不同成因DIC臨床表現及轉歸與患者凝血指標和臨床評分的關系

楊　婷　高清平

?

不同成因DIC臨床表現及轉歸與患者凝血指標和臨床評分的關系

楊婷高清平*

目的：分析不同成因彌散性血管內凝血(DIC)的臨床表現及轉歸與患者凝血指標和臨床評分的關系。方法：485例DIC患者,依據原發病分為感染組(n=208)、手術創傷組(n=94)、惡性腫瘤組(n=105)、病理產科組(n=22)、嚴重肝病組(n=48)和器官功能損傷組(n=8),比較各組患者臨床表現和不同治療方案(對癥支持治療、替代治療、抗凝治療)的臨床療效；分析不同療效(有效、無效)DIC患者凝血酶原時間(PT)、活化部分凝血活酶時間(APTT)、纖維蛋白原(FIB)、D-二聚體(D-D)、血小板計數(PLT)和國際血栓與止血學會(ISTH)DIC顯性積分分值(5分、6分、7分、8分)分布的差異，以及凝血指標和顯性積分與DIC患者臨床療效的相關性。結果：不同成因DIC組患者出血、休克、器官衰竭發生率及療效有明顯差異；病理產科組出血發生率最高(72.73%)，但與合計出血發生率(65.36%)差異無統計學意義(P>0.05)；手術創傷組休克發生率最高(79.79%)，且高于合計休克發生率(68.04%)(P<0.05)；感染組器官衰竭發生率最高(95.19%)，但與合計器官衰竭發生率(91.55%)差異無統計學意義(P>0.05)；病理產科組治療有效率最高(59.09%)，明顯高于合計有效率(25.15%)(P<0.05)；嚴重肝病組治療無效率最高(83.33%)，但與合計無效率(74.85%)差異無統計學意義(P>0.05)；惡性腫瘤組死亡率最高(52.38%)，明顯高于合計死亡率(41.86%)(P<0.05)。替代治療和抗凝治療有效率明顯高于對癥治療(P<0.05)，且替代治療和抗凝治療兩者療效差異無統計學意義(P>0.05)。治療有效組PT、APTT及D-D低于無效組(P<0.05)，FIB高于無效組(P<0.05)；PT、APTT縮短及D-D降低與患者治療有效率呈負相關(r=-0.256、-0.202、-0.116，均P<0.05)。FIB升高與患者治療有效率呈正相關(r=0.102,P<0.05)。治療有效組病例ISTH各級顯性積分的分布顯著小于治療無效組(P<0.01),且隨ISTH顯性積分(6-8分)升高，治療有效率降低，兩者呈明顯負相關 (r=-0.150,P<0.05)。結論：DIC轉歸不甚樂觀，合理應用凝血指標和ISTH顯性積分的監測作用對臨床提高療效和改善預后有益。

彌散性血管內凝血；凝血指標；臨床評分；轉歸

彌散性血管內凝血(DIC)是一種復雜的臨床病理綜合征，主要繼發于嚴重感染、惡性腫瘤、病理產科等，通過激活凝血系統導致纖維蛋白沉積和血栓形成，同時由于血小板和凝血因子的消耗又可能導致出血，其發生發展涉及促凝、纖溶、抗凝、炎癥和內皮功能等多個環節，可表現為難以糾正的微循環障礙、多發微血管栓塞、微血管病性溶血及多部位自發性出血，臨床預后亟待改善。采用凝血指標和國際血栓與止血學會(ISTH)臨床評分有利于盡早發現、診斷和治療DIC，提高治愈率。故此，本文回顧性分析不同成因DIC的臨床表現、治療特點和轉歸情況以及不同轉歸與凝血指標和ISTH顯性積分的關系，為臨床救治提供借鑒和參考。

