他汀類藥物在婦科腫瘤中的應用研究進展

沈昭君，胡曉麗，朱雪瓊

（溫州醫科大學附屬第二醫院 婦產科，浙江 溫州 325027）

·綜 述·

他汀類藥物在婦科腫瘤中的應用研究進展

沈昭君，胡曉麗，朱雪瓊

（溫州醫科大學附屬第二醫院 婦產科，浙江 溫州 325027）

目的：他汀類藥物具有調節血脂、降低內源性膽固醇的作用。近年研究發現，他汀類藥物在調節血脂的同時有抗腫瘤的作用。本文就他汀類藥物對婦科腫瘤如子宮肌瘤、宮頸癌、卵巢癌、子宮內膜癌細胞的增殖、凋亡、侵襲轉移等生物學行為的影響以及預防這些婦科腫瘤的發生發展、提高化療藥物的療效和改善預后等方面的研究進行綜述。

他汀類藥物；婦科腫瘤；綜述文獻

他汀類藥物，即羥甲基戊二酰輔酶A（3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A，HMG-CoA）還原酶抑制劑，主要包括阿托伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、氟伐他汀等，因其具有調節血脂、降低內源性膽固醇的作用而被廣泛應用于臨床抗動脈硬化、降血脂等治療。他汀類藥物不僅在心血管領域應用廣泛，近年來研究[1]表明，他汀類藥物在抗腫瘤方面也有獨特的作用，如食管癌、肝癌、胃癌等。

目前研究發現，他汀類藥物對多種腫瘤的發生發展具有抑制作用，主要因他汀類靶目標HMG-CoA還原酶是甲羥戊酸途徑的限速酶，該途徑為類異戊二烯化合物包括膽固醇、多萜醇、輔酶Q10等的合 成，類異戊二烯、異戊烯基團為許多細胞蛋白質（包括Ras和Rho家族成員）翻譯后修飾所必需，故而他汀類藥物通過抑制HMG-CoA還原酶影響Rho家族成員中的Rac和Cdc42的異戊烯化，從而影響其生物學功能[2]。

此外，他汀類藥物作用于HMG-CoA還原酶阻止HMG-CoA轉化為甲羥戊酸，阻斷了對細胞信號傳導以及細胞增殖分化具有重要作用的類異戊二烯產物的產生：焦磷酸法尼酯（arnesyl pyrophosphate，FPP）和焦磷酸香葉基香葉酯（geranygeranyl pyrophosphate，GGPP），在抑制腫瘤細胞增殖、侵襲和轉移的同時，能促進腫瘤細胞凋亡，而達到治療腫瘤的作用[3-4]。目前關于他汀類藥物在婦科腫瘤中應用的研究報道不多，本文就他汀類對婦科腫瘤如子宮肌瘤、宮頸癌、卵巢癌、子宮內膜癌細胞的增殖、凋亡、侵襲轉移等生物學行為的影響以及預防這些婦科腫瘤的發生發展、提高化療藥物的療效和改善預后等方面的進展進行綜述。

1 抑制婦科腫瘤細胞增殖

1.1 抑制宮頸癌細胞增殖 Crescencio等[3]將HPV陽性的宮頸癌細胞Caski、Hela和HPV陰性的宮頸癌細胞ViBo分別用0、10、20、40、80、160 μmol/L的阿托伐他汀、氟伐他汀、辛伐他汀作用24、48、72 h 后，通過結晶紫染色法分析細胞增殖能力，發現藥物作用后細胞增殖能力明顯減弱，并呈現劑量和時間依賴性。對各組的細胞周期進行分析發現：3種細胞處于G1期和S期的細胞數都下降，但未發現G2/M 期細胞數有上升趨勢。預先用甲羥戊酸、GGPP或FPP處理3種細胞2 h后，再經他汀類藥物作用48 h，細胞增殖力與單用他汀類藥物相比，ViBo細胞增殖能力完全恢復，另2種細胞的增殖力恢復33.0%。表明他汀類藥物抑制宮頸癌細胞增殖與細胞內甲羥戊酸代謝途徑相關，3種細胞處理后增殖能力的差異，可能與他汀類藥物對HPV陰性和陽性細胞的作用途徑不同有關。

