阿魏酸鈉注射液的藥理作用與臨床應(yīng)用研究進(jìn)展

顏斯亮

(甘肅省中醫(yī)院藥學(xué)部，甘肅 蘭州730000)

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阿魏酸鈉注射液的藥理作用與臨床應(yīng)用研究進(jìn)展

顏斯亮

(甘肅省中醫(yī)院藥學(xué)部，甘肅 蘭州730000)

摘要：阿魏酸鈉能抑制丙二醛及血栓素B2的產(chǎn)生，減輕心急水腫及乳酸脫氫酶的釋放，具有抗血小板聚集，舒張血管及心肌保護(hù)作用。臨床上主要用于動(dòng)脈粥樣硬化、冠心病、腦血管病、腎小球疾病、肺動(dòng)脈高壓、糖尿病性血管病變、脈管炎等血管性病癥的輔助治療，亦可用于偏頭痛、血管性頭痛的治療。近期研究還發(fā)現(xiàn)阿魏酸在阿爾茨海默癥和癌癥的治療中具有值得進(jìn)一步開發(fā)利用的價(jià)值。

關(guān)鍵詞：阿魏酸鈉；藥理作用；臨床應(yīng)用；研究進(jìn)展

阿魏酸是來自于多種植物的一種酚酸，在細(xì)胞壁中與多糖和蛋白質(zhì)結(jié)合成為細(xì)胞壁的骨架。研究表明，阿魏酸是阿魏、川芎、當(dāng)歸、升麻、木賊等多種中藥的生物活性成分之一，是廣泛存在于植物界的成分[1]。在一些谷類，如米糠、稻谷、麩麥類及一些蔬菜水果中也普遍存在，如甘藍(lán)菜、芹菜、茄子、甜椒、蕃茄等種子與葉子中。阿魏酸具有明顯的抗氧化和自由基清除作用、抗炎與抗血小板凝集作用，亦有降血脂等藥理活性，在心血管疾病和糖尿病血管性病變的治療中療效顯著。近期一些研究還發(fā)現(xiàn)阿魏酸能對(duì)抗腦內(nèi)Abeta1-42的毒性，且能大大增加谷胱甘肽轉(zhuǎn)硫酶和醌還原酶的活性，抑制酪氨酸酶活性，提示阿魏酸對(duì)阿爾茨海默癥和癌癥的治療具有開發(fā)前景。

1　藥理作用

1.1抗氧化、清除自由基以及細(xì)胞保護(hù)作用

阿魏酸具有很強(qiáng)的抗氧化活性，對(duì)過氧化氫、超氧自由基、羥自由基、過氧化亞硝基都有強(qiáng)烈的清除作用。阿魏酸不僅能清除自由基，而且能調(diào)節(jié)人體生理機(jī)能，抑制產(chǎn)生自由基的酶，促進(jìn)清除自由基的酶的產(chǎn)生。Kawabatta[2]等和Kayahara等[3]報(bào)道，阿魏酸能大大增加谷胱甘肽轉(zhuǎn)硫酶和醌還原酶的活性，抑制酪氨酸酶活性。實(shí)驗(yàn)研究還發(fā)現(xiàn)，阿魏酸能保護(hù)因體內(nèi)產(chǎn)生的過氧化物，特別是羥自由基、一氧化氮造成的細(xì)胞損傷[3]。

1.2中樞作用

阿魏酸能對(duì)抗腦內(nèi) Abeta1-42的毒性，而Abeta1-42被認(rèn)為在阿爾茨海默癥的發(fā)病機(jī)制中起重要作用，提示阿魏酸有治療阿爾茨海默癥的開發(fā)前景。阿魏酸在逃避抑制實(shí)驗(yàn)(inhibitoryavoidance performance)中的表現(xiàn)甚至較吡拉西坦強(qiáng)，但作用機(jī)制與吡拉西坦和他克林不同，可能與記憶過程，增強(qiáng)膽堿能活性，增強(qiáng)大腦血液循環(huán)有關(guān)[4]。

1.3血液及心血管系統(tǒng)作用

阿魏酸鈉能明顯抑制血小板聚集、抑制羥色胺、血栓素(TXA2)樣物質(zhì)的釋放，選擇性抑制TXA2合成酶活性，使前列環(huán)素PGI2/TXA2比率升高。其抑制血栓素的機(jī)制可能為：一是選擇性抑制血栓素合成酶；二是拮抗血栓素的作用；三是通過抑制磷脂酶A2(PLA2)阻止花生四烯酸游離，從而阻止TXA2的生成[4]。

