乙胺丁醇引發藥物性急性肝衰竭1例

李　學,王　培,李華琳

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乙胺丁醇引發藥物性急性肝衰竭1例

李學,王培,李華琳

乙胺丁醇；藥物性；急性肝衰竭

1　病例報告

患者，男，23歲，戰士，主因“發熱、咳嗽、咳痰2周，胸悶2 d”，以“肺結核”于2015-01-05收入院。體溫38.3 ℃，脈搏98次/min，呼吸18次/min，血壓115/70 mmHg。一般情況可，消瘦體型。左肺肩胛下觸覺語顫減弱，左下肺叩診呈濁音，肺肝濁音界位于右鎖骨中線第Ⅵ肋間，左下肺呼吸音消失，右肺語顫正常，右肺呼吸音粗，未聞及干濕性啰音及胸膜摩擦音，心腹部未見明顯陽性體征。胸部CT：雙肺上葉感染性病變，考慮結核可能性大，部分病灶為陳舊病變；左側胸腔積液，下葉部分肺組織不張。診斷：(1)繼發性肺結核，雙肺，初治，胸腔積液(左側)；(2)肺部感染。給予異煙肼注射液、氧氟沙星氯化鈉注射液、利福噴丁膠囊、吡嗪酰胺膠囊、乙胺丁醇膠囊、注射用母牛分枝桿菌及護肝片抗結核、保肝、調節免疫及胸腔抽積液治療，期間復查肝功正常。1月20日因為高尿酸血癥(UA 706.8 μmol/L)加用別嘌呤醇片0.1 g，2次/d，余治療維持不變。1個月后復查CT示：右肺上葉、下葉及左肺內散在小片狀、小結節狀及索條狀高密度影，局部與鄰近胸膜牽拉、粘連，左側胸腔內見弧形液性密度影，其內見管樣高密度影。較入院時右肺病灶略增多，左肺病灶部分吸收；左側胸腔積液減少，引流管置入。3月5日無明顯誘因午后高熱，給予吲哚美辛栓50 mg直腸用藥后體溫復常，當日白細胞 5.0×109/L，中性粒細胞0.702，紅細胞 3.31×1012/L，血紅蛋白120 g/L，血小板147×109/L，肝功能正常，胸部CT較前比較右肺病灶略吸收，左肺病灶無明顯變化，左側前胸膜局部結節樣增厚。發熱第7天，軀干四肢紅色皮疹伴瘙癢，發熱第10天耳后、發際、頸面部及軀干四肢散在淡紅色斑丘疹，壓之退色，部分融合成片，疹間皮膚正常，懷疑“麻疹”。再次胸部CT，與發熱第1天CT比較：雙肺病灶無變化，左側胸腔積液減少，左側前胸膜局部結節樣肥厚。引流管隨即取出；發熱第11天(3月16日)。肝功能：ALT 1017.9 U/L，AST 1614.0 U/L，GGT 427.4 U/L，ALP 454.4 U/L，TB 194.3μmol/L，DB 162.8μmol/L，TP 53 g/L, ALB 32.9 g/L，UA 715.7μmol/L。凝血四項：PT 31.1 s, TT 16 s, APTT 60.7 s, FIB 2.5 g/L。PTA 17.5%,電解質：K 3.4 mmol/L，Na 129.9 mmol/L，Cl 136 mmol/L。乙肝五項等免疫指標：HBsAg(-)、HBsAb(+)、HBeAg(-)、HBeAg(-)、HBcAb(-)、HBV-DNA(-),HCV-RNA(-),抗-HAV IgM(-)、抗-HEV IgM(-)、抗-HEV IgG(-),抗-麻疹病毒IgM(-)、抗-風疹病毒抗體(-)、抗-CMV IgM(-)、抗-EBV IgM(-)、抗弓形體抗體(-)，單純皰疹病毒Ⅰ型和Ⅱ型抗體以及自身免疫性肝病抗體如ANA、ASMA、抗SLA/LP抗體、抗LKM-1抗體、抗LC-1抗體、AMA -M2、M4、 M9、pANCA等均陰性，免疫球蛋白和補體未見異常，血清IgG亞類測定陰性。血清銅藍蛋白和24 h尿銅定量均在正常值范圍，因為是部隊戰士，明確無飲酒史。綜合上述情況，基本排除病毒性肝病、脂肪性肝病、自身免疫性肝病、酒精性肝病和遺傳代謝性肝病等，最終考慮診斷：(1)藥物性急性肝衰竭(drug-induced liver injury, DILI)[1]；抗結核藥物引發可能性極大，采用RUCAM量表，極可能(Highly probable)：>8分；(2)繼發性肺結核；(3)麻疹？

