白細胞介素-6作為結核生物標記物可行性的Meta分析

唐　鵬

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白細胞介素-6作為結核生物標記物可行性的Meta分析

唐鵬

【摘要】目的：初步評價白細胞介素-6(IL-6)作為結核生物標記物的可行性。 方法：計算機檢索PubMed、Cochrane Library、EMBASE、中國生物醫學文獻數據庫(CBM)、中文科技期刊全文數據庫(VIP)、萬方數據庫及中國期刊全文數據庫(CNKI)，收集國內外發表的關于結核IL-6水平的研究性論文。檢索時間均從建庫至2016-01，按納入和排除標準篩選文獻，對納入研究進行質量評價后，應用RevMan 5.2軟件進行Meta分析。結果：該研究共納入24篇文獻(部分文獻同時含有血清和胸水數據)，有17篇NOS評分≥7分。Meta分析結果顯示結核患者血清IL-6水平高于正常對照人群，均數差(MD)=7.09，95%CI 6.59-7.58(P<0.01)；結核性胸腔積液患者血清和胸水IL-6水平均高于惡性胸腔積液患者，其血清MD=37.99，95%CI 13.64-62.34(P<0.01)；胸水MD=108.42，95%CI 95.77-121.07(P<0.01)。各研究間異質性較大，存在文獻發表偏倚。結論：血清IL-6水平升高或可為結核診斷提供參考，胸水IL-6水平升高或可為結核性胸腔積液與惡性胸腔積液的鑒別診斷提供參考。

【關鍵詞】白細胞介素-6；結核；血清；胸腔積液；Meta分析

結核(Tuberculosis)是威脅人類死亡的主要原因之一，在發展中國家仍然是一個嚴重危害公共健康因素。據統計，全球每年有140萬人死于結核，并有900萬新發病例[1]；每三個人中會有一人感染結核分枝桿菌(Mycobacterium Tuberculosis，MTB)，其中十分之一發展為活動性結核[2]。結核的發病機制目前尚不完全清楚，有研究認為與機體Th1細胞免疫功能和Th17細胞、Treg細胞在結核免疫反應中產生的細胞因子，如白細胞介素-6(IL-6)、白細胞介素-8(IL-8)等作用有關[3-6]。

IL-6是機體炎癥免疫反應的生物標記物，有前炎癥因子和抗炎因子兩種角色和功能，在機體免疫、炎癥反應等過程中均起著重要調節作用[7,8]。研究表明IL-6作為促炎細胞因子，在結核患者血清中有不同程度升高，且可能與結核病嚴重程度及結核活動有一定關系[9]，但也有部分研究認為結核患者血清IL-6水平與正常人并無顯著性差異[5,10,11]。胸腔積液是感染或炎癥性疾病的特征性反應，已有多項研究表明結核性胸水IL-6水平顯著高于其它類型積液[12]。但目前尚無研究者對結核與IL-6的關系進行系統性評價。本文通過篩選國內外相關研究，Meta分析結核患者血清、胸水IL-6水平變化及與健康對照血清及惡性胸腔積液患者血清和胸水的比較結果，探討IL-6作為結核生物標記物的可行性。

1資料與方法

1.1文獻檢索策略

計算機檢索PubMed、Cochrane Library、EMBASE、中國生物醫學文獻數據庫(CBM)、中文科技期刊全文數據庫(VIP)、萬方數據庫及中國期刊全文數據庫(CNKI)，并輔以文獻追溯方法，收集國內外發表的關于結核與血清IL-6水平的病例對照研究、結核性胸腔積液與惡性胸腔積液患者血清及胸水的對照研究。檢索時間均從建庫至2016-01。使用“白細胞介素-6”及“結核”作為中文檢索詞進行檢索；使用MeSH檢索出“Tuberculosis”和“IL-6”的同義詞，得到“Tuberculosis”和“IL-6”或“Interleukin-6”作為英文關鍵詞進行檢索。