另外，阿魏酸用于自發(fā)性高血壓大鼠的短期和長(zhǎng)期研究表明，阿魏酸有明顯的降壓作用；當(dāng)給麻痹的自發(fā)性高血壓大鼠靜脈注射阿魏酸，其降低頸動(dòng)脈壓的效果與劑量呈依賴關(guān)系；另外，用NO合酶抑制劑L-NAME3mg/kg預(yù)處理自發(fā)性高血壓大鼠后，靜注阿魏酸1mg/kg，阿魏酸的降壓作用減弱，提示阿魏酸的降壓效果可能與NO介導(dǎo)的血管舒張有關(guān)[4]。

1.4抗癌抗突變

近期研究發(fā)現(xiàn)，阿魏酸對(duì)抗癌抗突變也有著較大的影響，其中對(duì)阿魏酸抗結(jié)腸癌的研究較多。Kawabata[2]等采用偶氮甲烷(AOM)誘導(dǎo)F334鼠產(chǎn)生結(jié)腸癌，發(fā)現(xiàn)飼喂含有500mg/kg阿魏酸的異常病灶隱窩數(shù)下降27%。Kawabatta等認(rèn)為，阿魏酸的抗癌活性與其能激活解毒酶如谷胱甘肽轉(zhuǎn)硫酶、醌還原酶的活性有關(guān)。

2　臨床應(yīng)用

2.1糖尿病腎病

80例2型糖尿病合并腎病Ⅲ期或Ⅳ期的患者隨機(jī)分成實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組各40例，兩組患者均給予低蛋白飲食（0.8g/kg），皮下注射胰島素控制空腹血糖（FBG）≤10mmol/L，實(shí)驗(yàn)組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上聯(lián)用阿魏酸鈉300mg/d靜脈滴注，共治療4周。兩組在觀察期間停用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑及血管緊張素受體拮抗劑，停用降脂、抗凝及擴(kuò)血管藥物。結(jié)果顯示，實(shí)驗(yàn)組治療后尿白蛋白排泄率（UAER）、尿素氮（BUN）、平均動(dòng)脈壓（MAP）、空腹血糖（FBG）和血肌酐（SCr）較治療前降低（P＜0.05），而對(duì)照組除FBG外上述指標(biāo)治療前后差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后兩組間除FBG外各項(xiàng)指標(biāo)比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）;治療后兩組間除FBG外各項(xiàng)指標(biāo)比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)[5]。

2.2原發(fā)性腎小球疾病

250例確診為各類原發(fā)性腎小球疾病的住院患者隨機(jī)分為3組，即試驗(yàn)組（n=120）和兩個(gè)n對(duì)照組（n1=82、n2=48）,試驗(yàn)組給予阿魏酸鈉0.5g/d靜脈滴注；對(duì)照1組給予福辛普利10mg/d口服，對(duì)照2組給予復(fù)方丹參注射液30ml/d靜脈滴注，3組病例均以28d為一療程，于治療后第14d、第28d檢測(cè)24h尿蛋白、血壓、尿紅細(xì)胞（RBC）、血漿內(nèi)皮素（ET）水平及內(nèi)生肌酐清除率（Ccr）等指標(biāo)。結(jié)果顯示：1）對(duì)照2組治療前后血漿ET水平無明顯變化（P=0.362）,試驗(yàn)組和對(duì)照1組與對(duì)照2組相比，血漿ET水平顯著下降（P=0.002和P=0.014）,而且試驗(yàn)組血漿ET水平顯著低于對(duì)照1組 （P=0.029）;2）對(duì)照組治療前后尿蛋白水平無明顯變化（P=0.197）,試驗(yàn)組和對(duì)照1組與對(duì)照2組相比，尿蛋白水平顯著下降（P=0.020和P=0.048）,而試驗(yàn)組尿蛋白水平顯著低于對(duì)照1組（P=0.005）;3）試驗(yàn)組和對(duì)照1組患者的尿紅細(xì)胞、高血壓及血Ccr等較對(duì)照2組有明顯改善（P＜0.05），但試驗(yàn)組和對(duì)照1組間無明顯差別 （均P＞0.05）；4）治療28d后試驗(yàn)組總有效率（76.7%）和對(duì)照1組總有效率（68.3%）均顯著優(yōu)于對(duì)照2組（P=0.008和P=0.043）,且試驗(yàn)組有效率優(yōu)于對(duì)照1組（P=0.037）[6]。

