乙醛脫氫酶-2基因及其rs671多態性與相關疾病*

姜樹朋綜述　李　艷審校

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乙醛脫氫酶-2基因及其rs671多態性與相關疾病*

姜樹朋綜述李艷#審校

乙醛脫氫酶-2(ALDH2)是酒精代謝過程中的關鍵酶，在酒精代謝產生的高毒性物質乙醛的催化過程中起著重要作用，其基因多態性(尤其是rs671位點多態性)與肝臟疾病、心血管疾病、呼吸道疾病、癌癥、阿爾茨海默病(AD)等的發生或發展關系密切，成為近年關注和研究的主要課題。

乙醛脫氫酶-2;rs671位點;基因多態性

酒精的主要化學成分為乙醇，乙醇主要由胃、小腸吸收，在肝臟中代謝，乙醇脫氫酶(Alcohol Dehydrogenase，ADH)可催化其生成乙醛，再由乙醛脫氫酶2(Aldehyde Dehydrogenase 2，ALDH2) 催化生成乙酸后進入三羧酸循環,徹底氧化成CO2和H2O，ALDH2是該代謝過程的關鍵酶。此外，ALDH2還能有效促進除乙醛外其它短鏈脂肪族醛和芳香族醛的氧化[1]。ALDH2基因變異會影響其對乙醛等的催化活性，且以其rs671位點多態性的作用最為顯著[2]，成為有關疾病發生發展的重要方式和途徑。本文綜述ALDH2基因rs671位點多態性與相關疾病關系的研究進展。

1　ALDH2基因rs671位點多態性

ALDH2是酒精代謝過程中的關鍵酶，大量表達于肝臟和肺臟，還存在于有大量線粒體的器官，如心臟和大腦。ALDH2基因位于12號染色體(12q24.2)，主要多態性位點是rs671,該位點與ALDH2蛋白的空間結構有關，可影響該酶活性。ALDH2*1等位基因在第12號外顯子發生1510G>A變異，形成ALDH2*2等位基因，該等位基因編碼的酶第504位氨基酸由谷氨酸(Glu)變為賴氨酸(Lys)后，使乙醛代謝成乙酸的速度減慢，造成乙醛在體內堆積。ALDH2 rs671野生純合子(ALDH2*1/*1型)表現正常酶活性；ALDH2 rs671雜合子(ALDH2*1/*2型) 大約只有野生純合子活性的6%；而ALDH2 rs671突變純合子(ALDH2*2/*2型)基本上不具備降解乙醛活性,導致乙醛在體內累積[3]，參與相關疾病的發生、發展。

2　ALDH2 rs671與肝臟疾病

2.1酒精性肝病

乙醛作為乙醇的高毒性代謝產物，對酒精性肝病的發生有非常重要的影響。乙醇代謝基因ALDH2可決定個體對乙醇代謝的能力，從而影響酒精性肝病的發病率。在東亞人群中，ALDH2*2等位基因頻率高達40%[3]。冷愛民等[4]證明ALDH2*2等位基因是漢族人群酒精中毒和酒精性肝病的負性危險因素。ALDH2*2等位基因攜帶者乙醇代謝能力低，飲酒后產生不良反應，如頭痛、心動過速、低血壓等[5]，能起到限制其大量飲酒的作用，可減少和防止酒精中毒和酒精性肝病的發生。Kwon等[6]實驗證實，ALDH2基因敲除(ALDH2-/-)小鼠經含乙醇飼料喂養10天后，與野生型小鼠相比，ALDH2-/-小鼠肝臟丙二醛乙醛加合物(MAA)含量及炎性因子白細胞介素-6(IL-6)表達水平明顯升高，表明ALDH2基因敲除加重了小鼠肝臟炎癥。在CCl4建立小鼠肝纖維化模型過程中，亦如上法，乙醇喂養8周后，與野生小鼠相比，ALDH2-/-小鼠肝纖維化程度更加嚴重。但經細胞培養結果證實，ALDH2缺乏可以激活IL-6信號轉導及轉錄活化因子3(Signal Transducer and Activator of Transcription3,STAT3)通路，早期可改善脂肪肝和抑制肝損傷，只在后期的持續激活可能發生促炎反應，導致肝損傷。

