肢體缺血后處理預(yù)防對(duì)比劑腎病*

徐志清　張代富　杜建青　夏小鳳

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肢體缺血后處理預(yù)防對(duì)比劑腎病*

徐志清張代富杜建青夏小鳳

目的：前瞻性對(duì)照觀測(cè)肢體缺血后處理(LI-postC)對(duì)預(yù)防對(duì)比劑腎病(CIN)的作用。方法：隨機(jī)選取行冠脈造影和經(jīng)皮冠脈介入(PCI)且存在輕-中度慢性腎功能不全[血肌酐(Scr)：123-442μmol/L或腎小球?yàn)V過率(eGFR)：15-60ml/min/1.73m2]的患者100例，隨機(jī)分為L(zhǎng)I-postC組(n=50，造影后立即進(jìn)行間歇性前臂LI-postC，4個(gè)循環(huán))和對(duì)照組(n=50，不行LI-postC)。平行檢測(cè)兩組術(shù)前及術(shù)后24h、48h的Scr、eGFR、胱抑素C(CysC)、尿中性粒細(xì)胞明膠酶酯質(zhì)運(yùn)載蛋白(NGAL)水平，分析兩組主要終點(diǎn)事件及復(fù)合心血管終點(diǎn)事件發(fā)生率。結(jié)果：LI-postC組術(shù)后24h及48h Scr、CysC、NGAL低于對(duì)照組，eGFR高于對(duì)照組(術(shù)后24h Scr和eGFR除外)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩組發(fā)生CIN患者共27例，LI-postC組8例(16.00%)，對(duì)照組19例(38.00%)，LI-postC組明顯低于對(duì)照組(P<0.05)。兩組發(fā)生復(fù)合心血管終點(diǎn)事件20例，LI-postC組4例(8.00%)、對(duì)照組16例(32.00%)，LI-postC組明顯低于對(duì)照組(P<0.05)。結(jié)論：LI-postC可能減少輕-中度慢性腎功能不全患者CIN的發(fā)生。

肢體缺血后處理；對(duì)比劑腎病；慢性腎功能不全

隨著影像學(xué)和介入治療的進(jìn)一步發(fā)展，對(duì)比劑的使用越來越廣泛，對(duì)比劑腎病(Contrast-Induced Nephropathy，CIN)的發(fā)病率也逐年上升，已成為院內(nèi)急性腎衰竭的主要病因[1]，嚴(yán)重阻礙診斷醫(yī)學(xué)及介入醫(yī)學(xué)的發(fā)展。目前除水化治療是一種公認(rèn)有效

預(yù)防CIN的措施外，尚無其它明確有效的預(yù)防措施，因此有必要進(jìn)一步探索新的方法。缺血預(yù)處理指一次致死性持續(xù)心肌損傷前，引發(fā)心肌非致死性短暫缺血和再灌注，使心肌耐受急性缺血再灌注引起的損傷，從而減輕傷害的方法。針對(duì)四肢大血管的缺血處理使得靶器官獲得保護(hù)者被稱為肢體遠(yuǎn)端缺血處理。Er等[2]于2012年在《Circulation》雜志首次報(bào)道了肢體缺血預(yù)處理對(duì)腎功能不全患者有預(yù)防CIN作用。目前，有充分論據(jù)顯示肢體缺血預(yù)處理對(duì)心肌缺血再灌注有較好治療效果，但關(guān)于肢體缺血后處理(LI-postC)預(yù)防CIN的研究尚處于探索階段。本文觀察LI-postC是否也具有預(yù)防CIN的作用。