1　資料與方法

1.1對象和分組

2009-06—2014-11本院收治的DIC患者485例，其中男298例，女187例，年齡4-89歲，平均52.0±18.0歲。診斷符合DIC診斷與治療中國專家共識[1]，排除因原發性疾病使用抗凝藥物、嚴重腎病或肝功能達Child C級等患者。按不同原發疾病分為感染組(n=208)，包括膿毒癥、肺部感染、神經系統感染、膽道感染、腹膜炎、尿路感染、感染性心內膜炎、術后感染、流行性出血熱、腎病綜合征出血熱、EB病毒感染及混合感染等；手術創傷組(n=94)；惡性腫瘤組(n=105)，包括消化道腫瘤、血液惡性腫瘤、婦科腫瘤、泌尿系腫瘤、顱內腫瘤、鼻咽癌、喉癌、肺癌及骨肉瘤；病理產科組(n=22)，包括產后出血、流產、異位妊娠、前置胎盤、死胎、羊水栓塞及妊娠合并肝炎；嚴重肝病組(n=48)和器官功能損傷組(n=8)。比較各組臨床表現特點和轉歸。根據不同治療方案，分為對癥支持治療組(n=79)、替代治療組(n=370)及抗凝治療組(n=36)，比較各治療方案組的臨床療效。根據臨床療效分為有效組(n=122)和無效組(n=363)，分析兩組凝血指標的差異；ISTH評分≥5共451例，將其根據臨床療效分為有效組(n=112)和無效組(n=339)，分析兩組凝血指標的差異及ISTH顯性積分分布(5分、6分、7分、8分)的差異。

1.2檢測指標和方法

1.2.1凝血指標測定：485例DIC患者均于治療前抽取肘靜脈血6ml，其中3ml EDTA抗凝，混勻后，采用日本Sysmex公司XE2100型全自動血細胞分析儀及配套試劑進行血小板計數(PLT)；另3ml枸櫞酸鈉抗凝，3 500r/min離心5min取血漿，采用日本Sysmex公司CA7000型全自動凝血分析儀及配套試劑檢測凝血酶原時間(PT)、活化部分凝血活酶時間(APTT)、纖維蛋白原(FIB)濃度及D-二聚體(D-D)水平。所有檢測均在2h內完成。

1.2.2ISTH評分:參照ISTH提出的診斷DIC的顯性積分方法[2]：(1)PLT>100G/L計0分，≤100G/L計1分，≤50G/L計2分；(2) D-D<1mg/L計0分，1-3mg/L計 2分，≥3mg/L計3分[3]；(3)PT較對照延長<3s計0分，≥3s計1分，≥6s計2分；(4)FIB>1.0g/L計0分，≤1.0g/L計1分。每病例總分值為上述4項評分之和，其≥5分為DIC可能，<5分不是或不確定DIC。

1.3治療方法和臨床療效判斷

1.3.1治療方法：積極治療原發病，如感染患者盡早合理使用抗生素；手術、創傷患者及時手術，防治術后并發癥；腫瘤患者進行放、化療或病灶切除；病理產科患者適時終止妊娠；嚴重肝病患者予以抗病毒、護肝治療；器官功能損傷患者予以積極臟器保護；有活動性出血或需進行有創操作等高出血風險患者予以替代治療，如輸注血小板、新鮮冰凍血漿或普通冰凍血漿、冷沉淀及FIB等；部分DIC患者早期采用肝素或低分子肝素抗凝治療；部分患者僅給予對癥支持治療，如抗休克、改善缺氧、糾酸堿及維持水、電解質平衡等。

1.3.2 療效判斷：參照《血液病診斷及療效標準》[4]。痊愈：引起DIC的基礎疾病治愈或病情轉為穩定；DIC癥狀解除、體征恢復至正常或DIC前狀態；實驗室指標如PT、APTT、FIB、D-D及PLT等恢復至正常或DIC前水平。顯效：以上三方面內容有兩方面符合要求。無效： DIC癥狀、體征和實驗室指標無好轉或病情惡化、死亡。有效=痊愈+顯效。

1.4統計學處理

2　結　果

2.1各組DIC臨床特征及療效

各組各種臨床表現發生率及療效有明顯差異，出血發生率以病理產科組最高，但均與合計出血率無統計學差異(χ2=1.532，均P>0.05)；休克發生率以手術創傷組最高，顯著高于合計休克發生率(χ2=5.168，P<0.05)，惡性腫瘤組最低，但與合計休克發生率無統計學差異(χ2=3.285，P>0.05)；器官衰竭發生率以感染組最高，但與合計器官衰竭發生率無統計學差異(χ2=2.838，P>0.05)，病理產科組最低，明顯低于合計器官衰竭發生率(χ2=13.404，P<0.01)。各組治療效果以病理產科組有效率最高，顯著高于合計有效率(χ2=12.406，P<0.05)，嚴重肝病組有效率最低，但與合計有效率無統計學差異(χ2=1.706，P>0.05)；死亡率以惡性腫瘤組最高，病理產科組最低，與合計死亡率差異均有統計學意義(χ2=15.357、3.886，P<0.05)。見表1。

