脂蛋白相關磷脂酶A2在急性冠脈綜合征中的研究進展

孟軍軍綜述　鄔真力審校

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脂蛋白相關磷脂酶A2在急性冠脈綜合征中的研究進展

孟軍軍1綜述鄔真力2審校

易損斑塊破裂是導致急性冠脈綜合征(ACS)等心血管事件的常見病理生理基礎；早期發現不穩定易損斑塊并進行干預治療，可防止斑塊破裂繼發血栓形成。脂蛋白相關磷脂酶A2(Lp-PLA2)是新發現的一種炎癥因子，其在預測冠狀動脈粥樣硬化斑塊穩定性、判斷冠狀動脈病變和程度以及預后評價等方面均有重要價值。

脂蛋白相關磷脂酶A2;急性冠脈綜合征

急性冠脈綜合征(ACS)是冠狀動脈粥樣硬化斑塊破裂及在此基礎上繼發血栓形成所致的急危重癥，早期患者并無特定癥狀，發病急驟，近年所占全因死亡比例逐年增高。有研究[1]發現，血清脂蛋白相關磷脂酶A2(Lp-PLA2)能催化產生強促炎介質，后者刺激黏附分子和細胞因子生成，導致管腔內膜單核細胞遷移、聚集，衍生為巨噬細胞，吞噬氧化型低密度脂蛋白膽固醇等形成泡沫細胞及動脈粥樣硬化斑塊。這種不穩定斑塊的潰瘍或破裂，可造成血栓形成和缺血事件，成為ACS的病理生理基礎。因而檢測血清Lp-PLA2可作為易損斑塊形成標志物，用以指導ACS的預防、診斷及預后評估。

1　Lp-PLA2的生物學特性

Lp-PLA2亦稱血小板活化因子乙酰水解酶(PAF-AH)，是磷脂酶超家族亞型之一，受PLA2G27 基因編碼，由441 個氨基酸組成，人血清Lp-PLA2主要由成熟的巨噬細胞、T 淋巴細胞、單核細胞和肥大細胞等炎性細胞合成和分泌，大約2/3的Lp-PLA2與低密度脂蛋白(LDL)結合，其余的與高密度脂蛋白(HDL)和其它脂蛋白相結合[2]。Lp-PLA2通過催化脂蛋白和水解細胞膜上的甘油磷脂二酰基酯鍵而產生水溶性氧化游離脂肪酸(NEFA) 和溶血卵磷脂(LPC)，兩者均有很強的促炎作用，通過增加黏附分子表達和誘導炎性因子活化，激活蛋白水解酶，破壞纖維斑塊完整性，損傷血管內皮[3，4]，最終可能引發ACS。

2　血清Lp-PLA2水平的影響因素

血清Lp-PLA2的生化代謝較穩定，其濃度測定可較準確反映局部組織中的炎癥反應和粥樣斑塊形成等。大量研究[5-8]表明，高水平的體質量指數(BMI)、血壓、總膽固醇、LDL、載脂蛋白B 及甘油三酯可使其活性增加，而高水平HDL及載脂蛋白A1可使其活性降低；而心血管危險因素纖維蛋白原及C反應蛋白水平與Lp-PLA2活性的關系尚不明確。許多心血管藥物如他汀類調脂藥、阿司匹林、β受體阻滯劑可使Lp-PLA2活性下降，地高辛等可使其活性輕度增加；血管緊張素轉換酶抑制劑、鈣離子拮抗劑、降糖藥則不影響Lp-PLA2活性；而氯吡格雷對Lp-PLA2活性的影響有待觀察。上述影響因素的研究，對探討Lp-PLA2在ACS發生發展過程中的作用機制有重要意義。

3　Lp-PLA2與動脈粥樣硬化斑塊穩定性

Lp-PLA2主要與LDL 結合，通過水解冠脈內膜上的氧化卵磷脂，導致炎癥的發生，并產生巨噬細胞，吞噬LDL等變成泡沫細胞，繼而形成粥樣硬化斑塊；Lp-PLA2氧化產生的NEFA和LPC可進一步活化巨噬細胞，刺激促炎物質的生成，并進行正性調節；炎癥局部的Lp-PLA2通過刺激粥樣斑塊釋放基質金屬蛋白酶，降解纖維帽的膠原基質，使纖維帽變薄，從而加速粥樣斑塊的進展和其易損性的發生[9，10]。徐冬玲等[11]研究認為，血清Lp-PLA2水平升高反映粥樣斑塊的不穩定，可作為臨床預測易損斑塊的血清學指標。張清平等[12]發現，局部炎癥反應可引起血管內膜增厚、內皮受損，從而激活血小板，促進血栓形成或繼發纖溶亢進,并且證實急性腦梗死患者血清Lp-PLA2含量與病情呈正相關。其它研究[13，14]也支持Lp-PLA2是易損斑塊的炎癥標志物,對早期識別、診治高危心腦血管疾病人群，降低死亡率具有重要作用。

