Chemerin介導糖尿病腎病的作用機制

吳孟水　寧翠利　劉寬芝

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Chemerin介導糖尿病腎病的作用機制

吳孟水寧翠利綜述劉寬芝審校

【摘要】糖尿病腎病(Diabetic Kidney Disease,DKD)是糖尿病(DM)最常見、最嚴重的慢性并發癥之一，其發病機制尚未完全明確。Chemerin為新發現的，主要由脂肪組織以自分泌或旁分泌方式分泌的脂肪因子，可通過炎癥反應、血流動力學異常、影響糖代謝等多種途徑介導DKD的發生、發展。

【關鍵詞】Chemerin；糖尿病腎病

糖尿病腎病(Diabetic Kidney Disease,DKD)是引起終末期腎病的首要原因，多種因素共同參與了DKD的病理生理過程。Chemerin是Nagpal等[1]于1997年治療銀屑病時發現的一種新型脂肪因子，其對糖尿病(DM)及DKD的生物學效應越來越受到關注，并成為DKD發病機制研究的焦點。本文綜述其研究進展。

1Chemerin的結構與分布

人Chemerin基因定位于7q36.1，含5個內含子和6個外顯子，該基因首先表達低活性的Chemerin前體(Prochemerin)，經細胞外蛋白酶水解其羧基端的酪氨酸殘基而被激活。Chemerin蛋白的一級結構種屬間高度保守，二級結構包括氨基端的α螺旋結構，中間起橋梁作用的是反向平行β片層及羧基端的一段無序序列。

正常情況下，Chemerin主要在脂肪、胰腺、肝臟、皮膚、肺臟、腎上腺和卵巢表達，在腎臟也有表達，但其準確的表達分布尚不明確。病理狀態下，Chemerin在卵巢癌患者的腹水[2]、銀屑病患者受損的皮膚及類風濕性關節炎患者的關節腔積液中大量表達。細胞水平上，Chemerin主要表達于單核細胞、巨噬細胞和未成熟的樹突狀細胞等抗原遞呈細胞中。

2Chemerin與DKD

Rutkowski等[3]發現終末期腎病患者行腎移植后，血清Chemerin濃度下降，而且Chemerin水平與血肌酐呈正相關，與腎小球濾過率估算值呈負相關；Pfau等[4]證實需要透析的慢性腎病患者Chemerin水平與腎小球濾過率呈負相關，而且血液透析可以有效降低血清Chemerin水平。還有研究[5-8]結果顯示，伴有大量白蛋白尿的DKD患者，其血清Chemerin水平高于伴有微量白蛋白尿的DKD患者、不伴白蛋白尿的DM患者及健康對照者，血清Chemerin水平與血肌酐、血尿素氮、C反應蛋白等指標呈正相關，與內生肌酐清除率呈負相關，并據此推測血清Chemerin升高與其在腎臟的分解代謝減少有關；而且DKD患者Chemerin水平較單純DM患者及正常人均升高，并隨DKD病情進展逐漸升高。動物實驗也表明DM大鼠腎臟Chemerin水平高于正常大鼠，且與腫瘤壞死因子-α(Tumor Necrosis Factor-α,TNF-α)水平呈正相關[9]。上述研究均提示Chemerin參與了DKD的發生、發展。

3Chemerin介導DKD的機制

3.1Chemerin與高血糖

DM患者高血糖狀態是DKD發生的始動因素。高血糖通過Chemerin引起DKD的機制研究較多：動物實驗表明，Chemerin及其七次跨膜受體的趨化因子樣受體1(Chemokine-Like Receptor 1,CMKLR1)在鏈脲佐菌素誘導的DM大鼠腎皮質中表達增加，可能由高糖通過激活核轉錄因子-κB(Nuclear Factor-κB,NF-κB)促進Chemerin表達增多，從而參與DKD的發生[10]。慢性高血糖狀態下晚期糖基化終末產物的增加，可能上調Chemerin基因表達[11]， 以及高血糖誘導腎臟組織表達Chemerin