診斷DILI后立即停用所有抗結核藥物，予復方甘草酸苷、腺苷蛋氨酸、促肝細胞生長素、熊去氧膽酸、舒肝寧、復方氨基酸注射液等保肝降酶退黃，并間斷靜脈點滴人血白蛋白、去白冰凍血漿、人免疫球蛋白等免疫支持等綜合治療。但病情仍在發展，發熱第12天雖然體溫復常，但肝功能進一步惡化：ALT 521.9 U/L，AST 165.1 U/L，GGT 427.4 U/L，ALP 454.4 U/L，TB 264.2 μmol/L，DB 211.8 μmol/L，TP 53 g/L, ALB 28.4 g/L，PLT 21×109/L。凝血四項：PT38.1 s，TT19 s, APTT 69.7 s, FIB 1.5 g/L，PTA 13.5%。再次CT提示：肝脾增大；左包裹性胸腔積液，左胸膜肥厚粘連，結核病相對穩定。但DILI已發展至急性肝衰竭，為防止肝臟大塊壞死導致肝衰竭進一步發展，突擊短暫加用大劑量激素甲強龍80 mg/d，頓挫病情，促進肝細胞再生，應用激素4 d后肝功能好轉：ALT 301.7 U/L，AST 135.1 U/L，GGT 243.5 U/L, ALP 231.4 U/L,TB 167.3 μmol/L,DB 138.6 μmol/L, TP 51 g/L, ALB 35.9 g/L，PLT 68×109/L。凝血四項：PT 29.2 s, TT 15S s, APTT 49.7 s, FIB 2.2 g/L，PTA 18.1%。

停用激素繼續保肝護肝治療，趨于進一步好轉恢復時，皮膚瘙癢無明顯改善予中藥湯劑宣肺散熱，祛風止癢。方劑組成：薄荷6 g(后下)，荊芥12 g，防風12 g，蟬衣6 g，牛蒡子9 g，菊花9 g，柴胡6 g，升麻9 g，葛根12 g，淡竹葉6 g，前胡9 g，桔梗9 g，當歸12 g，炙甘草9 g。第43天肝功能明顯恢復：ALT 20.3 U/L，AST 23.3 U/L，TB 39.1 μmol/L，DB 27.8 μmol/L，TP 59 g/L, ALB 39.9 g/L。凝血四項、PTA等正常，結核病無變化，繼續保肝，2個月時肝功能全部復常，對可疑抗結核藥物逐個進行斑貼試驗，發現乙胺丁醇誘發局部皮膚出現丘疹、瘙癢，所以初步確認本患者DILI由乙胺丁醇引發。隨后逐個加用抗結核藥治療結核病，并定期復查肝功能，異煙肼、利福平、吡嗪酰胺應用2個月內2次復查肝功能均無異常，再加用乙胺丁醇后1周復查肝功能ALT 167.3 U/L，同時伴發類似的皮疹和瘙癢，余項正常，立即停用，予保肝藥物，1周后肝功能復常，皮疹和瘙癢消失，最后證實乙胺丁醇對該患者可以造成DILI。

2　討　　論

急性DILI由藥物本身或其代謝產物引起的肝臟損傷,病程一般在3個月內,膽汁淤積型病程較長,可超過一年[2]。該損傷可破壞肝實質細胞和非實質細胞，導致多種多樣的肝臟病理狀態，包括慢性肝炎、纖維化/肝硬化、淤膽、脂肪變，以及肝竇、肝動/靜脈損傷。但DILI有不可預測性：代謝特異質或過敏特異質者。DILI發病時間差異大，臨床表現與用藥關系隱蔽，大多數非肝病醫師忽視藥物性肝炎存在，且無很好確診方法和診斷標準[3]。有藥物暴露史及與之相一致的潛伏期，免疫特異質者為1～5周，代謝特異質者短則數周、數月，長則1年以上。肝外系統表現，如發熱、皮疹、關節痛或淋巴結大等，有系統脈管炎者，更有助診斷；血象顯示嗜酸性粒細胞增多(大于6%)；診斷藥物性肝病時，應詳細詢問藥物暴露史，包括服用藥物起止日期、劑量等，然后進行全面分析，綜合判斷[4]。

DILI越來越被關注，任何患者在用藥過程中或以后出現肝損害，都應考慮DILI可能(需特別關注中草藥)。該患者病情急劇變化，發生肝臟損傷，源于發熱和皮疹。患者全身皮疹呈多形性、分批出現，刺癢，還需注意與藥疹相鑒別(麻疹樣藥疹、猩紅熱型、剝脫性皮炎型藥疹)。此患者發熱、出疹時間與典型麻疹不吻合，雖有類似麻疹表現(出疹前無肝損傷，出疹后肝損傷出現)，且不僅為肝酶升高，而且心肌酶升高，皮膚內臟均有反應。繼續觀察皮疹衍變過程，皮疹消退順序與出疹順序不一致，雖伴脫屑但如皮疹減輕或消退后仍然久留皮膚瘙癢，可排除麻疹，考慮是麻疹樣藥疹。