1.2文獻納入及排除標準

1.2.1納入標準：(1)國內外發表的有關結核患者IL-6的獨立病例對照研究、結核性胸腔積液與惡性胸腔積液患者血清及胸水的對照研究；(2)文獻數據完整或根據報告結果可以推算分析所需數據的研究；(3)實驗組研究對象均為結核患者、測定樣本為血清或胸水、測定方法為ELISA的研究；(4)對于重復發表的研究，選取樣本量較大或信息較詳細的研究。1.2.2排除標準：(1)未設對照研究；(2)一般性重復報道，即不能提供疾病類型或檢測方法，或具體數據描述不清、無法提取數據的研究；(3)不含所納入樣本來源數據的研究；(4)病例報道、摘要、評論、綜述及Meta分析。

1.3文獻篩選、資料提取及質量評價

根據納入和排除標準對文獻進行篩選，提取資料包括作者姓名、發表年份、研究對象所在地域、結核類型(按發病部位分類)、樣本來源(血清或胸水)、IL-6水平(均數±標準差)、實驗組和對照組研究例數。研究篩選流程見圖1。

根據Newcastle-Ottawa Scale (NOS)原則[13]對納入文獻從三個方面進行質量評估：(1)研究人群選擇：病例確定是否恰當、病例的代表性和對照的選擇與確定；(2)組間可比性：設計和統計分析時考慮病例和對照的可比性；(3)暴露因素的測量：暴露因素的確定、組間是否用相同方法測定和無應答率是否一致。滿分10分，≥7分為高質量文獻。

1.4統計學處理

采用RevMan 5.2軟件，計算均數差(Mean Difference，MD)作為分析統計量，首先采用χ2檢驗對納入研究進行異質性檢驗，檢驗水準α=0.10。根據I2值和P值選擇固定或隨機效應模型計算合并值：I2<50%且P>0.1，采用固定效應模型；I2>50%或P<0.1，采用隨機效應模型。合并效應采用z檢驗，檢驗水準α=0.05。采用Begg’s檢驗評估合并后文獻發表偏倚。

2結果

2.1文獻檢索結果及質量評價

根據文獻篩選標準，共納入24篇文獻(只有血清檢測數據文獻12篇，同時含血清及胸水檢測數據文獻6篇，只有胸水檢測數據文獻6篇)，15篇為結核患者與正常人血清IL-6數據結果(其中3篇同時含胸水數據結果)，6篇為檢測結核性胸腔積液和惡性胸腔積液患者血清IL-6數據結果，12篇為檢測結核性胸腔積液和惡性胸腔積液患者胸水IL-6數據結果。

文獻質量評價結果顯示，納入研究文獻中，17篇NOS評分≥7分，4篇NOS評分為6分，2篇為5分，1篇為4分。各納入研究相關資料及質量評價見表1-表3。

表1　結核患者與正常對照血清IL-6檢測資料

表2　結核性胸腔積液與惡性胸腔積液患者血清IL-6檢測資料

表3　結核性胸腔積液與惡性胸腔積液患者胸水IL-6檢測資料

2.2Meta分析結果

15篇結核患者與正常對照血清IL-6水平分析文獻中，結核病患者672例，正常對照566例，其異質性檢驗I2=100%，P<0.1，采用隨機效應模型。Meta分析結果為結核患者血清IL-6水平明顯高于正常對照者(MD=7.09，95%CI 6.59-7.58，P<0.01)。見圖2。

6篇胸腔積液患者的血清IL-6水平分析文獻中，結核性胸腔積液患者278例，惡性胸腔積液患者279例，其異質性檢驗I2=100%，P<0.1，采用隨機效應模型。Meta分析結果為結核性胸腔積液患者血清IL-6水平顯著高于惡性胸腔積液患者(MD=37.99，95%CI 13.64-62.34，P<0.01)。見圖3。

12篇胸腔積液患者的胸水IL-6水平分析文獻中，結核性胸腔積液480例，惡性胸腔積液423例，其異質性檢驗I2=97%，P<0.1，采用隨機效應模型。Meta分析結果顯示結核性胸水IL-6水平顯著高于惡性胸腔積液患者(MD=108.42，95%CI 95.77-121.07，P<0.01)。見圖4。

圖2　結核患者與正常對照血清IL-6水平Meta分析森林圖

圖3　結核性與惡性胸腔積液患者血清IL-6水平Meta分析森林圖

圖4　結核性與惡性胸腔積液患者胸水IL-6水平Meta分析森林圖

2.3發表偏倚分析

采用Begg’s檢驗對合并后文獻進行發表偏倚評估。結核患者與正常對照血清IL-6水平分析文獻(圖5-A)、結核性與惡性胸腔積液胸水IL-6水平分析文獻(圖5-B)中軸兩側分布不均(P<0.01)，存在明顯發表偏倚。

