子癇前期發病機制中的作用，為臨床治療提供新思路。

關鍵詞：子癇前期；CD4+T細胞亞群；Treg；Th17

子癇前期是指妊娠前血壓正常的孕婦于孕期20周以后出現高血壓和蛋白尿，是妊娠期高血壓疾病的五種狀況之一，可累及心、腦、肝、腎和胎盤等重要器官。其病理生理學基本改變在于全身小動脈痙攣，嚴重時可因器官缺血缺氧導致孕婦昏迷、腦出血、胎盤早剝、胎兒宮內窘迫或死亡等[3]。隨著免疫學和分子生物學的發展，母胎間免疫平衡的維持已經轉變為Th1/Th2/Th17/Treg[4]模式共同作用的結果[4]。近年來研究發現，Treg、Th17 CD4+ T細胞亞群及其相關細胞因子介導的免疫反應參與了子癇前期的病理生理過程[5]。對Treg/Th17細胞亞群的深入研究有助于進一步了解子癇前期的發病機制，為其防治提供依據。

1Treg、Th17的功能及其二者的關系概述

Treg和Th17同屬于CD4+T淋巴細胞亞群。1995年Sakaguchi發現的調節性T細胞Treg(CD3+CD4+CD25+CD127 loFoxp3+)[6]和2006年Weaver發現的Th17(CD4+ Th17)細胞[7]分別為抗炎和促炎細胞，二者發現更新了CD4+T細胞亞群的分類。Treg和Th17在正常人體內表達數量較少，生理情況下兩者的表達保持相對平衡狀態，在分化發育及功能上相互影響和制約，在自身免疫穩態的維持、移植耐受、腫瘤免疫、變態反應性疾病及感染免疫等方面發揮重要作用[8]。

1.1Treg自1995年日本學者Sakaguchi等首次在小鼠體內發現Treg細胞以來，已有研究表明Treg細胞在自身免疫耐受的維持中發揮重要作用[8]。正常情況下Treg的表達雖僅占人體外周血單核細胞的1%~2%，但卻具有重要調節功能，表現為免疫無反應性和免疫抑制性,其表達水平和功能的穩態有助于機體免疫系統對自身抗原的刺激建立良好的耐受狀態，防止自身免疫性疾病發生[9]。Treg細胞可以通過兩種不同的機制介導自身免疫耐受和抑制炎癥反應，包括直接細胞接觸和分泌抑制性細胞因子兩種方式，前者主要是通過表達細胞毒性T淋巴細胞相關抗原-4、糖皮質激素誘導型腫瘤壞死因子受體交聯蛋白等，與T細胞的共刺激配體結合后產生抑制信號，后者是活化的初始CD4+T細胞在大量TGF-β單獨作用下，經由信號轉導子和轉錄激活子-5通路上調轉錄因子叉狀頭轉錄因子(FoxP3)，分泌IL-10和TGF-β等細胞因子而發揮免疫抑制作用，共同維持機體的免疫平衡[10]。

1.2Th17Th17細胞的表達占正常人體外周血單核細胞的0.5%左右，在機體發生擴大的炎癥反應時顯著升高。在免疫應答中，機體接受抗原刺激，初始CD4+T細胞在抗原提呈細胞IL-6和TGF-β的共同作用下，經由詹納斯蛋白酪氨酸激酶/信號轉導子和轉錄激活子-3通路上調維甲酸受體相關孤兒受體(ROR-γt)的表達，分泌IL-6、IL-17A、IL-17F、IL-21、IL-22及TNF-α等細胞因子，通過聚集、活化中性粒細胞釋放前炎癥因子參與機體炎癥反應性疾病，增強機體對細胞外病原菌感染的防御功能，并且在自身免疫性疾病、腫瘤免疫和移植排斥反應中起重要作用[11]。

1.3Treg與Th17的關系Treg和Th17在人體內表達的數量較少，但具有重要的免疫調節作用。在自身免疫穩態的維持、移植耐受、腫瘤免疫、變態反應性疾病及感染免疫等方面發揮重要作用[12,13]。二者有以下免疫學特點：①共同的分化來源、相似的信號傳導通路：同屬CD4+T細胞亞群，均由原始T細胞誘導分化而來，TGF-β單獨存在時誘導初始T細胞分化為Treg細胞，TGF-β和IL-6的共存情況下使初始T細胞分化為Th17。②表面標志物表達特點：Treg細胞無特異表面標志，高表達CD25，低表達CD45RB，組成性表達CTLA-4、GITR等，FoxP3被看作Treg成熟和發揮作用的關鍵分子。Th17特異性分泌IL-17，表面表達CD4、CD45 RO、CCR4、CCR6、IL-23R、CD161等[14]。③作用途徑：Treg可通過直接細胞接觸及分泌抗炎介質發揮負相免疫調控、抗炎作用。Th17為促炎細胞，分泌IL-17，在機體的炎癥反應中起重要作用。④作用特點：Th17與Treg細胞在自身免疫性疾病中的作用是完全相反的。Th17細胞可以引起自身免疫病，而Treg細胞通過維持自身免疫耐受和控制自身活化的CD4+T細胞的增殖來抑制免疫病的發展。因為Th17和Treg細胞的信號通路相近，通過調節FoxP3 /RORγt的平衡，來調控Treg和Th17細胞平衡，其結果是保證了機體免疫狀態的相對穩定，使機體在免疫應答網絡中處于一種精細而復雜的免疫穩態中。