1.2 抑制卵巢癌細胞增殖 Matsuura等[5]發現當用不同濃度的辛伐他汀（1～10 μmol/L）處理卵巢癌細胞RMG-1和TOV-21G 48 h后，能明顯抑制細胞增殖，并呈劑量依賴性。在10 μmol/L辛伐他汀作用下2種細胞的增殖率分別降為62.5%和50.7%。在構建卵巢癌皮下移植瘤小鼠模型后，對其腹腔注射辛伐他汀15 mg/（kg·d），發現對照組（腹腔注射0.9%氯化鈉溶液）從細胞接種開始至肉眼觀察到移植瘤約需15 d，而藥物處理組則需25 d；藥物處理組小鼠的90 d生存率達66.7%，而對照組生存天數則都在80 d以內，提示辛伐他汀能抑制卵巢癌細胞增殖生長并延長患卵巢癌小鼠的壽命。Scoles等[6]的研究驗證了氟伐他汀能抑制卵巢癌細胞CAOV3和SKOV3的增殖。同時，氟伐他汀能抑制氧化性低密度脂蛋白促進的卵巢癌細胞的增殖現象。

Kobayashi等[7]通過構建自發卵巢癌的轉基因小鼠模型（Mogp-Tag小鼠）以及卵巢癌移植瘤模型（將SKOV3-IP和OVCAR5卵巢癌細胞接種于免疫缺陷的小鼠），前者自發形成卵巢癌后分別喂以50 mg/kg 和100 mg/kg的洛伐他汀5周，后者在接種卵巢癌細胞的同時每周腹腔注射12.5 mg/kg洛伐他汀2次，共7周，發現轉基因小鼠模型中的腫瘤經洛伐他汀處理后重量明顯減輕，腫瘤細胞形態學和蛋白質組學與正常卵巢細胞更接近；移植瘤模型的腫瘤組織在用藥7周后，通過免疫組織化學法檢測Ki-67以及有絲分裂標記物，發現洛伐他汀處理后細胞增殖分裂能力明顯減弱。提示洛伐他汀組具有抑制卵巢癌細胞發生發展的作用。此外，通過基因組學與蛋白質組學分析，發現體外培養的卵巢癌細胞經10 μmol/L洛伐他汀處理48 h后，微型染色體修復蛋白（minichromosome maintenance，MCM）2、7和10的表達量明顯下降，與甲羥戊酸途徑相關的HMGCS1和HMGCR基因及其蛋白的表達均上調。將甲羥戊酸途徑代謝產物（GGPP、FPP、CoQ10等）單獨或與洛伐他汀聯合作用于卵巢癌細胞，GGPP能逆轉洛伐他汀的抑制腫瘤增殖的作用，表明洛伐他汀抗增殖作用與甲羥戊酸途徑相關。

Knight等[8]通過基于ATP的生物熒光抗癌藥物敏感性檢測方法檢測單用氟伐他汀或與唑來膦酸（均為甲羥戊酸途徑抑制劑，唑來膦酸為下游FPP合成酶抑制劑）聯合作用于22例化療后的卵巢癌細胞，兩者都有顯著地抗卵巢癌細胞的作用，聯合抑制組中50.0%（11/22）的細胞的抑制率達到95.0%以上，明顯高于單用氟伐他汀組。將甲羥戊酸途徑代謝產物（甲羥戊酸、FPP、GGPP等）與氟伐他汀一起作用于細胞，可明顯逆轉氟伐他汀對細胞的抑制作用，而這一現象在唑來膦酸組不明顯。提示氟伐他汀通過甲羥戊酸途徑抑制細胞增殖。

1.3 抑制子宮肌瘤細胞增殖 Borahay等[9]將子宮肌瘤細胞ELT-3分別用不同濃度的辛伐他汀（0.1、1、2、5、10 μmol/L）處理48 h后，發現10 μmol/L辛伐他汀對細胞的增殖有明顯的抑制作用。通過將子宮肌瘤細胞接種于免疫缺陷小鼠皮下構建動物模型，實驗組小鼠每天喂以辛伐他汀20 μg/kg，在喂養3周和4周時，發現實驗組的移植瘤大小比對照組（DMSO組）要小37.9%和49.1%，同時腫瘤中增殖標記物Ki-67的表達水平明顯低于對照組。