增多，后者通過調節葡萄糖轉運體來促進葡萄糖重吸收而加重DKD[12]。Chemerin可激活P38絲裂原蛋白激酶和細胞外信號調節激酶1/2(Extracellular Signal Regulating Kinase 1/2,ERK1/2)，促進糖原合酶激酶3ɑ/β及胰島素受體-1磷酸化[13]，使血糖來源增多而分解減少，進一步升高血糖，最終引起DKD。

3.2Chemerin與炎癥

最近發現，DKD患者腎臟組織中存在著大量淋巴細胞、肥大細胞及巨噬細胞聚集，以促炎為主的脂肪因子Chemerin可能募集表達CMKLR1的炎性細胞，并分泌炎性介質，加重腎臟炎癥反應，促使腎臟發生纖維化[14]。

有研究報道，TNF-α可以提高小鼠血清Chemerin水平，且呈時間依賴性誘導小鼠胚胎成纖維(3T3-L1)脂肪細胞表達Chemerin，而TNF-α受體1a/1b缺乏小鼠的Chemerin水平無此變化；Chemerin又能上調巨噬細胞中TNF-α的表達。Chemerin與TNF-α的相互作用可能加重腎臟的炎癥反應，從而促進DKD的發展[15,16]。另有實驗表明，DM大鼠腎臟Chemerin表達水平與轉換生長因子-β1(Transforming Growth Factor-β1,TGF-β1)水平呈正相關，即Chemerin可促進TGF-β1的表達；TGF-β1信號通路的激活會使下游的結締組織生長因子(Connective Tissue Growth Factor,CTGF)表達也增加，從而共同促進腎臟纖維化[9]。TGF-β1還可以直接上調巨噬細胞表面的CMKLR1，通過促進Chemerin與CMKLR1結合參與DKD的發生[17]。此外，Chemerin在募集樹突狀細胞向炎癥部位聚集過程中可刺激白細胞介素-6(Interleukin-6,IL-6)的釋放，后者不但以正反饋方式加重炎癥反應[18]，而且還能促進Chemerin 再表達[19]，以及上調CMKLR1水平[20]，促進DKD發生、發展。同時，Chemerin還能使磷脂酶C磷酸化，激活NF-κB，后者與血管-細胞黏附分子-1(Vascular Cell Adhesion Molecule-1,VCAM-1)基因啟動子結合后誘導VCAM-l表達增加，促進單核-巨噬細胞等炎性細胞向腎臟聚集，加重腎小球硬化和腎間質纖維化[21]。

3.3Chemerin與肥胖

Chemerin可以誘導脂肪干細胞分化為白色脂肪細胞，使棕色脂肪細胞呈現白色脂肪細胞的特點[22]，成為中心性肥胖的重要病理基礎。臨床觀察表明，肥胖患者脂肪細胞分化過程中不僅Chemerin水平較體重正常者高，而且與腰臀比和體質指數呈正相關[13]，并可加劇肥胖患者的全身炎癥狀態[23]，提示Chemerin與脂肪中心性蓄積關系密切，而中心性肥胖是DKD的重要危險因素。

3.4Chemerin與腎血流動力學

Bozaoglu等[24]研究發現，Chemerin與腎血流動力學密切相關。Chemerin作用于內皮細胞上的CMKLR1，激活磷酸化腺苷酸活化蛋白激酶α通路及內皮型一氧化氮合酶，誘導內皮細胞增殖和新生血管形成，導致腎血管狹窄，腎血流灌注減少，即高阻力、低灌注。Chemerin還可以促使內皮素-1(Endothelin -1,ET-1)介導的ERK1/2和絲裂原激活蛋白激酶1/2發生磷酸化以及細胞內Ca2+增加引起血管收縮而加快DKD病情進展[25]。

