拉米夫定在結核病伴HBV感染使用糖皮質激素患者中的應用*

于曉燕　任崇松　岳爽　龔君佐　吳桂芳　朱其榮

(1.川北醫學院第二臨床醫學院·南充市中心醫院感染科，四川 南充 637000；2.川北醫學院附屬醫院， 四川 南充 637000)

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拉米夫定在結核病伴HBV感染使用糖皮質激素患者中的應用*

于曉燕1任崇松1岳爽1龔君佐2吳桂芳1朱其榮2

(1.川北醫學院第二臨床醫學院·南充市中心醫院感染科，四川 南充 637000；2.川北醫學院附屬醫院， 四川 南充 637000)

【摘要】目的探討拉米夫定對結核病伴乙型肝炎病毒(HBV)感染使用糖皮質激素患者HBV-DNA和肝臟功能的影響與治療策略。方法搜集結核病伴HBV感染使用糖皮質激素患者共77例，采用區組隨機化分組方法,分為治療組39例及對照組38例，兩組均給予3HREZ/6HRE及潑尼松治療，治療組加用拉米夫定抗乙肝病毒；觀察兩組患者治療前及治療3月、6月后 HBV-DNA、肝功能的變化。結果治療3個月及6個月后，治療組HBV-DNA水平則逐漸降低，對照組逐漸升高，治療組顯著低于對照組(P<0.01)。治療6個月時，治療組肝功能損害發生率15.38%， 對照組肝功能損害發生率50.00%，(P<0.01)。結論拉米夫定可有效預防使用糖皮質激素后HBV的復制和肝功能的損害，患者耐受性良好，是較理想的結核病伴HBV感染患者的臨床治療用藥。

【關鍵詞】拉米夫定； 糖皮質激素； 結核病； 乙肝病毒

Study on application of lamivudine in TB patients complicated with HBV infection treated with corticosteroidsYU Xiaoyan,REN Chongsong,YUE Shuang,etal

(1.DepartmentofInfectiousDiseases,TheSecondClinicalCollegeofNorthSichuanMedicalCollege,Central

HospitalofNanchong,Nanchong637000,Sichuan,China;

2.TheAffiliatedHospitalofNorthSichuanMedicalCollege,Nanchong637000,Sichuan,China)

【Abstract】ObjectiveTo study the effect of lamivudine on HBV-DNA and liver function in TB patients complicated with HBV infection treated with corticosteroids and find the treatment strategy. Methods77 TB patients with HBV infection were randomly divided into treatment group (39 cases) and control group (38 cases). The two groups were given 3HREZ/6HRE and prednisone in treatment. The treatment group was treated with lamivudine. The lever of HBV-DNA and the liver function before and after treatment were observed.ResultsThe levels of HBV-DNA in treatment group decreased and that of the control group increased, gradually. The levels of HBV-DNA in treatment group were significantly lower than those of the control group 3 months and 6 months after treatment (P<0.05). The liver function damage of treatment group was significantly lower than that of the control group (P<0.05).ConclusionLamivudine can prevent HBV replication and liver function damage in TB patients complicated with HBV infection treated with corticosteroids.

【Key words】Lamivudine； Glucocorticoid； Tuberculosis； Hepatitis B virus

結核病和乙型肝炎是危害人民健康的慢性病，是嚴重的公共衛生問題。約10%的結核病患者乙肝病毒表面抗原為陽性，兩種疾病相互影響，且存在治療矛盾，治療難度明顯增加。糖皮質激素在結核病中運用比較普遍。研究顯示，伴有乙型肝炎病毒(HBV)感染患者，使用糖皮質激素后，可能出現病毒再激活，從而誘發或者加重肝功能損害[1]。為此，本文對使用糖皮質激素的結核病患者采用拉米夫定抗HBV治療，探討抗病毒治療的臨床效果及可行性，為臨床提供參考。

1資料與方法

1.1研究對象搜集2012年1月~2014年1月間,我院及川北醫學院附屬醫院門診及住院部診治的需使用糖皮質激素的伴HBV感染的結核病患者77例，其中結核性胸膜炎42例、繼發型肺結核15例、血行播散型肺結核6例、結核性腹膜炎14例。采用區組隨機化分組方法，分為治療組39例，其中男23例，女16例，年齡為17～75歲，平均(33.2±10.4)歲；對照組38例，男24例，女14例，年齡為18～78歲，平均(31.0±8.3)歲，兩組患者一般 資料差異無統計學意義。

診斷標準：結核的診斷符合各種結核病的診斷和治療指南[2]。HBV感染的診斷依據：①血清HBsAg陽性。②血清HBV-DNA陽性。具備①、②中任何一項即診斷為HBV感染者。

1.2治療方法兩組抗結核化療方案均為3HREZ/6HRE，并加用潑尼松30mg 1次/日，每周遞減5 mg，總療程4～6周。治療組加用拉米夫定0.1g 1次/日(國產)抗病毒治療。實驗方法：HBV血清學指標采用酶聯免疫吸附試驗，ALT等肝功能的檢測采用全自動生化分析儀，HBV-DNA定量檢測采用熒光定量PCR方法，以<103拷貝/ml為陰性。