將不同濃度的辛伐他汀（0.1～10 μmol/L）分別處理永生化與原代培養的子宮肌瘤細胞24、48、72 h，細胞增殖均被抑制。較低濃度（0.1 μmol/L）的辛伐他汀處理48 h即開始抑制細胞的增殖，而1 μmol/L的辛伐他汀抑制細胞增殖同時促進了細胞死亡，該現象在72 h更為明顯，具有劑量和時間依賴性。細胞內增殖細胞核抗原蛋白的表達也隨辛伐他汀濃度增加而減少。進一步研究發現，辛伐他汀處理細胞經48 h后，雖然細胞內總ERK蛋白保持不變，但磷酸化的ERK蛋白隨辛伐他汀濃度增加而減少，提示辛伐他汀抑制子宮肌瘤細胞增殖可能與MAPK/ ERK信號通路相關[10]。

1.4 抑制乳腺癌細胞增殖 Kanugula等[11]用不同濃度（0、10、20 μmol/L）的氟伐他汀處理三陰性乳腺癌細胞MDA-MB-231不同時間（0、6、12、24、36、48 h），發現氟伐他汀可以抑制乳腺癌細胞的增殖，并呈時間和劑量依賴性。進一步將HMG-CoA途徑中的代謝產物甲羥戊酸與氟伐他汀一同作用于細胞，發現甲羥戊酸能逆轉氟伐他汀抑制細胞增殖的作用。同時，將GGPP抑制劑單獨作用于該細胞，發現能產生與氟伐他汀類似的抑制細胞增殖的效果，說明氟伐他汀通過抑制甲羥戊酸途徑來抑制乳腺癌細胞的增殖。

2 促進婦科腫瘤細胞死亡

2.1 促進宮頸癌細胞凋亡壞死 Crescencio等[3]將阿托伐他汀、辛伐他汀或氟伐他汀處理HPV陽性的Caski、Hela細胞和HPV陰性的ViBo細胞后，通過流式細胞儀分析發現，3種細胞經阿托伐他汀與辛伐他汀處理后都有20%～25%的細胞死亡，而氟伐他汀只對HPV陰性的ViBo細胞起作用，細胞死亡率高達42%。該細胞死亡主要以細胞病理性死亡為主，凋亡次之。進一步檢測細胞內活性氧和亞硝酸鹽的量，發現經他汀處理過后細胞內這2種物質的含量都明顯增加，HPV陰性的ViBo細胞中活性氧的含量增高較HPV陽性細胞明顯。他汀類藥物可以促進宮頸癌細胞死亡，該作用與提高細胞氧化應激有關，尤其是對HPV陰性的癌細胞。

2.2 促進卵巢癌細胞凋亡 Liu等[2]通過構建體外卵巢癌三維模型發現，洛伐他汀對卵巢癌細胞具有促進凋亡作用。通過功能蛋白質組學和結構蛋白質組學，發現多種凋亡相關蛋白，如Rac、Cdc42、Bim和Caspase-3等蛋白表達有明顯的變化，其中Rac、Cdc42表達下調，而Bim、Caspase-3的表達上調。將他汀類與GGPP聯合作用，發現細胞凋亡率較單用洛伐他汀時明顯下降，而FPP卻沒有逆轉他汀促凋亡作用，說明洛伐他汀導致細胞凋亡與其阻斷了細胞的香葉酰香葉酰化作用有關，而與FPP無關。

Martirosyan等[12]經3-（4，5-二甲基噻唑-2）-2，5-二苯基四氮唑溴鹽試驗、免疫印跡試驗發現，20 μmol/L的洛伐他汀處理卵巢癌細胞（A2780、HOC7、OVCA432等）48 h后，處于G1前期的細胞數明顯增多，與細胞凋亡相關的腺苷二磷酸核糖聚合酶裂解產物在洛伐他汀組有所增加，提示洛伐他汀有促使卵巢癌細胞凋亡的作用。細胞經洛伐他汀聯合甲羥戊酸或GGPP或FPP處理后，細胞凋亡數較單用洛伐他汀組明顯下降，提示洛伐他汀抑制卵巢癌細胞凋亡與甲羥戊酸途徑有關。Kobayashi等[7]在SKOV3-IP和OVCAR5 2種卵巢癌細胞中同樣發現，10 μmol/L的洛伐他汀作用細胞36 h后，Caspase-3和聚腺苷二磷酸-核糖聚合酶-1均明顯增加，提示洛伐他汀可以促進卵巢癌細胞的凋亡。

