EGFR-TKIs維持治療晚期肺腺癌的臨床效果

肖琳琳　蔡麗芳　廖圣銀　游夢星

EGFR-TKIs維持治療晚期肺腺癌的臨床效果

肖琳琳蔡麗芳廖圣銀游夢星

作者單位:351100 福建省莆田市第一醫院

【摘要】目的探討EGFR-TKIs維持治療晚期肺腺癌的療效。方法選取肺腺癌58例，按治療方法不同，一線化療后EGFR-TKIs維持治療組32例，一線化療后觀察或最佳支持治療組26例。維持治療組距末次化療21 d后，開始口服吉非替尼或厄洛替尼，每8周復查病灶，持續至疾病進展死亡或因不能耐受的不良反應而終止治療。結果32例維持治療組患者中，CR 0例，PR 9例，SD 15例，PD 8例，客觀緩解率ORR(CR+PR) 為28.1%，疾病控制率DCR (CR+PR+SD)為75.0%。26例觀察對照組患者中，CR 0例，PR 2例，SD 9例，PD 15例，客觀緩解率ORR(CR+PR) 7.7%，疾病控制率DCR (CR+PR+SD)42.3%。維持治療組與觀察組比較，近期療效ORR、DCR均有統計學差異(P<0.05)。女性療效高于男性。基因突變陽性有效率55.0%，未知組有效率16.7%,基因敏感突變組療效顯著高于未知組。結論EGFR-TKIs維持治療晚期肺腺癌的療效較好，值得臨床推廣。

【關鍵詞】EGFR-TKIs；晚期肺腺癌；緩解率；有效率

(ThePracticalJournalofCancer,2016,31:063～066)

2013年世界癌癥研究機構公布最新數據，全球每年新增肺癌達180萬，居惡性腫瘤首位，嚴重威脅人類健康[1]。我國大中城市肺癌的發病率呈持續上升趨勢，尤其是腺癌。NSCLC占肺癌85%，就診時多數屬晚期，患者5年生存率<15%[2]。含鉑類雙藥是晚期NSCLC的標準一線化療方案，有效率也僅在30%左右，中位生存時間8～10個月，1年生存率≤40%，傳統化療水平達到瓶頸[3-4]。由于病情進展患者體能狀況惡化，近半數患者可能失去接受二線方案治療的機會[5-6]。近年探討NSCLC維持治療，備受臨床研究工作者的關注。本文通過回顧性分析晚期肺腺癌一線化療后接受EGFR-TKIs維持治療的療效和安全性。

1　資料與方法

1.1　入選標準

2010年-2014年我院收治晚期肺腺癌58例，均經組織病理或細胞學確診為肺腺癌，包括腺癌43例，肺泡細胞癌6例，腺鱗癌3例，大細胞癌6例。臨床有可測量病灶或轉移灶，經過4～6周期含鉑一線方案化療后，達到腫瘤部分緩解或病情穩定。年齡≥18歲，ECOG評分0～2分，預計生存時間3個月以上。除孤立骨或腦轉移灶，必要時姑息性放療，不聯合其他抗腫瘤治療或靶向藥物治療。血常規、肝腎功能、心電圖大致正常，無重要臟器疾病或功能障礙。治療及隨訪依從性好。按治療方法將患者分為維持組和觀察組，2組一般情況與臨床特征無統計學差異。見表1。

表1　58例患者臨床特征及一般情況(例，%)

1.2　方法

按治療方法不同，一線化療后EGFR-TKIs維持治療組32例，一線化療后觀察或最佳支持治療組26例。治療前予CT、B超、腫瘤標志物、血常規、肝腎功能等基線檢查。維持治療組距末次化療21 d后，開始口服吉非替尼 250 mg/天或厄洛替尼150 mg/天，每8周復查病灶，持續至疾病進展死亡或因不能耐受的不良反應而終止治療。完成中位隨訪時間18個月。

1.3　療效評價

按照實體瘤RECIST1.1評價標準進行療效評價，比較2組治療8周近期客觀療效指標：完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩定(SD)、疾病進展(PD)，客觀緩解率ORR(CR+PR)，疾病控制率DCR(CR+PR+SD)。比較2組遠期療效指標：PFS、1年生存率、OS。無疾病進展生存期(PFS)是指用藥到疾病進展或因任何原因死亡的時間間隔，總生存期(0S)是指用藥開始到因任何原因死亡的時間間隔。按照美國NCI-CTC 3.0標準觀察不良反應，分為0～Ⅳ級。

