心臟瓣膜置換術凝血功能變化及對華法林出血不良反應的監測*

何發彬　蔣棟能　姚磊

(第三軍醫大學新橋醫院檢驗科， 重慶 400037)

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心臟瓣膜置換術凝血功能變化及對華法林出血不良反應的監測*

何發彬蔣棟能姚磊

(第三軍醫大學新橋醫院檢驗科， 重慶 400037)

【摘要】目的通過檢測心臟瓣膜置換術患者凝血功能的變化，對華法林的抗凝效果及不良反應進行監控。 方法 對157例心臟瓣膜置換術患者術前、術后3d、5d、7d、14d、1月、3月的凝血功能，包括凝血酶原時間(PT) 、國際正常化比率(INR)、活化部分凝血酶時間(APTT)、凝血酶時間 (TT)、纖維蛋白原(FIB)、抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)、D-二聚體(D-D)進行持續的監控，并對其門診隨訪進行出血、未出血分組比較。結果指標中患者術后PT(INR)、APTT延長明顯；時間上患者術后3～5d PT(INR)、APTT逐步延長(P<0.05)，PT從(16.3±1.6)s升高到(18.2±2.0)s，INR從(1.36±0.13)升高到(1.52±0.17)，第7d，PT(INR)、APTT分別達到為(24.4±1.8)s(2.03±0.15)、(37.2±3.53)s，較術前顯著延長(P<0.01)。術后3個月凝血功能隨訪發現，與未出血組比較，出血組PT(INR)延長差異非常顯著(P<0.01)，APTT延長差異顯著(P<0.05)。結論心臟瓣膜置換術患者術后PT(INR)、APTT可作為華法林的抗凝效果及不良反應監測的重要指標。

【關鍵詞】心臟瓣膜置換術； 凝血功能； 不良反應； 華法林

Blood coagulation changes of heart valve prostheses patients and monitoring of bleeding side effects of warfarinHE Fabin, JIANG Dongneng, YAO Lei

(DepartmentofLaboratoryMedicine,XinqiaoHospital,TheThirdMilitaryMedicalUniversity，Chongqing400037，China)

【Abstract】ObjectiveTo observe blood coagulation changes of heart valve prostheses patients and explore anticoagulation effects and side effects of warfarin. MethodsBlood coagulation of 157 patients before valve prostheses, 3 days, 5 days, 7 days, 14 days, 1 month and 3 months after valve prostheses were detected, including prothrombin time (PT), international normalized ratio (INR), activated partial thromboplastin time (APTT), thrombin time (TT), fibrinogen (FIB), antithrombin Ⅲ (AT-Ⅲ) and D-dimer (D-D). The patients were fallowed-up. ResultsPT(INR) and APTT of the patients increased after operation. PT 3 and 5 days after operation were 16.3±1.6s and 18.2±2.0s. INT 3 and 5 days after operation were 1.36±0.13 and 1.52±0.17. PT(INR) and APTT 7 days after operation were (24.4±1.8)s(2.03±0.15) and(37.2±3.53), which was longer than that before operation. 3 months after fallow-up, PT(INR) and APTT of bleeding group were longer than that of non-bleeding group (P<0.01). ConclusionPT (INR) and APTT of patients with heart valve prostheses can be key indicators of warfarin anticoagulant effects and side effects.

【Key words】Heart valve prostheses; Coagulation; Side effects; Warfarin

心臟瓣膜置換術 (heart valve prostheses)是治療嚴重的瓣膜性疾病最有效手段,而術后瓣膜血栓形成、血栓栓塞及抗凝有關的出血是術后最嚴重的并發癥[1，2]。華法林是目前臨床上最常用的口服抗凝藥物，主要用于預防和治療血栓栓塞性疾病[3，4]。然而華法林的治療窗較窄，個體差異又很大，而且很多藥物、食物和病理生理因素對其抗凝強度都會產生影響，易出現出血等不良反應[5，6]。因此在服用過程中需要通過頻繁監測凝血功能來調整用量。本文擬通過觀察心臟瓣膜置換術患者凝血功能的變化，探討通過檢測主要的凝血指標，對華法林的抗凝效果及不良反應進行監測。