Robinson等[13]發現卵巢癌細胞A2780、Ovacr-5、 Ovcar-8在辛伐他汀處理72 h后均表現出明顯的細胞凋亡，細胞內Caspase-3和Caspase-7含量均明顯增加，為未加藥物組的2～3倍。同時發現，甲羥戊酸可以逆轉辛伐他汀促進細胞凋亡的作用，Caspase-3和Caspase-7在甲羥戊酸聯合辛伐他汀組與對照組相比無明顯差異，表明辛伐他汀促使細胞凋亡和洛伐他汀一樣是通過抑制HMG-CoA還原酶。

Kato等[14]發現卵巢癌細胞A2780在辛伐他汀與洛伐他汀處理后，通過免疫印跡法檢測聚腺苷二磷酸-核糖聚合糖以及流式細胞術發現，他汀類藥物具有促進細胞凋亡作用，隨后通過檢測細胞內啟動凋亡的通路發現，細胞內的FLIP蛋白和Caspase-8前體下調，而活性Caspase-8、活性Caspase-9、胞漿內的Bad和細胞色素C的表達明顯增加，當加入非選擇性的Caspase抑制劑ZVAD-fmk，細胞活力明顯上升，說明他汀類促進細胞死亡與凋亡通路的激活相關。

2.3 促進子宮內膜癌細胞凋亡 Schointuch等[15]用1～25 μmol/L辛伐他汀處理2種子宮內膜癌細胞ECC-1和Ishikawa，發現ECC-1細胞出現早期凋亡，呈劑量依賴性。隨后，經免疫印跡法檢測Caspase-3、 Bcl-2等與凋亡相關的蛋白，發現在2種細胞系中Caspase-3表達均明顯上調，而Bcl-2明顯下調。說明辛伐他汀具有促進子宮內膜癌細胞凋亡的作用。

2.4 促進子宮肌瘤細胞凋亡 Borahay等[9]將子宮肌瘤細胞ELT-3經0.1～10 μmol/L的辛伐他汀處里48 h，接著用Caspase-3與細胞裂解產物反應產生的熒光進行檢測，發現5 μmol/L和10 μmol/L的辛伐他汀促細胞凋亡，該作用是通過阻止細胞內Akt通路上磷酸化蛋白的表達從而使Bim蛋白表達增加進而啟動細胞凋亡程序，提示辛伐他汀促進子宮肌瘤細胞凋亡與Akt通路有關。

Borahay等[10]的研究發現，即使最低0.1 μmol/L 濃度的辛伐他汀，也可明顯增加子宮肌瘤細胞內Caspase-3的活性，促使細胞凋亡，細胞凋亡與辛伐他汀的劑量成正相關。辛伐他汀促進子宮肌瘤細胞凋亡與MAPK/ERK信號通路活性的下調有關。此外，通過檢測不同濃度辛伐他汀處理子宮肌瘤細胞5 h，發現細胞內鈣離子隨辛伐他汀濃度增加而增加，同時細胞凋亡數也隨之增加，而當用鈣離子螯合劑（BAPTA-AM）阻斷鈣通道后發現線粒體的形態功能恢復，Caspase-3活性下降以及細胞凋亡數減少。表明辛伐他汀還可通過上調鈣通道活性來促進細胞凋亡。