表1　各組DIC患者臨床特征及療效(n，%)

注：與合計發生率比較，1)P<0.05，2)P<0.01

2.2不同治療方案療效比較

485例患者中，79例僅給予對癥支持治療；370例給予替代治療，其中14例使用血小板，53例使用血漿，1例使用冷沉淀，7例使用FIB，134例使用上述2種替代治療，112例使用上述3種替代治療，49例使用上述4種替代治療；36例給予抗凝治療，其中26例使用低分子肝素，7例使用普通肝素，3例使用上述2種肝素抗凝治療。不同治療方案的有效率差異有統計學意義(χ2=8.045,P<0.01)，替代治療和抗凝治療效果明顯優于對癥支持治療(χ2=7.729、3.935，P<0.05)，且抗凝治療和替代治療有效率相當(χ2=0.001，P>0.05)。見表2。

表2　不同DIC治療方案療效比較(n，%)

注：與對癥支持治療組比較，1)P<0.05

2.3不同預后DIC患者凝血指標水平及與治療有效率相關性

臨床治療有效組PT、APTT和D-D低于無效組，FIB水平高于無效組(均P<0.05)；兩組PLT水平無顯著差異(P>0.05)。相關分析顯示，PT、APTT縮短，D-D降低與患者治療有效率呈負相關(r=-0.256、-0.202和-0.116,均P<0.05)，FIB升高與患者治療有效率呈正相關(r=0.102，P<0.05)。見表3。

2.4不同預后DIC患者ISTH顯性積分及與治療有效率相關性

治療有效組在各級顯性積分分布的病例顯著少于治療無效組(P<0.01),且隨ISTH顯性積分(6-8分)的升高，治療有效率降低，兩者呈明顯負相關(r=-0.150,P<0.05)。見表4。

表3　不同預后DIC患者凝血指標比較±s)

注：與無效組比較，1)P<0.05；2)P<0.01

表4　不同預后DIC患者ISTH顯性積分比較(n，%)

注：與無效組比較，1)P<0.05

3　討　論

DIC不是一種獨立的疾病，是許多疾病的中間環節，能引發凝血功能嚴重異常的疾病都可能導致DIC的發生。本文結果顯示感染和惡性腫瘤為DIC最常見的原發疾病，與國外的報道結果[5]一致。感染所致膿毒癥常因細菌產物使患者體內組織因子合成增加而激活凝血，以及纖維蛋白溶酶原激活抑制物增加而阻止纖維蛋白溶解，導致毛細血管及小血管微血栓形成[6]；惡性腫瘤細胞可產生多種促凝因子，包括組織因子和癌促凝物(一種具有因子X激活屬性的半胱氨酸蛋白酶[7])，使腫瘤患者處于高凝狀態，最終誘發DIC形成。

出血是DIC患者最典型的臨床表現,但不同程度的器官功能衰竭更值得重視。本文有65.36%的DIC患者出現了不同程度的出血，而91.55%的DIC患者出現器官衰竭,出現休克患者為68.04%，可見器官衰竭發生率最高。而在幾種原發疾病中，感染、手術創傷和惡性腫瘤患者器官衰竭發生率均>90%，感染患者更高(達95%以上)，說明感染并發DIC患者基本上都表現為器官衰竭，其原因可能是感染引起的血液系統衰竭使機體處于高凝血、低纖溶狀態所致[8]。而以纖溶占主導作用的病理產科，器官衰竭的發生率較低。

本研究通過對不同DIC患者采用針對性個體化治療，結果發現病理產科組臨床有效率最高(59.09%)，無效患者中未出現死亡病例；而惡性腫瘤組無效患者中死亡率最高(52.38%)。分析其原因，可能是病理產科患者病情雖然發展迅速，但可通過及時終止妊娠及子宮切除，有效祛除病因；而惡性腫瘤易受DIC危險因素如年齡、疾病狀態、化療等以及其它觸發因素如敗血癥、肝臟轉移的影響，加劇血栓栓塞與出血[9]，使得惡性腫瘤并發DIC病情復雜，難以控制。