1.4　統計學處理

采用SPSS 16.0統計軟件進行統計分析，組間數據比較采用χ2檢驗，使用Kaplan-Meier檢驗分析生存率及生存時間曲線，P<0.05為差異具有統計學意義。

2結果

2.1　客觀療效

32例維持治療組患者中，CR 0例，PR 9例，SD 15例，PD 8例，客觀緩解率ORR(CR+PR) 28.1%，疾病控制率DCR (CR+PR+SD)75.0%。26例觀察對照組患者中，CR 0例，PR 2例，SD 9例，PD 15例，客觀緩解率ORR(CR+PR) 7.7%，疾病控制率DCR(CR+PR+SD)42.3%。維持治療組與觀察組比較近期療效，ORR、DCR均有統計學差異(P<0.05)。中位隨訪時間18個月，維持治療組：PFS 7.2個月(95%CI：1.92～21.6)，1年生存率37.5%，OS 15.5個月(95%CI：10.8～30.5)。觀察組PFS 4.3個月(95%CI：1.7～6.2)，1年生存率23.1%，OS 10.6個月(95%CI：7.1～18.3)。2組中位PFS比較有統計學差異(P=0.036)，中位OS存在統計學差異(P=0.012)。見表2。

表2　2組客觀療效

2.2　維持治療組療效觀察

女性客觀緩解率 50.0%，疾病控制率 92.9%，男性客觀緩解率11.1%，疾病控制率為61.1%。女性療效高于男性，差異有統計學意義(P=0.015，0.04)。基因突變陽性有效率55.0%，未知組有效率16.7%，基因敏感突變組療效顯著高于未知組,差異有統計學意義(P=0.006)。見表3。

2.3　不良反應

32例患者維持治療中發生主要的不良反應有：皮膚、胃腸道、呼吸道、肝功能異常。維持治療組患者出現痤瘡樣皮疹5例(15.6%)，其次腹瀉4例(12.5%)，轉氨酶增高1例(3.1%)，咳嗽1例(3.1%)，所有不良反應在Ⅰ～Ⅱ度，予對癥治療能改善，無因嚴重不良反應而中止治療或死亡事件。見表4。

表3　32例維持治療組療效(例，%)

表4　32例維持治療組不良反應/例

3　討論

分子靶向抗腫瘤藥物有別于傳統的化療藥物，具有靶向性和非細胞毒性，針對正常細胞與腫瘤細胞的分子表達差異，通過阻滯特定的靶分子結構，進而抑制腫瘤增殖、浸潤、轉移、耐藥等機制，開創了腫瘤治療的新領域——靶向、個體化治療時代。EGFR在45%～70%NSCLC細胞中過度高表達，與多種內源性配體結合，形成EGFR同源或異源二聚體。酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKIs)是研究最多、最廣泛的分子靶向藥物，通過與ATP競爭結合其受體酪氨酸激酶胞內端，阻斷自身底物的磷酸化，切斷下游信號轉導，抑制腫瘤細胞增殖、遷移、抗凋亡、新血管生成等[7]。

最初動物模型實驗提示：早期使用非交叉耐藥的藥物可在出現耐藥前殺滅更多的腫瘤，應用最有效的藥物和方案進行鞏固治療可達到最佳治療效果[8]。既往通過增加化療周期數，未能達到期待的結果，反而增加毒性反應。Gatzemeier[9]和Herbst[10]臨床試驗分析聯合化療與靶向治療結果亦失敗，由于EGFR-TKIs使腫瘤細胞停滯在G0，而常規化療主要對S期細胞有殺傷作用，兩種藥物互相拮抗，沒有協同作用，導致治療效果減低。因此，晚期肺腺癌一線誘導化療既定周期數后，對病情穩定患者給予TKI維持治療，是突破晚期NSCLC傳統化療療效的新策略。