2.5 促進乳腺癌細胞凋亡 Kanugula等[11]用不同濃度（0、2.5、5、10、20 μmol/L）的氟伐他汀分別作用乳腺癌細胞MDA-MB-231不同時間（0、6、12、24、 36 h），發現細胞內的Caspase-3和Caspase-8酶活性均明顯提高，且呈劑量和時間依賴性，通過Western blot發現細胞內Caspase-3和Caspase-8蛋白含量也明顯增加，而當MDA-MB-231細胞在甲羥戊酸與氟伐他汀聯合作用時細胞內Caspase-3和Caspase-8蛋白卻明顯下降，說明氟伐他汀促進乳腺癌細胞凋亡與甲羥戊酸途徑相關。沈園園等[16]通過免疫印跡法分析辛伐他汀（0、2、4和8 μmol/L）處理乳腺癌細胞MCF-7細胞72 h后細胞內Bcl-2和Bax蛋白水平的變化。免疫印跡結果顯示，辛伐他汀處理組的Bcl-2蛋白表達水平低于對照組，Bax蛋白表達水平明顯高于對照組，且隨辛伐他汀濃度的增高，Bcl-2蛋白水平逐漸降低，Bax蛋白水平逐漸升高。說明辛伐他汀具有促進MCF-7細胞凋亡的作用，且具有濃度依賴性，其抗腫瘤機制可能與下調Bcl-2蛋白和上調Bax蛋白有關。

3 抑制婦科腫瘤細胞侵襲和轉移

3.1 抑制卵巢癌細胞侵襲轉移 Wagner等[17]發現，經辛伐他汀處理卵巢癌細胞SKOV-3與原代腹膜間皮細胞后，與卵巢癌腹腔轉移相關的間皮細胞上的血管細胞黏附分子1（vascular cell adhesion molecule-1，VCAM-1）及腫瘤細胞間的黏附分子（intercellular adhesion molecule 1，ICAM-1）的表達較對照組（DMSO組）明顯下降，提示辛伐他汀可能通過抑制VCAM-1和ICAM-1的表達從而減弱卵巢癌細胞轉移能力及黏附到腹腔間皮細胞的能力，來達到抑制卵巢癌細胞的侵襲轉移的作用。

Matsuura等[5]將2種卵巢透明細胞癌RMG-1和TOV-21G細胞接種于免疫缺陷小鼠形成移植瘤，與對照組（0.9%氯化鈉溶液）相比較，辛伐他汀處理組中2種細胞內與細胞侵襲轉移相關的骨橋蛋白的mRNA含量及其在胞膜和胞質的熒光強度均明顯下降，提示辛伐他汀可能通過降低細胞內骨橋蛋白來減弱卵巢癌細胞的侵襲能力。Horiuchi等[18]將轉染RhoA的卵巢癌細胞注入裸鼠腹腔形成卵巢癌移植瘤，再經4周洛伐他汀灌胃處理，與對照組的轉移灶個數相比，洛伐他汀組的轉移灶個數明顯減少，表明洛伐他汀能明顯抑制卵巢癌的腹腔轉移。

3.2 抑制子宮內膜癌細胞侵襲 Schointuch等[15]用不同濃度的辛伐他汀（1、10、25 μmol/L）處理2種子宮內膜癌細胞ECC-1和Ishikawa 2 h和24 h，經層粘連蛋白黏附實驗和Transwell侵襲實驗發現，3種濃度的辛伐他汀處理細胞2 h后癌細胞的黏附能力均開始明顯下降，處理24 h后癌細胞的侵襲能力也開始明顯減弱，提示辛伐他汀可明顯抑制子宮內膜癌細胞的侵襲能力。

3.3 抑制乳腺癌細胞侵襲轉移 Vintonenko等[19]構建裸鼠乳腺癌模型，分為腹腔注射15 mg/（kg·d）的氟伐他汀3周的實驗組和注射磷酸鹽緩沖液的對照組，采用動物活體成像技術，發現氟伐他汀組裸鼠的熒光強度相比對照組減少近80%，并且有43%裸鼠體內的腫瘤轉移灶數量明顯減少，說明氟伐他汀能抑制乳腺癌細胞的侵襲和轉移。

4 對婦科腫瘤細胞自噬的影響

Parikh等[20]通過研究發現他汀類藥物通過增加細胞內LC3-I I來誘導細胞自噬。Robinson等[13]表明卵巢癌細胞經辛伐他汀處理后細胞內LC3-I I與p62（衡量反自噬的能力的指標）含量都增加，并且在加入抑制自噬作用的菌絲霉素后再加入辛伐他汀，仍能觀察到自噬現象，提示他汀類藥物在啟動自噬同時也有反自噬現象產生。自噬與反自噬現象均在加入甲羥戊酸或GGPP后消失，同時發現細胞內與自噬相關的總Rab7蛋白含量減少，說明辛伐他汀所致的卵巢癌細胞的自噬現象與甲羥戊酸途徑及Rab7蛋白相關。