1　資料與方法

1.1對(duì)象與分組

選擇2012-01-2014-12在本院心內(nèi)科住院擬行冠脈造影患者100例。入選標(biāo)準(zhǔn)：有胸悶、胸痛癥狀及心電圖缺血改變的疑似冠心病患者及冠脈造影明確冠心病和PCI術(shù)后復(fù)查冠脈造影患者；年齡18-80歲者；存在輕-中度慢性腎功能不全，即血肌酐(Scr)：123-442μmol/L或腎小球?yàn)V過率(eGFR)15-60ml/min/1.73m2者；預(yù)計(jì)術(shù)后住院時(shí)間3天以上者。排除：碘制劑過敏者；年齡>80歲或<18歲者；2周內(nèi)靜脈使用過對(duì)比劑者；不能控制的嚴(yán)重心力衰竭、嚴(yán)重肝功能損害及維持性透析腎衰竭患者；Scr>442μmol/L或eGFR<15ml/min/1.73m2腎衰竭患者；腎移植患者；使用N乙酰半胱氨酸者；圍手術(shù)期使用非甾體抗炎藥、二甲雙胍、氨基糖苷類或其它有明確腎毒性藥物者；發(fā)熱及感染性疾病患者。本次觀測(cè)經(jīng)醫(yī)院臨床倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有入選患者均簽署知情同意書。以上100例患者按隨機(jī)數(shù)字表法平分為L(zhǎng)I-postC組和對(duì)照組，每組均50例，兩組性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、臨床疾病、入院時(shí)腎功能指標(biāo)、造影劑使用劑量、藥物使用等的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

1.2LI-postC方法

兩組各50例患者均按2006年國(guó)際CIN專家共識(shí)建議[3]進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化預(yù)防性治療：從冠脈造影前6h至造影結(jié)束12h連續(xù)靜脈滴注0.9%生理鹽水(1ml/kg/h)進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)水化治療，均使用等滲非離子造影劑碘克沙醇(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司)。采用標(biāo)準(zhǔn)JudKins方法行冠脈造影術(shù)，按臨床常規(guī)方法行PCI術(shù)，單次手術(shù)植入支架不超過3枚，急診PCI時(shí)僅干預(yù)罪犯血管，造影劑使用控制在300ml以內(nèi)[3]。LI-postC組患者于冠脈造影后30min行LI-postC，患者左前臂束以血壓帶，加壓至200mmHg或高于收縮壓50mmHg，持續(xù)5min，隨后放松束帶5min，如此重復(fù)缺血/再灌注4次。對(duì)照組左前臂束以血壓帶，加壓至本人舒張壓水平持續(xù)5min后放松束帶5min，重復(fù)4次，不形成缺血/再灌注。

1.3終點(diǎn)事件

包括主要終點(diǎn)事件和復(fù)合心血管終點(diǎn)事件。

(1)主要終點(diǎn)事件為CIN，即造影劑誘發(fā)的急性腎損傷，其主要判斷指標(biāo)是造影后48h內(nèi)Scr絕對(duì)值上升超過44.2μmol/L或較基礎(chǔ)值升高大于25%，次要判斷指標(biāo)為術(shù)后48h內(nèi)Scr、CysC、尿中性粒細(xì)胞明膠酶(NGAL)及eGFR值的動(dòng)態(tài)變化。

(2)復(fù)合心血管終點(diǎn)事件包括發(fā)生死亡、再入院治療或需要腎臟替代治療的患者人數(shù)，觀察時(shí)間為6周。

1.4觀察指標(biāo)

所有入選患者PCI術(shù)前一天晚上及術(shù)后24h和48h各抽靜脈血4ml，采用肌氨酸氧化酶法測(cè)定Scr濃度，試劑由南京建成提供(批號(hào)：GR201504)，采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定CysC濃度，試劑由THERMO公司分裝(批號(hào)：DL20150211)，同時(shí)采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)尿液NGAL水平，試劑由Abcam公司提供(批號(hào)：GR34176)。所有檢測(cè)均嚴(yán)格按照試劑及設(shè)備提供商的說明書進(jìn)行操作。通過腎臟病膳食改良試驗(yàn)(aMDRD)方程估算eGFR。