2.2肝硬化和肝癌

流行病學及實驗研究資料表明，酒精、乙型肝炎病毒(HBV)和丙型肝炎病毒(HCV)感染等都與肝硬化和肝癌發生相關[7-10]。Hiroshi等[11]研究證實在東亞地區，肝硬化患者飲酒年限和ALDH2*1/*2基因型被確定為參與肝癌發展的重要獨立因素。對于酒精性肝硬化患者，檢測ALDH2基因多態性與調查飲酒情況有助于預測肝癌的發展。Jin等[12]利用轉基因技術將對應人的等位基因ALDH2*2植入小鼠ALDH2基因中，構建ALDH2*2 基因嵌入小鼠品系，該小鼠品系與ALDH2*2等位基因攜帶人群非常相似，肝細胞中ALDH2蛋白酶催化活性降低，缺乏對乙醇的有效代謝，導致乙醛積累和乙醛性肝毒性增加，加速化學誘導性肝癌細胞的生長。

3　ALDH2 rs671與心血管疾病

3.1酒精性心肌病

肝臟是乙醇代謝的主要場所，但是其它器官，如心臟也有參與。心肌乙醛濃度升高在酒精性心肌病發病機制中發揮著重要作用[13]，Ma等[14]研究證實，小鼠ALDH2缺乏(如ALDH2 rs671基因變異)可致乙醇誘導的心肌細胞功能進一步惡化，可能是由于乙醇使蛋白磷酸酶2A(PP2A)表達上調，抑制蛋白激酶B(Akt)活化，線粒體功能受損，造成心肌損傷。

3.2冠狀動脈疾病(Coronary Artery Disease,CAD)

CAD的發生是多種因素綜合作用的結果，嚴重危害人類健康[15]。2012年日本學者運用全基因組關聯研究(GWAS)方法篩選CAD易感性基因的多態性，結果顯示，其中ALDH2 rs671基因多態性與CAD的關系密切(P<0.01)，ALDH2*2等位基因是CAD發生的危險因素[16]。Gu等[17]的Meta分析研究亦證實了該結論。ALDH2*2等位基因可能通過各種途徑影響動脈粥樣硬化和急性冠脈綜合征的發生與發展，如大量飲酒、血脂、血糖、氧化應激、炎性細胞因子和內皮祖細胞的作用等[18]。

3.3高血壓

高血壓是最常見的慢性病,也是心腦血管病最主要的危險因素。一項病例對照研究[19]表明，ALDH2*1/*1基因型是男性原發性高血壓的一個獨立危險因素，ALDH2*1/*1基因型男性罹患高血壓風險高于其它基因型 (OR=1.93,95%CI 1.12-3.31,P<0.05)；Tsuchihashi等[20]亦證實,在校正飲酒因素后，ALDH2*1/*1 基因型是收縮壓和舒張壓增加的一個獨立預測因子。Wang等[21]發現在中國漢族飲酒人群中，ALDH2*2等位基因攜帶者發生原發性高血壓的風險較低(OR=0.55,95%CI 0.36-0.85)。但是，也有研究[22]采用ALDH2*2等位基因結合SOD2多態性分析評估高血壓風險結果提示，攜帶ALDH2*2等位基因和SOD2Val/Val基因型飲酒者患高血壓的風險明顯高于不飲酒者(OR=6.22,95% CI 2.26-2.26)。因此，飲酒等生活方式因素以及其它基因多態性可能影響ALDH2基因型對高血壓敏感性分析。

4　ALDH2 rs671與呼吸道疾病

4.1呼吸道阻塞

呼吸道疾病可引起通氣障礙，臨床表現為呼吸頻率增快﹑呼吸節律和深度改變、紫紺﹐伴有輔助呼吸肌運動加強﹐可影響心臟功能﹐引起急性呼吸衰竭﹐危及生命。Morita等[23]報道了吸煙和ALDH2基因型對慢性氣道阻塞發病風險的影響，結果顯示ALDH2*2等位基因與吸煙性氣道阻塞發生率有關，在ALDH2*2等位基因攜帶者中，每年吸煙至少600支的人群發生氣道阻塞的風險明顯高于從不吸煙人群，但是在非ALDH2*2等位基因攜帶者中未發現此關聯。