4　Lp-PLA2與ACS

冠狀動脈內粥樣斑塊的易損性是決定ACS患者是否出現急性冠脈事件的關鍵因素，而非冠脈狹窄程度，血清Lp-PLA2濃度升高，心源性死亡的風險也增加[15]。ACS 發病是患者在冠脈粥樣硬化基礎上出現了易損斑塊的糜爛破裂，引起繼發性血栓形成。其易損斑塊具有以下特征[16]：(1)有活動性炎癥和大量巨噬細胞聚集；(2)具備大脂核和薄纖維帽(厚度<100μm)，脂質占斑塊總容積>40%；(3)內皮脫落伴表層血小板聚集或纖維蛋白沉積；(4)斑塊纖維帽有裂隙，大多新近破裂過、但未造成閉塞性血栓。Kolodgie等[17]研究顯示，Lp-PLA2在薄纖維帽和破裂斑塊中濃度較高，即在易損斑塊中容易檢測到，而在穩定斑塊中不易檢測到。牛原源等[18]對45例ACS患者和35例穩定性心絞痛(SA) 患者行冠脈造影(QCA)檢查和血管內超聲(IVUS)分析的同時，檢測了血清Lp-PLA2水平，結果表明，ACS 組斑塊壞死核心、鈣化成分比例較SA 組高(t=5.655、10.974，P<0.01)，血清Lp-PLA2水平也較SA 組高(t=2.934，P<0.01)。潘晨亮等[19]也報道，ACS患者血清Lp-PLA2水平明顯高于SA及冠脈正常者，且隨冠脈病變支數增加而升高，提示血清Lp-PLA2水平既可間接反映冠脈粥樣斑塊的穩定性，也可以用于冠脈病變程度的研判。Li 等[20]相關分析顯示，冠心病患者血清Lp-PLA2水平與冠脈斑塊穩定性呈負相關。但也有報道低水平Lp-PLA2人群冠心病的發生率較高水平者發生率低[21]。

5　Lp-PLA2與心血管病危險程度評估

目前國內尚無大規模Lp-PLA2水平人群研究及適合國人的參考范圍，馮立民等[22]報道的中國健康成人血清Lp-PLA2參考范圍是220-718 U/L，但目前相關研究大多數采用各自實驗室測得的Lp-PLA2參考區間。建立中國健康成人血清Lp-PLA2參考范圍，可為心血管疾病的危險分層提供依據。美國食品藥品監督管理局(FAD)通過測定血清Lp-PLA2水平來篩選心血管疾病的高危人群，提出Lp-PLA2應用于危險分層時、濃度>235μg/L為增高、200-235μg/L為臨界值、<200μg/L為低水平，但心血管疾病中等危險患者Lp-PLA2<200μg/L應視為CHD高危因素，>200μg/L為極高風險。孫旭等[23]研究指出，在一定程度上，Lp-PLA2水平可以替代全球急性冠狀動脈事件注冊(GRACE)積分，對ACS患者進行危險分層，根據危險分層制定臨床治療方案。Zheng等[24]研究表明，血清Lp-PLA2濃度升高，冠狀動脈支架植入術后再狹窄的風險級別也隨之增加。羅艷婷等[25]認為Lp-PLA2水平與冠狀動脈CT血管成像技術(CTA)提示的冠狀動脈狹窄程度及冠狀動脈病變血管數目成正相關。

6　小結與展望

上述研究證實，Lp-PLA2可作為心腦血管疾病的炎癥標志物，具有促進動脈粥樣硬化作用，其血清濃度升高可以獨立預測主要心血管事件的發生風險。因此，對于ACS患者，通過檢測血清Lp-PLA2水平可判斷冠脈病變程度、心血管危險程度及預后(結合IVUS 檢查，結果更準確)。同時對篩查無癥狀高危人群，尤其是動脈粥樣硬化性心血管疾病中等危險人群也具有重要價值。更可以通過研究Lp-PLA2確切致病機制，開發以Lp-PLA2為靶標的藥物，有效治療動脈粥樣硬化，防治ACS的發生發展。

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本文作者簡介：

孟軍軍(1990-)，女，漢族，碩士研究生，主要從事冠心病的防治研究

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單位]1內蒙古自治區包頭醫學院，包頭 014040；2內蒙古自治區人民醫院，呼和浩特 010017

本文2016-01-26收到，2016-04-18修回

R543.3[文獻標識碼]A

1005-1740(2016)03-0068-03