本研究選取臨床上普遍應用，相對客觀且易于動態觀察的幾項指標PT、APTT、FIB、D-D和PLT進行DIC監測及其與DIC預后的分析，結果表明93.20%的DIC患者PT延長大于3s，63.71%的DIC患者APTT延長超過10s。臨床治療有效組PT和APTT較無效組顯著縮短，且PT和APTT縮短與DIC治療有效率呈負相關。有文獻報道PT延長不僅提示出血風險增高，且對膿毒癥DIC患者的預后具有預測作用[10、11]，APTT延長可能是纖溶亢進嚴重程度的標志[12]；還有前瞻性研究顯示，DIC非幸存者APTT較幸存者顯著延長[13]。均證實PT與APTT在DIC診斷及預后評估中有重要作用。FIB是急性期反應指標之一。研究表明，低水平FIB對DIC的診斷并不敏感[14]；FIB水平的下降對白血病或妊娠并發DIC的診斷有一定的價值，但是在許多感染引起的DIC中FIB水平不降低[15]；FIB與DIC患者預后的關系不明顯[16]。本研究中，臨床有效組FIB較無效組顯著升高，且FIB升高與DIC治療有效率呈正相關(出現這種差別的原因不詳，有待進一步觀察論證)。D-D是交聯型纖維蛋白降解產物，其水平升高提示繼發性纖溶亢進,一些臨床重癥患者D-D增高有助于提示其合并DIC[17、18]。但除了DIC，許多其它疾病如近期手術、創傷及靜脈血栓等也會引起D-D升高[19]，所以D-D診斷DIC特異性不如敏感性高[20、21]。在本研究中，治療無效組患者D-D較有效組顯著升高，且D-D降低與DIC治療有效率呈負相關。可見D-D對DIC的診斷及預后評估起到重要作用。PLT減少或進行性下降是診斷DIC的敏感指標[15]，PLT下降可以提示凝血酶的產生，因為凝血酶誘導血小板聚集是PLT減少的重要原因，PLT的進行性減少(即使在正常范圍150-400G/L)也可能提示有凝血酶的產生；當PLT水平趨于穩定則表明凝血酶產生已停止。本文治療無效組DIC患者PLT雖較有效組減少，但差異無統計學意義。表明單項PLT并不能反映DIC的發生發展,對預后的預測價值甚微，與相關報道[22]結果一致。

ISTH顯性積分診斷DIC的敏感性和特異性分別是91%和97%[23]，ISTH顯性積分與DIC患者預后和死亡率相關[14,23-25]，更有前瞻性研究顯示ISTH顯性積分分值≥5的DIC患者死亡風險是<5分者的2.55倍[26]。本文治療有效組病例顯性積分分布明顯少于治療無效組,且隨ISTH顯性積分升高，治療有效率下降，兩者明顯負相關。因此認為ISTH顯性積分可用于DIC預后評估。

原發病的治療是DIC治療的基礎和前提，在針對凝血系統的治療中，包括抗凝治療、補充凝血因子及血小板的替代治療，除非確定存在纖溶亢進且DIC原發病及誘因已控制，一般不主張抗纖溶治療[1]。本研究中不同治療方案的有效率差異顯著，替代治療和抗凝治療效果明顯優于對癥治療，且抗凝治療和替代治療有效率相當。但有研究指出雖然理論上抗凝治療有助于阻止微血栓的形成，可在DIC的治療上發揮作用，而在臨床上大劑量抗凝藥的使用并沒有提高DIC患者的存活率[27，28]，對此亦待觀察驗證。

綜上所述，不同成因的DIC臨床表現及轉歸存在差異。PT、APTT、FIB、D-D和ISTH顯性積分與DIC患者預后有關，合理應用凝血指標和ISTH顯性積分的監測作用對臨床提高療效和改善預后有益。

?

本文第一作者簡介：

楊婷(1991-)，女，漢族，碩士研究生，研究方向為自身免疫性血液病

1中華醫學會血液學分會血栓與止血學組.彌散性血管內凝血診斷與治療中國專家共識(2012年版)[J].中華血液學雜志,2012,33(11):978-979.