1材料和方法

1.1一般資料選自我院2013 年1月~12月行心臟瓣膜置換術患者(瓣膜置換術組)157例。其中男86 例，女71 例；年齡17～72歲，平均年齡(44.6±9.5) 歲。二尖瓣置換62 例，主動脈瓣置換36 例，二尖瓣+主動脈瓣機械瓣置換59例。正常對照組選擇95例健康體檢者，其中男48 例，女47 例；年齡16～73歲，平均年齡(45.6±8.7) 歲。

1.2檢測方法采用日本SYSMEX公司CA-7000全自動血凝儀檢測，標準品、質控品、試劑均由西門子公司提供，儀器每日均有室內質控分析， 抗凝劑為0.109 mmol / L 枸櫞酸鈉， 1∶9 抗凝， 離心分離血漿， 2 h 內測定完畢。測定凝血酶原時間(PT) 、國際正常化比率(INR)、活化部分凝血酶時間(APTT)、凝血酶時間 (TT)、纖維蛋白原(FIB)、抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)、D-二聚體(D-dimer,D-D)。

1.3瓣膜置換術后凝血功能監測對照組：健康體檢者。瓣膜置換術組：采樣時間為術前、術后3d、5d、7d、14d、1月、3月。其中術后1月、3月為患者出院后門診隨訪時監測。

1.4術后3月凝血功能隨訪出血組：65例(判斷標準：鼻、牙齦、眼結膜出血，咯血，皮膚瘀斑，黑便，血尿，月經量增多；有上述情況之一者均判斷為出血。)未出血組：92例。凝血指標延長判別標準： PT>14.0秒；INR>1.3；APTT>40.0秒；TT>21.0秒。

1.5統計學分析數據均用SPSS 16.0進行t檢驗分析和2檢驗，P<0.05，表示差異有統計學意義。

2結果

2.1心臟瓣膜置換術的凝血功能監測瓣膜置換術組術后3d、5d、7d、14d、1月、3月的凝血功能進行持續的監控，其中術后1月、3月為患者出院后門診隨訪時監測。結果顯示患者術后PT、APTT、延長明顯；而且患者術后3～5d PT、APTT逐步延長(P<0.05)，到7d以后，PT、APTT顯著延長(P<0.01)，見表1。

表1　兩組人員凝血功能指標比較

注：與正常對照比較，①P<0.05，②P<0.01

2.2術后3月的出血不良反應監控術后3月凝血功能隨訪發現，與未出血組比較，出血組PT(INR)延長差異非常顯著(P<0.01)，APTT延長差異顯著(P<0.05)，說明PT(INR)、APTT延長對監控華法林的不良反應(出血)有顯著意義，見表2。

表2　瓣膜置換術后3月凝血功能隨訪

2.3檢測結果分析心臟瓣膜置換術患者術后PT(INR)、APTT逐步延長，尤其3月隨訪時出血組PT(INR)延長非常顯著(P<0.01)，APTT延長顯著(P<0.05)，該兩項檢測可作為華法林的抗凝效果及出血不良反應監測的重要指標。