2.3急性腦梗死

131例急性腦梗死患者隨機(jī)分為試驗(yàn)組（n=71）和對(duì)照組（n=60），在常規(guī)治療（改善腦循環(huán)、控制腦水腫、保護(hù)腦細(xì)胞、調(diào)控血壓及其他對(duì)癥治療）基礎(chǔ)上，試驗(yàn)組給予注射用阿魏酸鈉0.3g/d靜脈滴注，對(duì)照組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予低分子右旋糖酐500ml/d靜脈滴注，兩組均連續(xù)治療14d。結(jié)果顯示試驗(yàn)組總有效率顯著高于對(duì)照組（P=0.05）。試驗(yàn)組患者全血粘度、血漿粘度、紅細(xì)胞聚集指數(shù)、紅細(xì)胞壓積、纖維蛋白原與治療前比較顯著降低（P＜0.01）;對(duì)照組治療前后比較差異無顯著性（P＞0.05）。試驗(yàn)組在MRI彌散加權(quán)（MRDW）上高信號(hào)面積縮小與對(duì)照組比較差異有顯著性（P＜0.05）[7]。

2.4血管性癡呆（VD）

92例VD患者分為試驗(yàn)組和對(duì)照組各46例，對(duì)照組使用茴拉西坦、疏血通等常規(guī)治療，試驗(yàn)組在對(duì)照組上述常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)用阿魏酸鈉0.3g/d靜脈滴注，10d為一療程，共治療5個(gè)療程。結(jié)果顯示治療4周后試驗(yàn)組簡(jiǎn)易智能狀態(tài)檢查量表（MMSE）、總體衰退量表（GDS）評(píng)分明顯優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05）,日常生活能力量表（ADL）評(píng)分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＞0.05）。治療8周后試驗(yàn)組MMSE、ADL、GDS評(píng)分與對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05,P＜0.01）；試驗(yàn)組患者M(jìn)MSE、ADL、GDS評(píng)分在第4、第8周的總有效率均明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）[8]。

2.5不穩(wěn)定型心絞痛

105例不穩(wěn)定型心絞痛患者隨機(jī)分為試驗(yàn)組（n=53）和對(duì)照組(n=52)，兩組患者均給予不穩(wěn)定型心絞痛的常規(guī)治療，包括擴(kuò)張冠脈、調(diào)脂、抗血小板聚集、抗凝等治療。試驗(yàn)組聯(lián)用阿魏酸鈉注射液300mg/d靜脈滴注，14d為一療程。結(jié)果顯示治療后試驗(yàn)組患者臨床療效和心電圖療效均優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05）；試驗(yàn)組西雅圖心絞痛調(diào)查量表（SAQ）各因子評(píng)分除疾病認(rèn)識(shí)程度得分間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義外，其余各因子評(píng)分和總分均優(yōu)于對(duì)照組 （P＜0.05），治療后兩組患者ET、NO水平間差別均有顯著性意義（P＜0.05）[9]。

3　結(jié)語

綜上所述，阿魏酸在心血管疾病，緩解血栓形成，糖尿病血管性疾病的治療中效果明顯，毒副反應(yīng)較低小。未來阿魏酸的開發(fā)應(yīng)用主要分為兩個(gè)方面：

1）該藥在體內(nèi)代謝是開放性一室模型，具有代謝較快，主要經(jīng)腎排除，作用迅速，不易在體內(nèi)蓄積等特點(diǎn)。阿魏酸分子結(jié)果簡(jiǎn)單，進(jìn)些年來，許多學(xué)者對(duì)其化學(xué)結(jié)構(gòu)作了一系列的改造，以便擴(kuò)大療效，進(jìn)一步降低毒副作用，如阿魏酸哌嗪的合成和應(yīng)用是阿魏酸分子改造的一種有益嘗試，并已取得良好效果，現(xiàn)已應(yīng)用于臨床。

2）近些年，隨著對(duì)阿魏酸藥理作用的深入研究，發(fā)現(xiàn)阿魏酸能對(duì)抗腦內(nèi)Abeta1-42的毒性，且能大大增加谷胱甘肽轉(zhuǎn)硫酶和醌還原酶的活性，抑制酪氨酸酶活性，在阿爾茨海默癥和癌癥特別是結(jié)腸癌的治療中具有潛在價(jià)值。由此可見，阿魏酸的更多藥理作用和使用價(jià)值有待人們進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)。

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