結合體內和體外實驗，Kobayashi等[7]發現10 μmol/L洛伐他汀作用卵巢癌細胞OVCAR5和SKOV3-IP 不同時間（0、6、12、24、36、48 h）后，細胞內LC3的蛋白表達量均明顯增高。同時發現，在小鼠的卵巢移植瘤用洛伐他汀處理后，LC3A-I I、LC3B-I I、 LC3A、LC3B的mRNA表達量均較對照組（0.9%氯化鈉溶液）明顯增加，說明他汀類藥物能提高卵巢癌細胞自噬能力。

5 預防和治療婦科惡性腫瘤

5.1 他汀類藥物預防婦科惡性腫瘤的發生發展 Yu 等[21]對年齡在45～89歲的婦女進行隊列研究，通過隨訪14年，發現納入研究的73 336人中568人患子宮內膜癌，另外一組納入研究的93 619人中326人患卵巢癌，2組人群中服用一種或多種他汀類藥物的平均年限分別為5.6年和5.8年，服用他汀類至少1年的人數為6%和7%。經過多變量分析發現，服用他汀類藥物的人群患子宮內膜癌（HR=0.67，95%CI：0.39～1.17）和卵巢癌（HR=0.69，95%CI：0.32～1.49） 的風險均較未服用他汀類藥物者低。

Lavie等[22]對卵巢癌和子宮內膜癌進行病例對照研究發現：患者在未被診斷出患有這2種癌癥之前已服用他汀類藥物1年以上的，卵巢癌（OR=0.56）和子宮內膜癌的發生率（OR=0.59）均降低。對于確診卵巢癌和子宮內膜癌后開始服用他汀類藥物的患者，卵巢癌和子宮內膜癌復發的風險（經年齡矯正后HR分別為0.47、0.45）也降低。表明了他汀類藥物可以預防卵巢癌和子宮內膜癌的發生，同時防止卵巢癌和子宮內膜癌的復發。

Kubatka等[23]通過腹腔注射50 mg/kg的N-甲基亞硝基脲（從兔子出生第1天到第42天）構建兔子乳腺癌模型成功，在兔子出生第35天時開始給予10 mg/（kg·d）的普伐他汀，共15周。發現與對照組相比，普伐他汀組腫瘤平均體積減少58%并且腫瘤的發生延遲8 d，所誘導腫瘤數量也減少23%。免疫組織化學法發現普伐他汀組的腫瘤細胞中Caspase-3的表達量較對照組升高114%，而ki-67的表達量減少達30%以上，提示普伐他汀具有抑制乳腺癌發生發展的效應。

5.2 他汀類藥物提高婦科惡性腫瘤化療的療效

Kato等[14]的研究發現，他汀類藥物對體外培養的卵巢癌細胞系及原代卵巢癌細胞的生長均有抑制作用。聯合他汀類（洛伐他汀或辛伐他汀）與阿霉素、順鉑或紫杉醇共同作用于卵巢癌細胞，發現原本對這些化療藥物耐藥的癌細胞的生長被明顯抑制，表明他汀類藥物與化療藥物聯合作用，可使化療藥物在較低濃度下即表現出對細胞的抑制，還能逆轉化療藥物的耐藥性。

Taylor-Harding等[24]發現，氟伐他汀與順鉑聯合作用卵巢癌CAOV3細胞，具有協同抑制細胞增殖的作用；兩者聯合作用引起的早期細胞凋亡數分別是兩者單獨作用時的1.6倍和2.2倍；停滯于G2/M期癌細胞數量增為對照組的9倍。表明氟伐他汀和順鉑有協同抗卵巢癌細胞的作用。