1.3觀察指標治療前、治療中每月對下列項目各做一次檢查：血常規、尿常規、肝功能、腎功能和血沉。必要時增加檢查次數。治療前及治療3個月和6個月檢查HBV-DNA。當ALT升高但<200 U/L時，加用保肝藥物，必要時調整抗結核藥物；當ALT≥200 U/L、總膽紅素升高或伴明顯惡心嘔吐等癥狀則停藥，暫時中斷抗結核治療。

2結果

2.1肝功能損害及中斷治療情況治療6個月時，治療組出現肝損害5例，肝功能損害發生率12.82%，對照組出現肝功能損害19例，肝功能損害發生率50.00%，抗病毒治療組肝功能損害率明顯少于對照組(χ2=12.40，P<0.01)，治療組1例患者暫時中斷治療；對照組6例暫時中斷治療；暫時中斷抗結核治療差異無統計學意義(χ2=2.63，P>0.05)。

2.2治療過程中HBV DNA水平的變化治療組治療前及治療后第3個月、6個月HBV-DNA水平分別為(5.86±0.28)、(4.12±0.03)和(3.03±0.21)lg拷貝/ml，對照組分別為(5.83±0.35)、(7.12±0.03)和(7.48±0.14)lg拷貝/ml，兩組治療前HBV-DNA水平差異無統計學意義(t=0.314，P>0.05)，隨著治療時間的延長，治療組則逐漸降低，對照組HBV-DNA水平逐漸升高，治療后第3個月及第6個月則均顯著低于對照組(P<0.01)，見表1。

表1　兩組患者治療前及治療3、6個月后HBV-DNA定量比較

3討論

我國是結核和乙型肝炎病毒感染的高發區，二者對我國人民生命健康造成嚴重威脅。根據世界衛生組織的統計，我國一般人群的HBsAg陽性率為9.09%，我國現有的慢性HBV感染者約9300萬人[3]。我國是全球22個結核病流行嚴重的國家之一，目前我國結核病年發病人數約為130萬。結核病疫情面臨嚴峻挑戰，診斷和治療亦存在諸多難點，尤其耐藥性結核病的出現、擴散、治療失敗導致病死率增高等已成為全球性公共衛生問題的新視點[4]。結核病合并乙肝病毒感染臨床較為多見，這二種疾病相互影響，且存在治療矛盾，治療難度明顯增加。

結核病中一些特殊部位的結核病如結核性胸膜炎、腹膜炎，腦膜炎等， 在初、中期，常以炎性滲出為主，常常伴有大量的胸腹腔積液及腦水腫等，糖皮質激素具有抗炎、抗過敏等作用，可以減少炎性液體滲出，促進胸腹水吸收，防止或減輕粘連的作用[5]。對于伴有嚴重中毒癥狀的結核病患者也需要使用糖皮質激素減輕結核中毒癥狀[6]。研究顯示伴HBV感染的患者應用糖皮質激素后，可能出現病毒再激活，從而誘發或者加重肝功能損害，甚至危及生命[7]。冉靜等對使用激素的慢乙肝患者臨床資料進行分析，顯示慢性乙肝病毒感染者因各種原因使用激素所導致的慢性乙肝的復發加重，病情發展迅速，病死率高[8]。

我國的慢性乙型肝炎防治指南推薦，對于接受免疫抑制劑治療的HBsAg陽性者，即使HBV-DNA 陰性和ALT正常，也應在治療前即開始抗乙肝病毒治療[9]。拉米夫定是最早用于抗乙肝病毒的核苷類似物，拉米夫定三磷酸鹽摻入到病毒DNA鏈中，阻斷病毒DNA的合成,可快速持續地抑制HBV-DNA的復制,同時可促進HBeAg發生血清學轉換并使肝功能恢復正常,用于治療有病毒復制的慢性乙肝病人安全有效[10]。國內外學者研究顯示，拉米夫定可預防和治療糖皮質激素誘導的乙肝病毒復制，從而防止肝功能損壞[11，12]。

本課題就使用糖皮質素的伴有HBV感染的結核病患者進行拉米夫定抗病毒治療進行研究，結果顯示，使用拉米夫定抗病毒治療的患者，肝功能損害率

明顯低于未使用拉米夫定抗病毒治療的患者，研究還顯示，隨著治療時間的延長，拉米夫定治療組HBVDNA逐漸下降，未使用拉米夫定組，由于激素的使用，病毒有復制升高的趨勢，表明拉米夫定可以通過抑制乙肝病毒復制，從而達到防治肝功能損壞的作用。本研究同國內蘇菲菲等研究結果一致[13，14]，結核病合并HBV感染的患者應用抗結核聯合糖皮質激素治療，較結核病無合并HBV感染的患者更易引起肝損害。拉米夫定抗病毒治療可減少結核合并HBV感染患者抗結核合并糖皮質激素治療引起的肝損害。

4結論

本文結果顯示，結核病伴HBV感染使用糖皮質激素的患者，可用拉米夫定預防HBV的復制和肝功能的損害，患者耐受性好，可更好地完成抗結核總療程和達到理想的抗結核治療效果。

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(收稿日期：2015-02-11； 編輯： 陳舟貴)

基金項目：四川省衛生廳科研課題(130470)

【中圖分類號】R 512.6+2； R 52

【文獻標志碼】A

doi：10.3969/j.issn.1672-3511.2016.01.024