4與Chemerin相關的DKD干預

4.1TNF-α拮抗劑

Herenius等[26]對類風濕性關節炎患者使用TNF-α受體拮抗劑阿達木單抗后，發現其血清Chemerin、IL-6及巨噬細胞游走抑制因子等炎性物質水平下降，并且Chemerin水平與類風濕性關節炎病情活動的綜合指標下降程度呈正相關。深入探討Chemerin與TNF-α的相互作用機制可能成為DKD治療的新突破點。

4.2腎素-血管緊張素-醛固酮系統(Renin-Angiotensin-Aldosterone System,RASS)抑制劑

動物實驗發現DM大鼠福辛普利干預組與DM模型組相比，其血肌酐、尿素氮及24h尿蛋白均明顯下降[27]。厄貝沙坦干預組DM大鼠腎臟Chemerin、血管緊張素Ⅱ受體1a和1b表達水平較DM模型組降低，且干預組大鼠的血糖、血肌酐及尿蛋白水平也下降，提示厄貝沙坦通過抑制DM大鼠RASS活性和降低Chemerin水平，起到保護腎臟的作用[28]。臨床觀察發現，心衰患者Chemerin水平較健康人高，輕、中度心衰患者使用螺內酯治療后，Chemerin水平下降的同時，心衰癥狀也得到有效控制[29]。

4.3二肽基肽酶-4(Dipeptidyl Peptidase-4,DPP-4)抑制劑

實驗研究表明西格列汀可降低2型DM(T2DM)大鼠血清Chemerin水平及腎周脂肪和肝臟Chemerin蛋白表達量[30]。臨床上，T2DM患者在常規治療基礎上加服西格列汀干預12周后血清Chemerin水平顯著下降，而常規治療組的血清Chemerin水平無明顯變化[31]。目前關于DPP-4抑制劑與Chemerin之間的研究較少。

4.4過氧化物酶體增殖物激活受體-γ(Peroxisome Proliferator Activated Receptor -γ,PPAR-γ)激動劑

研究發現大鼠腎臟Chemerin表達水平與CTGF、細胞間黏附分子-1(Intercellular Adhesion Molecule-1,ICAM-1)、TGF-β1、TNF-α等炎性因子水平呈正相關，而PPAR-γ激動劑羅格列酮可以抑制大鼠腎臟Chemerin及CMKLR1表達水平，羅格列酮干預組大鼠體重、腎臟重量/體重、肌酐清除率及尿白蛋白排泄率均有明顯改善[9]，表明羅格列酮可下調腎臟Chemerin、CMKLR1表達，改善DKD。

4.5抗氧化應激

白盟盟[32]將24只Wistar大鼠分為3組(正常對照組、DM模型組及DM硫辛酸干預組)，觀察8周后結果顯示，DM模型組大鼠較正常對照組腎組織Chemerin表達增加，硫辛酸干預組較DM組Chemerin降低，表明Chemerin可能參與了DM大鼠腎臟的氧化應激損傷，硫辛酸抗氧化應激能保護腎臟，其作用可能與降低Chemerin水平有關。

5小結

綜上所述，Chemerin通過多種機制參與了DKD的發生、發展，且各種機制之間相互影響。控制Chemerin表達將為DKD等DM慢性并發癥的防治提供新思路。

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吳孟水(1991— )，男，漢族，碩士研究生，研究方向：內分泌與代謝性疾病

參考文獻

蒸過久會丟失維生素在蒸的過程中，食材與水蒸氣基本上處于一個密閉的環境中，食材是在飽和的熱蒸氣下做熟的，因此可溶性維生素的損失較少。然而，維生素C對熱具有較高的敏銳度，假如蒸的時間過長，維生素C則會遭到破壞，而且部分B族維生素也會遭受破壞。

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[中圖分類號]R587.2

[文獻標識碼]A

[文章編號]1005-1740(2016)02-0074-04

第一作者簡介：本文

[作者單位]河北醫科大學第三醫院內分泌一科，石家莊 050051

本文2016-01-06收到，2016-02-22修回