2Taylor FB,Toh CH,Hoots WK,et al.Towards definition,clinical and laboratory criteria,and a scoring system for disseminated intravascular coagulation[J].Thromb Haemost,2001,86(5):1 327-1 330.

3Dempfle CE,Wurst M,Smolinski M,et al.Use of soluble fibrin antigen instead of D-dimer as fibrin-related marker may enhance the prognostic power of the ISTH overt DIC score[J].Thromb Haemost,2004,91(4):812-818.

4張之南.血液病診斷及療效標準[M].北京:科學出版社,2007:200-201.

5Okamoto K,Wada H,Hatada T,et al.Frequency and hemostatic abnormalities in pre-DIC patients[J].Thromb Res,2010,126(1):74-78.

6Peters K,Unger RE,Brunner J,et al.Molecular basis of endothelial dysfunction in sepsis[J].Cardiovasc Res,2003,60(1):49-57.

7Rickles FR,Falanga A.Molecular basis for the relationship between thrombosis and cancer[J].Thromb Res,2001,102(6):V215-V224.

8Kawasugi K,Wada H,Hatada T,et al.Prospective evaluation of hemostatic abnormalities in overt DIC due to various underlying diseases[J].Thromb Res,2011,128(2):186-190.

9Levi M.Cancer and DIC[J].Haemostasis,2001,31(Suppl 1):47-48.

10Kinasewitz GT,Zein JG,Lee GL,et al.Prognostic value of a simple evolving disseminated intravascular coagulation score in patients with severe sepsis[J].Critical Care Med,2005,33(10):2 214-2 221.

11Chakraverty R,Davidson S,Peggs K,et al.The incidence and cause of coagulopathies in an intensive care population[J].Brit J Haemost,1996,93(2):460-463.

12Schwameis M,Schober A,Sch rgenhofer C,et al.Asphyxia by drowning induces massive bleeding due to hyperfibrinolytic disseminated intravascular coagulation[J].Critical Care Med,2015,43(11):2 394-2 402.

13Kander T,Larsson A,Taune V,et al.Assessment of haemostasis in disseminated intravascular coagulation by use of point-of-care assays and routine coagulation tests,in critically Ill patients:A prospective observational study[J].PLoS One,2016,11(3):e0151202.

14Bakhtiari K,Meijers JCM,de Jonge E,et al.Prospective validation of the international society of thrombosis and haemostasis scoring system for disseminated intravascular coagulation[J].Critical Care Med,2004,32(12):2 416-2 421.

15Levi M,Toh CH,Thachil J,et al.Guidelines for the diagnosis and management of disseminated intravascular coagulation[J].Brit J Haematol,2009,145(1):24-33.

16Gando S,Iba T,Eguchi Y,et al.A multicenter,prospective validation of disseminated intravascular coagulation diagnostic criteria for critically ill patients:Comparing current criteria[J].Crit Care Med,2006,34(3):625-631.

17Levi M,van der Poll T.Disseminated intravascular coagulation:a review for the internist[J].Intern Emerg Med,2013,8(1):23-32.

18Haas FJLM,Schutgens REG,Biesma DH,et al.Diagnostic possibilities of specific fibrin (ogen) degradation products in relation to venous thromboembolism[J].Blood Coagul Fibrinolysis,2013,24(3):297-304.

19Gando S,Sawamura A,Hayakawa M.Trauma,shock,and disseminated intravascular coagulation:lessons from the classical literature[J].Ann Surg,2011,254(1):10-19.

20Li WJ,Sha M,Ma W,et al.Efficacy evaluation of D-dimer and modified criteria in overt and nonovert disseminated intravascular coagulation diagnosis[J].Int J Lab Hematol,2016,38(2):151-159.

21Eng CW,Wansaicheong G,Goh SK,et al.Exclusion of acute pulmonary embolism:computed tomography pulmonary angiogram or D-dimer? [J].Singapore Med J,2009,50(4):403-406.

22Akca S,Haji-Michael P,De Mendon a A,et al.Time course of platelet counts in critically ill patients[J].Critical Care Med,2002,30(4):753-756.

23Gando S,Meziani F,Levi M.What's new in the diagnostic criteria of disseminated intravascular coagulation? [J].Intensive Care Med,2016,42(6):1 062-1 064.