1.5術(shù)后隨訪方法

患者出院后，在術(shù)后第2、4、6周分別門診隨訪患者，記錄復(fù)合心血管終點(diǎn)事件的發(fā)生情況。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2　結(jié)　果

2.1兩組主要終點(diǎn)事件比較

兩組共27例患者發(fā)生CIN，LI-postC組8例(16.00%)，對(duì)照組19例(38.00%)，LI-postC組明顯少于對(duì)照組(χ2=6.39，P<0.01)。兩組eGFR 15-30ml/min/1.73m2患者共37例，LI-postC組19例，其中5例發(fā)生CIN，發(fā)生率(26.32%)明顯低于對(duì)照組(61.11%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.04，P<0.01)。兩組eGFR 31-60ml/min/1.73m2患者63例，LI-postC組31例，其中2例發(fā)生CIN者，發(fā)生率(6.45%)也顯著低于對(duì)照組(28.13%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.13，P<0.01)。

表1　兩組患者臨床基本情況

2.2兩組腎功能指標(biāo)的動(dòng)態(tài)變化

兩組間術(shù)前及術(shù)后24h Scr水平差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但術(shù)后48h LI-postC組較對(duì)照組顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。術(shù)前和術(shù)后24h兩組eGFR差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，術(shù)后48h LI-postC組eGFR較對(duì)照組高(P<0.01)。兩組CysC和NGAL水平術(shù)前無明顯差異(P>0.05)，術(shù)后24h和48h LI-postC組較對(duì)照組顯著降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

組內(nèi)比較，術(shù)后24h，兩組Scr雖較術(shù)前升高，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；術(shù)后48h兩組Scr均較術(shù)前明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=9.61、7.82，P<0.01)。兩組eGFR術(shù)后24h較術(shù)前差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，術(shù)后48h兩組eGFR均較術(shù)前明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=7.42、5.96，P<0.01)。CysC 水平只有對(duì)照組在術(shù)后24h和48h較術(shù)前明顯升高(t=5.88、5.23，P<0.01)；LI-postC組術(shù)后與術(shù)前比較未見明顯差異(P>0.05)。兩組NGAL術(shù)后24h較術(shù)前顯著升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=6.14、5.57，P<0.01)，術(shù)后48h較術(shù)后24h明顯降低(t=5.63、6.76，P<0.01)。見表2。

表2　兩組患者腎功能指標(biāo)比較均=50)

注:與對(duì)照組相同時(shí)點(diǎn)比較，1)P<0.01；與同組術(shù)前比較，2)P<0.01；與同組術(shù)后24h比較，3)P<0.01

2.3兩組復(fù)合心血管終點(diǎn)事件比較

兩組共有20例發(fā)生復(fù)合心血管終點(diǎn)事件，對(duì)照組16例(32.00%)，LI-postC組4例(8.00%)，后者發(fā)生率顯著低于前者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。對(duì)照組死亡3例，LI-postC組死亡0例，兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。對(duì)照組再入院率高于LI-postC組(P<0.05)。對(duì)照組腎臟替代治療3例，LI-postC組1例，兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3　兩組患者復(fù)合心血管終點(diǎn)事件比較(n，%)

注:與對(duì)照組比較，1)P<0.05，2)P<0.01

2.4不良反應(yīng)

LI-postC組中有3例患者出現(xiàn)上臂缺血不適，5例患者由于血壓袖帶壓迫致遠(yuǎn)端皮膚出現(xiàn)瘀斑及瘀點(diǎn)，但均未影響治療進(jìn)程。