注：A，結核患者與正常對照血清IL-6水平；B，結核性與惡性胸水IL-6水平

3討論

本研究表明，結核患者血清IL-6水平明顯高于正常人群，可以作為結核血清標記物，與之前其它研究結論[15,17-20,27]相一致。因此，對于臨床未確診結核，而該指標明顯升高者，或可考慮結核可能性，但尚需針對性檢測或診斷性治療進一步確診。本文結果還表明，結核性胸腔積液患者的血清和胸水IL-6水平明顯高于惡性胸腔積液患者的血清和胸水，提示結核作為一種感染性病變，對IL-6水平的影響大于惡性腫瘤；而且，結核性胸腔積液患者胸水IL-6水平MD三倍于血清IL-6水平，但95%CI小于血清IL-6，說明胸水IL-6水平對鑒別結核性和惡性胸腔積液敏感性較高。

本文各類樣本研究的異質性均較大，其來源至少可能有：(1)納入研究大部分為中文文獻，且時間跨度較大(1997-2015年)；(2)各地區IL-6檢測質控情況不明，操作技術規范程度無從考證；(3)雖然儀器、試劑盒、測量方法一致，但各地區間受試者IL-6測值存在群體性差異。

本文存在的局限性：(1)納入文獻較少，影響了研究結果的統計效率；(2)國內文獻證據等級偏低，缺乏高質量、標準化的隨機對照實驗；(3)所采用檢索策略可能遺漏部分文獻，加大了發表偏倚；(4)各樣本研究異質性較大；(5)文獻質量NOS評分參差不齊。

總之，本研究對24篇關于結核與IL-6水平關系文獻的Meta分析初步表明血清IL-6水平升高或可為結核診斷提供參考，胸水IL-6水平升高或可為結核性與惡性胸腔積液的鑒別診斷提供參考。但本文存在異質性較大，局限多等問題，需要進一步加大樣本量，提高文獻質量和證據水平，深入探討IL-6對結核診斷和鑒別診斷的意義。

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唐鵬(1988-)，男，漢族，主要從事流式細胞術的檢測應用

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The Feasibility Analysis of IL-6 as a Biomarker to Detect Tuberculosis: A Meta-analysis

TANG Peng

Department of Clinical Laboratory, Zhongnan Hospital of Wuhan University, Wuhan 430071, China

【Abstract】Objective: To preliminary evaluate the feasibility of interleukin-6(IL-6) as a biomarker for detection of tuberculosis. Method: A computer-based retrieval of PubMed, Cochrane library, EMBASE, CBM, VIP, Wanfang database and CNKI from their establishment to January, 2016 was performed for collecting the research studies investigating the IL-6 level in tuberculosis patient published in China and abroad. The literature was screened according to the inclusion and exclusion criteria and the quality of studies was evaluated. Then Meta-analysis was performed by using RevMan 5.2 software. Results: 24 eligible articles were included (some of them had both blood and pleural effusion datas). The NOS score of 17 articles was ≥7. The meta-analysis results were shown high serum IL-6 level in tuberculosis group compared with normal control group, with mean difference (MD) =7.09, 95%CI 6.59-7.58(P<0.01); it was also shown high serum and pleural effusion IL-6 level in tuberculosis group compared with malignant pleural effusion group, in serum, MD= 37.99, 95%CI 13.64-62.34(P<0.01), in pleural effusion, MD=108.42, 95%CI 95.77-121.07(P<0.01). Heterogeneity between studies was great. It existed publication bias literature.Conclusion: Serum IL-6 level may provide a reference for the diagnosis of tuberculosis. The pleural effusion IL-6 level may provide a reference for diagnosis and differential diagnosis of malignant pleural effusion and tuberculous pleural effusion.

【Key words】Interleukin-6; Tuberculosis; Serum; Pleural effusion; Meta-analysis

[中圖分類號]R446.1

[文獻標識碼]A

[文章編號]1005-1740(2016)02-0039-07

作者簡介：本文

[作者單位]武漢大學中南醫院檢驗科，武漢 430071

本文2016-01-11收到，2016-03-30修回