3討論

華法林是香豆素類抗凝劑的一種，在體內有對抗維生素K的作用。可以抑制維生素K參與的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的在肝臟的合成。口服華法林作為機械瓣膜置換術后的抗凝治療，預防血栓形成，已獲廣泛臨床驗證[7]。華法林半衰期為60～72 h，因此，單純口服華法林達到有效抗栓作用需≥5 d[8]。華法林抗凝治療劑量個體差異較大，且術后個體反應性不一，部分患者術后達到抗凝的有效性可能需更長時間，甚至可延長至術后數周[9]。患者往往需要長期口服華法林片抗凝防止血栓形成，但華法林劑量過小或過大都會并發嚴重并發癥[10，11]。同時，在華法林治療期間出血可能與患者的個體差異有關。因此，患者進行持續的凝血功能檢測非常必要。目前國內外對機械瓣膜的抗凝要求也趨于低強度抗凝。但抗凝不足以導致血栓形成和繼發性血栓栓塞，而抗凝過量會導致出血等嚴重并發癥[12]。選擇合適的抗凝劑量可減少或避免抗凝并發癥的發生，因此加強個體化抗凝治療是預防抗凝并發癥的關鍵。

我們對157 例心臟瓣膜置換術患者術前、術后3d、5d、7d、14d、1月、3月的凝血功能(包括PT、INR、APTT、TT、FIB、AT-Ⅲ、D-D)進行持續的監控，其中術后1月、3月為患者出院后門診隨訪時監測，并對其門診隨訪進行出血、未出血分組比較。結果顯示，從指標分布看，患者術后PT(INR)、APTT、延長明顯；從時間上看，患者術后3～5d PT、APTT逐步延長(P<0.05)，到7d以后，PT(INR)、APTT顯著延長(P<0.01)。術后3月凝血功能隨訪發現：出血組PT(INR)、APTT延長顯著(P<0.05)。因此，PT(INR)、APTT可作為華法林的抗凝效果及不良反應監控的重要指標。

華法林治療劑量與中毒劑量非常接近，必須對用藥的抗凝強度進行監測，但目前國內外在抗凝標準上尚未完全統一[13-15]。INR作為抗凝強度監測指標, 具有一定實用性及抗凝出血警戒作用, 使抗凝強度有一定的可比性,是可以依賴的指標[16], 目前主要以INR為1.8～2.5作為調整術后早期華法林抗凝維持劑量的依據，通過分析發現，體重、年齡、性別等對術后早期抗凝華法林維持劑量影響不顯著，表明不能單純通過上述指標對華法林劑量進行調整[17，18]。我國目前還沒有相應的抗凝指標可供參考, 孟旭等[19]建議中國人華法林的初始劑量為3mg; 大于75歲的老年人和出血的高危患者, 應從2 mg開始, 1次/d, 口服, 目標INR 依病情而定, 一般為2.0~3.0 mg/d,我國人工機械瓣膜置換患者的抗凝強度控制在INR 1.3～2.3范圍。有研究表明[20],重慶地區患者達到穩定抗凝狀態后, INR 平均值是(1.80~0.46),日均華法林劑量是(2.69~1.02)mg。

4結論

心臟瓣膜置換術后抗凝治療十分重要, 但臨床對抗凝治療的并發癥應有足夠的重視。持續動態監測PT(INR)和APTT，可及時發現出血先兆，避免抗凝過度，必要時停止抗凝治療，以期將出血控制在早期，從而避免嚴重并發癥的發生,

【參考文獻】

[1]Kayali MT, Fetieh MW, Abdulsalam MA,etal. Thrombotic Obstruction of Bileaflet Mechanical Prosthetic Heart Valves: Early Diagnosis and Management [J]. J Cardiovasc Surg (Torino), 1998, 39(3): 400- 411.

[2]Butchart EG, Lewis PA, Bethel JA,etal. Adjusting Anticoagulation to Prosthesis Thrombogenicity and Patient Risk Factors Recommedations for the Medtronic Hall Valve [J]. Circulation, 1991, 84(5): 61-69.

[3]Kalaria VG, Passannante MR，Shah T,etal. Effect of Mitral Regurgitation on Left Vent ricular Throm bus Formation in Dilated Cardiomyopathy [J]. Am Heart J, 1998, 135(2): 215-220.

[4]Michael OC. Anticoagulation in the Ambulatory Patient: Basic Principles and Current Concepts in Warfarin Therapy [J]. Topics in Geriatric Rehabilit ation, 2001, 17(2): 18-37.