24 Hjorleifsson E,Sigurdsson MI,Gudmundsdottir BR,et al.Prediction of survival in patients suspected of disseminated intravascular coagulation[J].Acta Anaesthesiol Scand,2015,59(7):870-880.

25Ohuchi M,Fujino K,Kishimoto T,et al.Association of the plasma platelet-derived microparticles to platelet count ratio with hospital mortality and disseminated intravascular coagulopathy in critically lll patients[J].J Atheroscler Thromb,2015,22(8):773-782.

26Takemitsu T,Wada H,Hatada T,et al.Prospective evaluation of three different diagnostic criteria for disseminated intravascular coagulation[J].Thromb Haemost,2011,105(1):40-44.

27Iba T,Saitoh D.Efficacy of antithrombin in preclinical and clinical applications for sepsis-associated disseminated intravascular coagulation[J].J Intensive Care,2014,2(1):1-7.

28Iba T,Gando S,Thachil J.Anticoagulant therapy for sepsis-associated disseminated intravascular coagulation:the view from Japan[J].J Thromb Haemost,2014,12(7):1 010-1 019.

Clinical Manifestation of DIC with Different Causes and the Relationship between Outcome and Coagulation Indicators,Clinical Score of Patients

YANG Ting,GAO Qing-ping*

Renmin Hospital of Wuhan University,Wuhan 430060,China;*Corresponding author

Objective:To analysis clinical manifestation of disseminated intravascular coagulation with different causes and the relationship between outcome and coagulation indicators,clinical score of patients.Method:485 patients with DIC,based on the primary disease were divided into infection group (n=208),surgical trauma group (n=94),malignancy group (n=105),pathology obstetrics group (n=22),severe liver disease group (n=48) and organ injury group (n=8).The manifestations and clinical efficacy with different trerapies (sympotomatic therapy,simple replacement therapy and anticoagulation therapy)of each group,the difference of prothrombin time (PT),activated partial thromboplastin time (APTT),fibrinogen concentration (FIB),D-Dimer(D-D),platelet(PLT) and international society for thrombosis and hemostasis(ISTH) DIC dominant scoring(5 points，6 points，7 points，8 points) with different efficacy(effective,invalid)，and the correlation between coagulation indicators,ISTH dominant scoring and the clinical outcome of DIC patients were analyzed.Results:DIC patients with different causes had strikingly different incidence in bleeding,shock and organ failure; Pathology obstetrics group had the highest incidence rate of bleeding(72.73%),compared with the total incidence (65.36%) was no significant differences (P>0.05);Surgical trauma group had the highest incidence rate of shock(79.79%) was higher,compared with the total incidence 68.04% differences (P<0.05); Infection group had the highest incidence rate of organ failure(95.19%)，compared with the total incidence 91.55% was no significant differences (P>0.05); Pathology obstetrics group had the highest efficiency (59.09%),compared with the total incidence 25.15% was significant differences (P<0.05); Severe liver disease group had the highest inefficiency (83.33%),compared with the total incidence 74.85% was no significant differences (P>0.05); the highest mortality rate (52.38%) of malignancy group,compared with the total incidence 41.86% was significant differences (P<0.05).The effective rate of replacement therapy and anticoagulation therapy were significantly higher than that of the symptomatic therapy (P<0.05),and no significant differences between replacement therapy and anticoagulation therapy(P>0.05).Effective group and invalid group of PT,APTT,FIB,D-D and ISTH dominant scoring were significantly different (P<0.05).There was positive correlation between PT shortened,APTT shortened,FIB increased,D-D decreased and efficiency(r=-0.256,-0.202,-0.116,0.102，P<0.05).There was negative correlation between dominant scoring increased and efficiency(r=-0.150,P<0.05).Conclusion:DIC outcome is not very optimistic,rational application of the monitoring role of hemostatic indicators and ISTH dominant is helpful to improve the efficacy and prognosis.

Disseminated intravascular coagulation; Coagulation indicators; Clinical score; Outcome

單位]武漢大學人民醫院,武漢 430060；*

，E-mail:gao.qingping@163.com

本文2016-02-20收到，2016-06-30修回

R554+.8[文獻標識碼]A

1005-1740(2016)03-0021-06