4.2肺結核

肺結核是嚴重危害人類身心健康的公共衛生問題。肺結核的發生是結核分枝桿菌與宿主之間相互作用的結果，宿主遺傳因素在結核病發生或發展過程中有著不可忽視的作用。Park等[24]報道在韓國人中，ALDH2*2等位基因是肺結核發病的保護因子，推測其可能原因為ALDH2*2等位基因攜帶者酒精代謝能力差，飲酒后乙醛過度累積，發生相關不良反應，如心悸、惡心、頭痛、呼吸困難等，這些不良反應可以限制飲酒者大量飲酒，進而有助于保持身體健康以及降低結核病的患病風險。

5　ALDH2 rs671與癌癥

乙醇代謝產物乙醛分子非?；顫?，可以修飾蛋白質和核酸，導致其功能發生障礙。經動物實驗發現，乙醛與DNA結合可以促進腫瘤的發生[25]。

5.1食管癌

我國是世界上食管癌高發地區之一，全球大約70%病例發生在中國[26]。Zhao等[27]對31例關于食管癌的病例對照研究表明，ALDH2*1/*2是食管癌發生的危險因素，尤其在中國人群中ALDH2 rs671雜合子較ALDH2 rs671突變純合子更危險(OR=1.39,95% CI 1.03-1.87)。Kenichi 等[28]通過多元回歸分析顯示，ALDH2 rs671雜合子是內鏡黏膜下層剝離術后異時性食管鱗癌發展的獨立危險因子。

5.2胃癌

胃癌是世界上第三大癌癥死因。一項胃癌發病風險的病例對照研究[29](含697 例胃癌患者和1372 例非癌患者)結果表明，ALDH2*2等位基因是胃癌發生的高危因素，即與ALDH2*1/*1基因型相比，ALDH2*1/*2 校正OR=1.40 ,95% CI 1.11-1.76；ALDH2*2/*2 校正OR=1.73,95% CI 1.12-2.68。Wang等[30]的Meta分析也證實了ALDH2*2等位基因是胃癌發生的危險因素。

5.3胰腺癌

胰腺癌的病因尚不十分明確，其發生與飲酒、吸煙、高脂高蛋白飲食、環境污染及遺傳因素有關。Miyasaka等[31]在對187例胰腺癌患者的研究過程中發現，ALDH2*2等位基因是胰腺癌發生的危險因素，與ALDH2 *1/*1型相比，ALDH2*2等位基因攜帶者發病風險提高了1.6倍。Kanda等[32]研究顯示，與ALDH2 *1/*1型非飲酒患者相比，攜帶ALDH2*2等位基因的飲酒患者胰腺癌發病風險大大提高(OR=4.09，95% CI 1.30-12.85)。

6　ALDH2 rs671與阿爾茨海默病(Alzheimer's Disease，AD)

AD是一種進行性發展的致死性神經退行性疾病，臨床表現為認知和記憶功能不斷惡化，日常生活能力進行性減退，并有各種神經精神癥狀和 。越來越多的證據[33-35]表明，氧化應激是AD發病的重要原因之一。在PC12細胞中，引入ALDH2*2等位基因產生的ALDH2酶缺乏會導致4羥基壬烯醛(4-hydroxynonenal,4-HNE)明顯積累，引起氧化應激強度增加以及4-HNE 誘導的細胞死亡增加[36，37]。還有研究[38]表明，PC12細胞短時間暴露在4-HNE環境后，P53 mRNA和蛋白表達水平下降，最終導致PC12細胞株發生凋亡。這些結果提示，ALDH2 rs671基因多態性可能是AD的遺傳易感因素。Wang等[39]研究發現在中國人群中晚發性AD ALDH2*2等位基因頻率比正常對照組高，進一步分析表明ALDH2*2等位基因是AD病情發展的高危因素(OR=3.11,95% CI 2.06-4.69)。但是Zhou等[40]在蒙古人群中未發現ALDH2基因多態性與AD病情發展有關，提示AD的病情發展可能與種族有關。

7　小結

ALDH2基因rs671多態性直接影響乙醇代謝，與肝臟疾病、心血管疾病、呼吸道疾病、癌癥、AD等疾病的發生發展有關，但其參與以上疾病的發生發展的途徑和機制尚未完全明確，需要更進一步深入的研究。

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本文第一作者簡介：

姜樹朋(1989-)，男，漢族，碩士研究生，研究方向：個體化醫療與分子診斷

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本文2016-04-30收到，2016-06-27修回

Q527+.3[文獻標識碼]A

1005-1740(2016)03-0063-05