患者入院抗結核治療第2個月底發生急性肝損傷，多數情況下考慮抗結核藥損傷(一般用藥5 ～60 d)，而且本例除外了各種常見病毒感染等，綜合分析抗結核藥物導致DILI可能性大，最后由乙胺丁醇斑貼試驗和再次短期應用進一步證實確認。本例DILI發生在抗結核用藥2個月后，且是由少見肝損傷的乙胺丁醇引起，值得報道和引起重視。

部分抗結核藥物可引發機體的超敏反應，繼而出現肝損傷，本例除有肝損傷的臨床表現外，還出現發熱、乏力、皮疹、肝臟腫大等過敏癥狀。據統計，異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、利福布汀、利福噴丁、丙硫異煙胺和對氨基水楊酸鈉等發生DILI的頻率較高，氟奎諾酮類藥物、乙胺丁醇、氯法齊明等發生DILI的頻率較低[5]。因此，積極尋找評估DILI簡單可行的方法以及預后指標，早期治療防止其進展非常重要[6]。別嘌呤醇個別患者應用也可出現皮疹(3%～10%)、腹瀉腹痛(1%～3%)、低熱、短暫性轉氨酶升高或粒細胞減少，但停藥及給予相應治療一般可恢復，它可引起過敏性肝壞死、肝肉芽腫形成伴膽囊炎、膽管周圍炎、剝脫性皮炎等，常見于用藥后3～4周，本例患者DILI發生在應用別嘌呤醇近2個月后，可資鑒別。但是本患者也警示別嘌呤醇應用也要慎重，注意選擇適應證，早期要小量，并及時復查肝功能等監測毒副反應[7]。

治療中，激素起到了不可替代的作用，對肝功能逆轉，肝衰竭進展被遏制發揮了重要作用，因此，突擊應用激素時機選擇和劑量是關鍵，應選擇在重癥肝病發生肝衰竭之前或肝衰竭早期[8]。本例發熱第11天肝功能損傷急劇迅速惡化，膽紅素一天內增加70 μmol/L，因此應用甲潑尼龍80 mg/d，連續4 d；主要用于利膽退黃，切記早期短程給藥，并慎重選擇恰當把握時機。激素僅用于少數有特殊適應證的病例，而且短療程，適當劑量，不可濫用，對無效病例，最多用7 d[9]。激素可以試用的DILI側重于：肝內膽汁淤積、慢活肝、肉芽腫肝炎和肝紫癜病。激素對免疫的抑制作用可使結核病擴散、惡化，故弊多利少，本例系統應用抗結核藥物近兩個半月，結核病情明顯好轉，且沒有其他并發癥和合并癥情況下，短期應用激素，在沒有發生明顯不良反應時即已停用。

[1]中華醫學會肝病學分會藥物性肝病學組.藥物性肝損傷診治指南[J].臨床肝膽病雜志，2015,31(11): 1752-1764.

[2]中華醫學會消化病學分會肝膽疾病協作組. 急性藥物性肝損傷診治建議(草案) [J].中華消化雜志，2007,27(11): 765-767.

[3]陳成偉.藥物性肝損害診斷標準的演變和評價[J].中國臨床醫生，2011，39(1)：68-71.

[4]于樂成，陳成偉.ACG特異質性藥物性肝損傷臨床診治指南解讀[J].肝臟，2014,19(8)：570-574.

[5]李鋒,盧水華.《抗結核藥物所致藥物性肝損傷診斷與處理專家建議》解讀[J].中國實用內科雜志,2015,35(8)：683-685.

[6]王青青,胡曉娜.藥物性肝損傷診斷進展[J].實用肝臟病雜志,2014,17(4):441-444.

[7]潘文和,汪小珍,鮑仕慧，等.別嘌呤醇在痛風治療中不良反應的調查與分析[J].中國藥物與臨床,2012,12(5):625-627.

[8]黃燕，羅二平，黃小平，等. 糖皮質激素對乙型肝炎重癥化阻斷作用的臨床觀察[J].胃腸病學和肝臟病學雜志, 2011,20(3): 272-274.

[9]徐張巍，許建明. 糖皮質激素治療藥物性肝損傷重癥傾向的臨床研究[J].安徽醫科大學學報，2012,47(5): 562-564.

(2016-04-20收稿2016-07-07修回)

(責任編輯武建虎)

李學,本科學歷,主任醫師。

050081石家莊,武警河北總隊醫院內三科

王培，E-maill:meideshuo-521@163.com

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