2Treg/Th17平衡失調與子癇前期的關系

妊娠是一種成功的半同種異體移植現象，母體對胎兒的免疫耐受既能保證攜帶父源性抗原的胚胎免受母體排斥，又能抵抗病原微生物的感染[15]。母胎間免疫耐受平衡成為胚胎在子宮內著床至分娩的必要條件。一旦任意一個免疫階段平衡打破，就會導致病理妊娠如自發性流產、子癇前期、胎兒宮內生長遲緩等。自從1976年James提出妊娠高血壓綜合征免疫適應不良學說后，大量研究證實子癇前期的發生與CD4+ T細胞的免疫平衡失調有關，尤其認為與母胎界面Treg/Th17及其相關細胞因子平衡失調有密不可分的聯系。

有研究認為，妊娠可劃分為注入(以炎癥為特征)、活性妊娠(以抗炎為特征)、分娩(再次以炎癥為特征)三個階段[16]。大量研究證實，炎癥是胚胎成功著床的必要條件，但過度擴大的炎癥反應可引起胚胎發育異常。而胚胎著床期間炎癥反應的調節主要依靠Treg細胞介導的免疫耐受。不少學者通過實驗證實，正常妊娠的小鼠較未孕小鼠體內Treg細胞數量明顯增多，而Treg細胞增殖不良的小鼠有明顯流產傾向，但通過移植正常妊娠小鼠的Treg細胞可以防止流產的發生[17]。Dimova等[18]研究證明，人類早孕期蛻膜組織中存在豐富的CD4+CD+25Treg細胞。Steinborn等[19]、Toldi等[20]的研究證實，與正常晚孕期婦女相比子癇前期患者外周血中Treg的數量明顯減少。這些都說明Treg對維持妊娠的成功起重要作用。但也有研究認為，Treg細胞的表達在正常晚孕期婦女及子癇前期患者間無明顯差異[21]。雖然人類妊娠期Treg細胞誘導免疫耐受的機制尚不完全明確，但大量研究發現Treg細胞分泌分IL-10、TGF-β在妊娠的維持中起到了重要作用[22]。人類早孕期蛻膜組織中可產生大量的IL-10，可通過下調多種致炎因子如TNF-α來調節炎癥反應，進而在胚胎植入過程中抑制炎癥反應引起的病理妊娠，從而起到保護胚胎的目的。TGF-β通過抑制多種炎癥因子并參與子宮內膜蛻膜化過程，在妊娠維持中起重要作用。

Th17細胞特異性分泌IL-17，它的高表達突出體現體內免疫紊亂。有研究認為Th17參與胚胎著床及分娩前滋養細胞浸潤過程中的炎癥反應[23]。Toldi等[24]研究顯示，在子癇前期孕婦體內發現Th17表達水平增高，表明Th17過表達導致的免疫紊亂可能與子癇前期的發病有關。大量研究發現，反復自然流產(RSA)患者絨毛、蛻膜及外周血中Th17細胞數量明顯高于正常對照組，說明Th17在復發性流產中起到了關鍵性的作用[25]，而子癇前期與RSA等妊娠期并發癥有相似的發病機制，據此推測Th17的高表達在子癇前期的發病機制中有關鍵作用。

大量研究表明，Th17細胞、Treg細胞及其表達的相關細胞因子共同參與了許多感染、自身免疫性疾病、腫瘤的發生發展。據此推測Th17細胞與Treg細胞間的比例失衡及隨后導致的免疫平衡失調對妊娠結局有重要影響。到目前為止，有關Th17細胞及Treg細胞在正常妊娠的維持及各種妊娠期疾病中表達水平的研究越來越多，有助于進一步了解Treg/Th17及其相關細胞因子失衡在子癇前期發病機制中的作用。

綜上所述，Treg與Th17的關系十分復雜，其雖只是巨大免疫調節網絡中的一小部分，但在妊娠的成功維持中起到了重要作用。隨著研究的深入，目前已經形成了Th1/Th2/Th17/Treg共同介導的妊娠期免疫平衡效應機制，任何一方失衡必然導致病理妊娠的發生。對于Treg/Th17來說，其相關細胞因子間表達的不協調對妊娠結局也有重要的影響。所以，對于Treg和Th17細胞表達失調在妊娠期高血壓中所起的作用及相關細胞因子的調節機制仍需要更為深入的研究。通過免疫學方法調節Treg和Th17的表達可為妊娠期疾病的預防、診斷及治療提供新的思路。

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(收稿日期：2015-07-24)

中圖分類號：R714.25

文獻標志碼：A

文章編號：1002-266X(2016)04-0100-03

doi:10.3969/j.issn.1002-266X.2016.04.039