Martirosyan等[12]采用一系列濃度的洛伐他汀與阿霉素聯合作用多重耐藥的A2780卵巢癌細胞（A2780ADR），通過熒光流式細胞術發現細胞內阿霉素含量明顯增加，且呈劑量依賴性。洛伐他汀與阿霉素聯合用藥的細胞凋亡數是單獨使用阿霉素的10倍，且在細胞生長各個時期都可發現凋亡細胞，推測洛伐他汀可能通過抑制細胞內P-gp蛋白抑制細胞內的阿霉素排出細胞，增加了細胞內阿霉素的含量，同時增加細胞凋亡來提高對化療藥物阿霉素的敏感性。

Robinson等[13]將辛伐他汀與化療藥物卡鉑或紫杉醇聯合作用于卵巢癌細胞，發現將辛伐他汀作用后再將卡鉑作用于癌細胞所導致的協同作用最強，抑癌效果最明顯，這也解釋了因高脂血癥之前服用過他汀類藥物的卵巢癌患者化療療效更好的現象。

5.3 他汀類藥物改善婦科惡性腫瘤預后并提高生存率 Elmore等[25]對患有I I I期及以上級別的卵巢上皮細胞癌而采用細胞減滅術的卵巢癌患者126例進行隨訪，發現手術后服用他汀類藥物的患者中位腫瘤無進展生存期為24個月，明顯高于術后未服用他汀類藥物的患者（16個月）。服用他汀類藥物的患者總的生存期為62個月，也較未服用者的46個月明顯延長。因為服用他汀類藥物的患者的年齡、糖尿病發生率比不服用組要高，因此，采用多變量分析排除年齡、卵巢癌級別等因素后，仍然發現他汀類藥物的使用是一個獨立的預測卵巢癌生存期（即預后）的指標。

[1] STRYJKOWSKA-GóRA A, KARCZMAREK-BOROWSKA B, GóRA T, et al. Statins and cancers[J]. Contemp Oncol (Pozn), 2015, 19(3)： 167-175.

[2] LIU H, LIANG S L, KUMAR S, et al. Statins induce apoptosis in ovarian cancer cells through activation of JNK and enhancement of Bim expression[J]. Cancer Chemother Pharmacol, 2009, 63(6)： 997-1005.

[3] CRESCENCIO M E, RODRíGUEZ E, PáEZ A, et al. Statins inhibit the proliferation and induce cell death of human papilloma virus positive and negative cervical cancer cells[J]. Int J Biomed Sci, 2009, 5(4)： 411-420.

[4] RIGANTI C, PINTO H, BOLLI E, et al. Atorvastatin modulates anti-proliferative and pro-proliferative signals in Her2/ neu-positive mammary cancer[J]. Biochem Pharmacol, 2011, 82(9)： 1079-1089.

[5] MATSUURA M, SUZUKI T, SUZUKI M, et al. Statin-mediated reduction of osteopontin expression induces apoptosis and cell growth arrest in ovarian clear cell carcinoma[J]. Oncol Rep, 2011, 25(1)： 41-47.

[6] SCOLES D R, XU X, WANG H, et al. Liver X receptor agonist inhibits proliferation of ovarian carcinoma cells stimulated by oxidized low density lipoprotein[J]. Gynecol Oncol, 2010, 116(1)： 109-116.

[7] KOBAYASHI Y, KASHIMA H, WU R C, et al. Mevalonate pathway antagonist suppresses formation of serous tubal intraepithelial carcinoma and ovarian carcinoma in mouse models[J]. Clin Cancer Res, 2015, 21(20)： 4652-4662.

[8] KNIGHT L A, KURBACHER C M, GLAYSHER S, et al. Activity of mevalonate pathway inhibitors against breast and ovarian cancers in the ATP-based tumour chemosensitivity assay[J]. BMC Cancer, 2009, 9： 38.

[9] BORAHAY M A, VINCENT K, MOTAMEDI M, et al. Novel effects of simvastatin on uterine fibroid tumors： in vitro and patient-derived xenograft mouse model study[J]. Am J Obstet Gynecol, 2015, 213(2)： 196. e1-8.

[10] BORAHAY M A, KILIC G S, YALLAMPALLI C, et al. Simvastatin potently induces calcium-dependent apoptosisof human leiomyoma cells[J]. J Biol Chem, 2014, 289(51)：35075-35086.

