肝功能正常的慢性乙型肝炎病毒感染者的抗病毒治療探討

陳建剛

010030　內蒙古自治區　呼和浩特市第二醫院感染科

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·學術探討·

肝功能正常的慢性乙型肝炎病毒感染者的抗病毒治療探討

陳建剛

010030內蒙古自治區呼和浩特市第二醫院感染科

目前我國有6000萬肝功能正常的慢性HBV感染者，對于這類患者需要不需要治療，什么時候為最佳干預時機，各類文獻報道不一，處理意見不同，標準不一，給臨床醫生帶來不少困惑，也成為臨床經常爭論的話題，現綜合各類報道及自身治療經驗，就這類病人如何處理給出一些探討性意見。

對于傳統的治療方法，患者的基線ALT水平是抗病毒應答最重要的預測因素。HBV感染者最關鍵的治療措施是抗病毒治療，根據當前的共識，ALT在81～400 U/L是抗病毒治療較好的條件。應用α干擾素治療，患者總體HBeAg清除率約33%，而ALT正常其應答率不足10%。對美國、歐洲、亞太和中國版慢性乙型肝炎防治指南均認為對ALT正常的HBeAg陽性的HBV感染者不考慮進行抗病毒治療。然而，ALT正常的慢性HBV感染者仍有發生肝癌的可能。有資料顯示，ALT正常的HBeAg陽性HBV感染者發生HCC的相對危險度為61[1]。我國更新版慢性乙型肝炎防治指南指出：對ALT持續正常但年齡較大(>40歲)者，應密切隨訪，最好進行肝活檢。如果肝組織學顯示knodell HAL≥4，或≥G2炎癥壞死或≥S2纖維化，應積極給予抗病毒治療。

問題是ALT能否作為判斷肝損傷的指標？既往認為肝功能正常的慢性HBV感染者肝組織無明顯損傷，但有研究觀察90例肝功能持續正常的慢性HBV感染者，100%存在肝組織病理損傷。其中病理診斷為肝硬化占8.9%；輕、中、重度肝炎分別占68.9%、8.9%和13.3%，肝損傷以輕度為主，中、重度肝損傷占22.2%[2]。希臘雅典Hippokration綜合醫院Papatheodoridis等系統回顧現有的ALT持續正常(PNALT)HBeAg陰性患者的肝組織學資料，進一步明確其肝臟組織病變的嚴重程度及相關因素。在這四項研究中，10%患者可以觀察到輕度壞死、炎癥活動，8%的患者觀察到有纖維化(中度纖維化7%，重度纖維化1%，肝硬化0%)，其中在HBV DNA<20 000 IU/mL的患者分別為3%和5%[3]。另有一項118例回顧性分析研究發現，78%患者肝組織存在明顯的炎癥，即炎癥程度在G2或以上，而ALT持續正常的肝硬化中，有93.1%存在中到重度炎癥，其中41.4%炎癥為G4期，提示外周血ALT水平不能真實反映肝臟組織炎癥程度[4]。這些結果表明，僅憑ALT判斷患者是否適合抗病毒治療，將使部分病人得不到及時、有效的治療?；蛘?，少部分病人盲目接受治療而得不到預期效果。因此除隨訪外，在知情同意前提下進行肝活檢，具有抗病毒指證給予抗病毒治療。炎癥和纖維化水平的評估仍然依據肝臟組織病理檢查。

肝活檢為損傷性檢查，不易被患者所接受，而且難以重復，臨床應用受到一定限制。另外越來越多的資料表明，根據現行的臨床分型標準，與病理診斷比較其準確率不高。甘天福報道慢性乙型肝炎病理診斷與臨床診斷符合率為75.01%[5]。梁東等[6]報道，在輕、中、重度肝炎，兩者的符合率分別為98.8%、45.6%、60.0%。臨床與病理診斷的差距是客觀存在的。其原因可能為：(1)肝活檢組織取樣誤差，如肝組織取樣太少和不同部位的取材；(2)臨床與病理之間存在時間差；(3)臨床肝活檢是非隨機的。

有研究提出HBV DNA可作為抗病毒預測因素。Montazeri等[7]通過對132例轉氨酶持續正常的HBeAg陰性HBV感染者的研究，認為HBV DNA是慢性HBV感染者肝臟病變程度的最佳預測指標，SHao等[8]則認為HBV DNA不能準確反映肝損傷度。有研究認為HBeAg陰性慢性肝炎患者，血清HBV DNA定量與肝組織炎癥分級和肝纖維化分期之間存在明顯正相關(P<0.05)。而HBeAg陽性CHB血清HBV DNA定量與肝組織炎癥分級和纖維化之間無相關性(P>0.05)[9]。轉氨酶<2 ULN的慢性HBV感染者低HBV DNA水平患者肝纖維化程度相對較高，高HBV DNA水平患者肝臟炎癥程度較重。還有些研究認為CHB患者HBV DNA水平與肝臟組織病理改變無關，不能反映肝組織病理損傷。結合以往文獻報道，HBV DNA水平與肝臟病理之間無較為一致結果，兩者之間的關系仍有待進一步深入探討，僅憑HBV DNA水平無法判斷肝組織病理改變程度，還應結合年齡、HBeAg狀態、特別是肝活檢來綜合判斷，后者是金指標。

ALT、HBV DNA 、病理檢查雖然都能在一定程度上反映肝組織損傷程度，但均存在一些缺陷和不足，那么在臨床中如何把控掌握適宜的抗病毒治療，現結合自己臨床實踐給出以下建議，供參考。