[5]黃盛文, 向道康, 吳海麗，等．五種基因多態性對華法林用量個體差異影響的研究[J]． 中華醫學遺傳學雜志， 2011，28(6) :661-665．

[6]Mackay JW，Fenech ME，Myint KS． Acute rhabdomyolysis caused by combination therapy with atorvastatin and warfarin[J]． Br J Hosp Med(Lond),2012,73(2) : 106-107.

[7]屈清榮，郭亞男，喬晨暉，等. 心臟機械瓣膜置換術后患者院外早期抗凝監測的依從性及其影響因素[J]. 解放軍護理雜志，2013，30(20)：13-16.

[8]劉巖, 孟旭, 陳寶田.人工機械瓣膜低強度抗凝治療的觀察[J]. 中華胸心血管外科雜志, 2001,17(5) : 263-265.

[9]龔文輝,石開虎,張飛,等. 心臟機械瓣膜置換術后華法林抗凝的調整策略[J]. 臨床醫藥實踐，2010, 19(4)：259-262.

[10] 劉永東. 患者依從性與華法林抗凝出血并發癥分析[J]. 中外醫療，2013，29：25.

[11] 張遠超，喻莉，陳寶鈞.華法林在心臟機械瓣膜置換術后抗凝治療療效觀察[J]. 中華實用診斷與治療雜志，2008，22(11)：858-859.

[12] Kontozis L, Skudicky D, Hopley MJ,etal. Long term Follow up of St. Jude Medical Prosthes is in a Young Rheumatic Population Using Low level Warfarin Anticoagulation: an Analysis of the Temporal Distribution of Causes of Death [J]. Am J Cardiol, 1998, 81(6): 736-739.

[13] Levine MN，Hirsh J，Landefeld S，etal. Hemorrhagic complications of anticoagulant treatment [J]. Chest,1992，102：325-363.

[14] Shuen AY，Wong BY，Fu L，etal． Evaluation of the warfarin-resistance polymorphism，VKORC1 Asp36Tyr，and its effect on dosage algorithms in a genetically heterogeneous anticoagulant clinic[J]．Clin Biochem，2012， 45(6) :397-401.

[15] Giansante C，Fiotti N，Altamura N，etal． Oral anticoagulation and VKORC1 polymorphism in patients with a mechanical heart prosthesis:a 6-year follow-up[J].J Thromb Thrombolysis，2012，33(4):506-512.

[16] Malden NJ, Santini A, Mather CI,etal.Minororal surgery and interference with anticoagulation in patients taking warfarin: A retrospective study[J].Br JOral Maxilofac Surg,2007,45(8): 645 -647.

[17] Wei M，Ye F，Xie D，etal． A new algorithm to predict warfarin dose from polymorphisms of CYP4F2，CYP2C9 and VKORC1 and clinical variables: derivation in Han Chinese patients with non valvular atrial fibrillation[J]． Thromb Haemost， 2012，107(6) : 1083-1091.

[18] Horne BD，Lenzini PA，Wadelius M，etal. Pharmacogenetic warfarin dose refinements remain significantly influenced by genetic factors after one week of therapy[J].Thromb Haemost，2011,107(2) : 232-240.

[19] 孟旭，李金鐘，劉巖,等.人工機械瓣膜置換術后口服抗凝藥的抗凝治療強度標準[J]．中華心血管病雜志，2004，32(7)：618-621.

[20] 顧強,陳柏成,郝 嘉,等.重慶地區心臟機械瓣膜置換術后穩定華法林抗凝劑量的探討[J].第三軍醫大學學報，2008,30(7):647-649.

(收稿日期：2015-08-19； 編輯： 陳舟貴)

基金項目：國家自然科學基金(30370631)

【中圖分類號】R 654.2

【文獻標志碼】A

doi：10.3969/j.issn.1672-3511.2016.01.030