[11] KANUGULA A K, GOLLAVILLI P N, VASAMSETTI S B, et al. Statin-induced inhibition of breast cancer proliferation and invasion involves attenuation of iron transport： intermediacy of nitric oxide and antioxidant defence mechanisms[J]. FEBS J, 2014, 281(16)： 3719-3738.

[12] MARTIROSYAN A, CLENDENING J W, GOARD C A, et al. Lovastatin induces apoptosis of ovarian cancer cells and synergizes with doxorubicin： potential therapeutic relevance [J]. BMC Cancer, 2010, 10： 103.

[13] ROBINSON E, NANDI M, WILKINSON L L, et al. Preclinical evaluation of statins as a treatment for ovarian cancer[J]. Gynecol Oncol, 2013, 129(2)： 417-424.

[14] KATO S, SMALLEY S, SADARANGANI A, et al. Lipophilic but not hydrophilic statins selectively induce cell death in gynaecological cancers expressing high levels of HMGCoA reductase[J]. J Cell Mol Med, 2010, 14(5)： 1180-1193.

[15] SCHOINTUCH M N, GILLIAM T P, STINE J E, et al. Simvastatin, an HMG-CoA reductase inhibitor, exhibits antimetastatic and anti-tumorigenic effects in endometrial cancer[J]. Gynecol Oncol, 2014, 134(2)： 346-355.

[16] 沈園園, 杜瀛, 瀛袁媛, 等. 辛伐他汀對人乳腺癌細胞MCF-7的生長抑制作用及機制研究[J]. 臨床腫瘤學雜志, 2015, 20(4): 312-316.

[17] WAGNER B J, L?B S, LINDAU D, et al. Simvastatin reduces tumor cell adhesion to human peritoneal mesothelial cells by decreased expression of VCAM-1 and β1 integrin [J]. Int J Oncol, 2011, 39(6)： 1593-600.

[18] HORIUCHI A, KIKUCHI N, OSADA R, et al. Overexpression of RhoA enhances peritoneal dissemination： RhoA suppression with Lovastatin may be useful for ovarian cancer [J]. Cancer Sci, 2008, 99(12)： 2532-2539.

[19] VINTONENKO N, JAIS J P, KASSIS N, et al. Transcriptome analysis and in vivo activity of fluvastatin versus zoledronic acid in a murine breast cancer metastasis model[J]. Mol Pharmacol, 2012, 82(3)： 521-528.

[20] PARIKH A, CHILDRESS C, DEITRICK K, et al. Statin-induced autophagy by inhibition of geranylgeranyl biosynthesis in prostate cancer PC3 cells[J]. Prostate, 2010, 70(9)：971-981.

[21] YU O, BOUDREAU D M, BUIST D S, et al. Statin use and female reproductive organ cancer risk in a large populationbased setting[J]. Cancer Causes Control, 2009, 20(5)： 609-616.

[22] LAVIE O, PINCHEV M, RENNERT H S, et al. The effect of statins on risk and survival of gynecological malignancies [J]. Gynecol Oncol, 2013, 130(3)： 615-619.

[23] KUBATKA P, BOJKOVá B, KASSAYOVá M, et al. Combination of pitavastatin and melatonin shows partial antineoplastic effects in a rat breast carcinoma model[J]. Acta Histochem, 2014, 116(8)：1454-1461.

[24] TAYLOR-HARDING B, ORSULIC S, KARLAN B Y, et al. Fluvastatin and cisplatin demonstrate synergistic cytotoxicity in epithelial ovarian cancer cells[J]. Gynecol Oncol, 2010, 119(3)： 549-556.

[25] ELMORE R G, IOFFE Y, SCOLES D R, et al. Impact of statin therapy on survival in epithelial ovarian cancer[J]. Gynecol Oncol, 2008, 111(1)： 102-105.

（本文編輯：趙翠翠）

R711.74；R711.75

C

10.3969/j.issn.2095-9400.2016.10.018

2016-01-04

溫州市公益性社會發展（醫療衛生）科技計劃項目（2015 Y0551）。

沈昭君（1991-），女，浙江義烏人，碩士生。

朱雪瓊，教授，主任醫師，博士生導師，Email：zjwzzxq@ 163.com。