3　討　論

CIN是指注射對(duì)比劑后48-72h出現(xiàn)的無其它原因可解釋的急性腎功能減退，Scr絕對(duì)值上升44.2mmol/L(排除其它導(dǎo)致腎功能惡化的原因)[4]。CIN發(fā)病機(jī)制主要是腎缺血損傷，以及造影劑對(duì)腎小管上皮細(xì)胞的直接毒性。預(yù)處理是在機(jī)體預(yù)期的病理性損傷前，人為地對(duì)機(jī)體預(yù)先實(shí)施非致病性損傷性刺激，激活機(jī)體固有防御機(jī)制，使其它目標(biāo)臟器獲得保護(hù)。肢體缺血預(yù)處理已被證明是一種對(duì)抗缺血/再灌注損傷最為有效的內(nèi)源性保護(hù)機(jī)制之一。Er等[2]報(bào)道肢體缺血預(yù)處理對(duì)腎功能不全患者CIN有預(yù)防作用，但國(guó)內(nèi)外尚無LI-postC預(yù)防CIN的研究報(bào)道。本文結(jié)果表明，對(duì)于患有慢性腎臟疾病患者及CIN高危人群，在行冠脈造影后立即進(jìn)行間歇性左前臂缺血，可以顯著降低CIN發(fā)病率，且獨(dú)立于其它所有因素。本研究?jī)山M發(fā)生CIN共27例(27.00%)，LI-postC組8例(16.00%)，對(duì)照組19例(38.00%)，表明LI-postC可使大多數(shù)高危患者幸免懼患CIN。同時(shí)，LI-postC還能顯著降低復(fù)合心血管終點(diǎn)事件發(fā)生率，其死亡、再住院及需行腎臟替代治療的患者明顯少于對(duì)照組。

有研究[1]表明，基線Scr異常、eGFR降低或慢性腎功能不全是對(duì)比劑應(yīng)用后急性腎損傷的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。目前判斷CIN的最常用指標(biāo)仍然主要是Scr濃度，但敏感性和特異性不高。eGFR雖然較之更準(zhǔn)確、更合理地反映腎功能實(shí)際狀態(tài)，但敏感性仍較低。本研究100例患者接受PCI，其24h Scr及eGFR與術(shù)前比較均無顯著差異，至術(shù)后48h才顯示與術(shù)前存在明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，提示Scr和eGFR水平不能及早發(fā)現(xiàn)急性腎損傷和CIN。CysC及NGAL對(duì)腎臟損傷的敏感性高，特異性和準(zhǔn)確性亦明顯優(yōu)于Scr，是早期診斷和預(yù)測(cè)CIN的可靠生物標(biāo)志物[5]。本研究發(fā)現(xiàn)接受PCI術(shù)24h后，患者CysC及NGAL水平已顯著高于術(shù)前(P<0.01)，表明CysC和NGAL比Scr、eGFR能更早期發(fā)現(xiàn)CIN。已有研究顯示，CysC 結(jié)合Scr 可作為急性腎損傷的早期評(píng)估手段[6]，本文聯(lián)合檢測(cè)Scr、CysC、NGAL、eGFR，得到早期、敏感判斷CIN的臨床效果。