一、肝功能正常的非活動性HBsAg攜帶者

血清HBsAg陽性、HBeAg陰性，抗HBe陽性或陰性HBV DNA檢測不到或低于最低檢測線，一年內連續隨訪3次以上，ALT正常，肝組織學檢查顯示Knodell肝炎活動指數(HAI)<40。過去將此類患者列為HBsAg攜帶者，觀點比較一致，只需隨訪觀察一般不需治療。但近年研究認為80%以上的非活動性HBsAg攜帶者肝組織病變是非活動性，但是有10～20%發展至進展性肝炎[10]。對于此類攜帶者給予中藥抗病肝功能正常的毒治療，療程2～3月，每年1次。

二、肝功能正常的HBV攜帶者

美國國立衛生研究院(NIH)將慢性HBV感染者分為3期，即免疫耐受期、慢性乙型肝炎期和非活動性或無癥狀HBV攜帶者。

(一)免疫耐受期其特點是HBeAg陽性，血清HBV DNA高水平(1×105拷貝/mL)，ALT正常，肝組織檢查輕度或無炎癥。對這類感染者尚不推薦任何藥物治療。但新的《慢性慢性乙型肝炎防治指南》明確提出，對慢性HBV攜帶者如肝組織學Knodei HAI>4或GS>2炎癥壞死者，需進行抗病毒治療，如炎癥壞死不明顯或未做組織學檢查，建議暫不治療。問題是我國80%的?？漆t院無條件開展肝穿組織病理檢查，在無法獲得病理支持下對這類患者的治療特別是對于一些有強烈欲望想要治療的患者，我們總是拿不定主意，猶豫不決。鑒于該期存在不同程度的病理損傷，我個人認為只要HBV DNA>106拷貝/mL即使肝功能正常應于抗病毒治療。

(二)慢性乙型肝炎期特點是ALT生高，HBV DNA高水平，肝病理檢查可見活動性肝病病理性改變，HBeAg陽性CHB可自發轉化為抗-HBe陽性，多數患者ALT正常，HBV DNA低水平，一般<103拷貝/mL。多于此期患者無論是HBeAg陽性或抗-HBe陽性，均應進行治療已成共識。

(三)非活動性或無癥狀HBV攜帶者此期患者有四種預后[11]：(1)70～80%攜帶者長期維持于非活動性；(2)10%～20%可以或多次逆轉為HBeAg陽性；(3)另一部分將發展為抗-HBe陽性,CHB,其特點是ALT和HBV DNA再次升高(>105拷貝/mL)，肝病理檢查可見活動性肝炎并可發展為肝硬；(4)少數HBV攜帶者血清HBSAg可消失，每年約0.5%。對于這一期(2)(3)情況給予抗病毒治療，一般不推薦藥物治療。

臨床診斷為“慢性HBV攜帶者”或“慢性HBSAg攜帶者”，盡管表現為肝功能持續“正常”，大部分存在輕微肝組織損傷，且相當部分存在較重的肝損傷，少部分甚至已潛在發展為肝硬化。因此，無論是HBV DNA陽性的“慢性HBV攜帶者”還是HBeAg和HBV DNA陰性的“非活動性HBSAg攜帶者”，均不可忽視，以免使部分患者失去抗病毒治療機會。

參考文獻

1 聶青和.轉氨酶正常或低于正常值2倍以下慢性乙型肝炎病毒感染者治療問題.實用肝臟病雜志，2013，8：294.

2 吳麗萍，張建軍，杜瑞清，等.肝功能正常的慢性乙型肝炎病毒感染者血清HBeAg及HBV DNA與肝組織病理改變的關系.肝臟，2009,8:269-271.

3 Papatheodoridis GV,et al. ALT持續正常的HBeAg陰性慢性乙型肝炎病毒感染者的肝活檢指征及隨訪：系統回顧. J Hepatol，2012,7:824-824.

4 李友炳，董青，劉豫瑞，等. ALT持續正常的慢性HBV感染者肝組織病理學檢查分析.實用肝臟病雜志，2011,6:212.

5 甘天福，張光曙，丁曉權，等.3600例肝穿活檢病理與臨床分析.前衛醫藥雜志，1996,13:212-214.

6 梁東，鐘銳興.180例肝穿刺活檢病理與臨床對比分析.現代醫藥衛生，2004,20:2385-2386

7 Montazer G,rahbanm, Mohamadnejadm, etal.Liver histology and HBV DNA levels in chronically HBV infected patients with persistently normal alanine aminotransferase. Arch Iran Med，2010,13:193-202.

8 Shao J,Wei L,Wang H,et al.Relationship between hepatitis B virus DNA levels and liver histology in patients with chronic hepatitis B.World J Gastroentrol,2007,13:2104-2107.

9 吳麗萍，張建軍，杜瑞清，等.e抗原陰性和陽性慢性乙型肝炎患者血清HBV DNA定量與肝組織病理學關系.肝臟，2009,4:113-115

10中華醫學會肝病學分會和感染病學分會.慢性乙型肝炎防治指南(2010年版). 肝臟，2011,16：2-16.

11Chu Cm, liaw YF. HBsAg seroclearance in asymptomatic carriers of high endemic areas:appreciably high rates during a long term follow-up.Hepatology,2007,45:1187-1192.

(本文編輯：張苗)

(收稿日期：2015-11-08)

通信作者：陳建剛，Email：cjg12345@163.com