對(duì)于LI-postC可能有腎臟保護(hù)作用的臨床報(bào)道已見諸期刊。Murry等[7]給予犬類心臟的缺血/再灌注4個(gè)循環(huán)預(yù)處理，顯著減少了心肌梗死面積，從而引發(fā)缺血預(yù)處理的研究熱潮；但由于預(yù)處理必須在缺血前實(shí)施，而臨床上缺血事件很難預(yù)測(cè)，使其應(yīng)用受到一定限制。Zhao等[8]、Halko等[9]發(fā)現(xiàn)缺血后處理具有與缺血預(yù)處理相似的作用，甚至比預(yù)處理作用更強(qiáng)，更具有臨床可操作性。但針對(duì)內(nèi)臟器官實(shí)施缺血處理，會(huì)引起靶器官損害，研究者嘗試對(duì)四肢大血管床的缺血預(yù)處理(包括LI-postC)取得成功[2]。Van den Munckhof等[10]在一個(gè)納入924例復(fù)合心臟或血管手術(shù)的隨機(jī)對(duì)照研究中發(fā)現(xiàn)缺血預(yù)處理對(duì)手術(shù)損傷所致急性腎損害有保護(hù)作用；蔡寧利等[11]研究發(fā)現(xiàn)缺血預(yù)處理是挽救缺血/再灌注所致細(xì)胞凋亡的一種有效方法。Er等[2]在《Circulation》首次報(bào)道了遠(yuǎn)距離缺血預(yù)處理對(duì)腎功能不全患者CIN有預(yù)防作用，隨后Igarashi等[12]也在《Circulation》報(bào)道了肢體遠(yuǎn)距離缺血預(yù)處理降低中度腎功能不全患者CIN的觀察結(jié)果。因此認(rèn)為L(zhǎng)I-postC作為一種細(xì)胞保護(hù)新方法，可用于冠脈造影-PCI患者，以防治CIN。其作用機(jī)制可能是將被缺血處理肢體作為一個(gè)遠(yuǎn)端器官，通過其釋放腺苷、緩激肽等體液因子進(jìn)入體循環(huán)，作用于其它重要內(nèi)臟器官，以及激活KATP通道，促紅細(xì)胞生成素、一氧化氮、δ1-阿片樣物質(zhì)、自由基等釋放[13]。

綜上所述，LI-postC這種簡(jiǎn)單且耐受性良好的方法，不僅可以減少CIN高危患者發(fā)病率，還可明顯改善術(shù)后患者6周內(nèi)臨床預(yù)后，是一種極具吸引力的防治CIN方法，值得臨床繼續(xù)研究和應(yīng)用。

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本文第一作者簡(jiǎn)介：

徐志清(1970-)，男，漢族，副主任醫(yī)師，主要從事心內(nèi)科臨床工作

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Limb Ischemic Postconditioning for Prevention of Contrast Medium-induced Nephropathy

XU Zhi-qing,ZHANG Dai-fu,DU Jian-qing ,XA Xiao-feng

The ShangHai PuDongXinQv People Hospital,Department of Cardiology,Shanghai 201200,China

Objective:To observe the effect of limb ischemic postconditioning (LI-postC) on the prevention of contrast induced nephropathy (CIN) in a prospective controlled clinical trial.Method:Randomly selected 100 patients for coronary angiography and percutaneous coronary interventions(PCI)who existed in mild to moderate chronic renal insufficiency [creatinine (Scr) 123-442μmol/L or estimate glomerular filtration rate(eGFR)15-60ml/min/1.73m2],they were randomly divided into LI-postC group ( immediately with forearm LI-postC for 4 cycles after surgery,n=50) and control group (no LI-postC,n=50).Scr and eGFR,Cystatin C (Cys C),urinary neutral particle gelatinase ester matter carrier protein (NGAL) level at preoperative and postoperative 24h and 48h were deteded,and the incidence of primary end point events and composite cardiovascular end events in two groups were analyzed.Results:A total of 27 patients with CIN were occurred in two groups,8 cases (16.00%) in LI-postC group,19 cases in control group (38.00%),LI-postC group was significantly lower than control group (P<0.05).A total of 20 patients with compound cardiovascular end events were occurred in two groups,with which 4 cases (8.00%) in LI-postC group and 16 cases in control group (32.00%).The compound cardiovascular events of LI-postC group was significantly lower than the control group (P<0.05).Conclusion:LI-postC may reduce the incidence of CIN in patients with mild to moderate chronic renal insufficiency.

Limb ischemic postconditioning; Contrast-induced nephropathy; Chronic kidney disease

上海市浦東新區(qū)衛(wèi)生局科技項(xiàng)目(PW2013A-11)

單位]上海市浦東新區(qū)人民醫(yī)院心內(nèi)科，浦東新區(qū) 201200

本文2016-01-20收到，2016-05-27修回

R692.9[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]A

1005-1740(2016)03-0016-05