2008-2011年ASCO年會上，報道了一系列大型RCT研究陽性結果證實：EGFR-TKIs的維持治療，能夠延緩疾病進展，顯著提高PFS，延長OS。Takeda等報道日本Ⅲ期“WJTOG0203”研究顯示：吉非替尼維持明顯改善PFS，維持組為4.60個月，安慰劑組為4.27個月(P<0.001)，總OS無統計學差異。但亞組分析，肺腺癌患者維持組明顯改善，OS為15.42個月，安慰劑組為14.33個月(P=0.03)[11]。CaPPuzzo等報道“SATURN”研究發現：厄洛替尼維持組均延長PFS及 OS。維持組PFS為12.3周，安慰劑組11.0周(HR 0.71，P<0.001)；更重要的是，總OS延長為12.0個月，安慰劑組11.1個月(HR 0.81，P<0.088)。亞組分析EGFR突變的患者，厄洛替尼獲益顯著(HR 0.1，P<0.0001)。維持治療也能延緩患者疼痛發生和止痛藥使用的時間，且耐受性良好，皮疹、腹瀉發生率高于安慰劑組，但多為1～2級[12]。

“IFCT-GFPC”研究與“SATURN”研究結論相似。維持組延長PFS為2.9個月，安慰劑組1.9個月(HR 0.83，P=0.002)；改善總OS為14.7個月，安慰劑組11.8個月(HR 0.71，P=0.0217)。對于EGFR突變的患者，厄洛替尼維持治療獲得滿意的臨床效果(P<0.0001)[13]。

Zhang等報道“INFORM”研究中，對東亞籍人群吉非替尼維持的療效觀察，與“WJTOG0203”研究結果相近，維持組PFS顯著延長為4.8個月，安慰組 2.6個月(HR 0.58，P<0.0001)。總OS無統計學差異。但亞組分析顯示：EGFR突變陽性的患者，維持組PFS為16.6個月，安慰組 2.8個月(HR 0.84，P<0.0001)。再次證實EGFR突變者，TKI維持治療的臨床獲益最多，EGFR基因突變是指導治療、預后的重要指標[14]。

本研究EGFR-TKIs維持治療晚期肺腺癌取得較好的臨床療效及安全性。維持治療明顯提高客觀有效率、疾病控制率，且患者耐受良好，主要發生不良反應在Ⅰ～Ⅱ度范圍，不影響治療。觀察RR、DCR、PFS，維持組與對照組差異有統計學差異。進一步分析發現：不吸煙、女性療效高于吸煙、男性患者；EGFR突變患者，顯著改善中位PFS和1年生存率(P<0.05)，但延長中位OS無統計學差異。考慮與本研究樣本量不足，一些患者未行EGFR基因突變檢測，小部分患者疾病進展后，未進入二線以上的解救治療，以及腫瘤組織具有異質性等方面有關。本文得到與國內相關文獻報道同樣的結論。錢曉濤等回顧性分析28例吉非替尼維持治療，對不吸煙、女性、腺癌、EGFR突變患者，能顯著延長PFS，提高生活質量，改善預后[15]。何小慧等比較146例TKI與化療維持的療效與生存優勢，維持治療組的PFS明顯優于化療組，且無論何種EGFR突變狀態，化療組PFS均未超過TKI維持組[16]。

TKI維持治療晚期肺腺癌，不僅能提高療效，預防病情惡化，而且患者耐受性良好，為接受更多的后續治療提高保障。TKI具有靶向、高效、低毒、個體化特征，在家口服方便治療，有利增加PS評分差、老年患者的依從性。對于亞裔、女性、非吸煙、EGFR敏感突變的優勢人群，臨床獲益最高。2011年美國NCCN指南推薦：一線化療后沒有進展的晚期NSCLC患者可接受吉非替尼或厄洛替尼的換藥維持治療。總之，一線誘導化療后TKI維持治療效果顯著，值得臨床推廣運用。

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(編輯：吳小紅)

Clinical Efficacy of EGFR-TKIs Maintenance Treatment for Advanced Lung

Adenocarcinoma

XIAOLinlin,CAILifang,LIAOShengyin,etal.PutianFirstHospital,Putian,351100

【Abstract】ObjectiveTo investigate the efficacy of EGFR-TKIs in the treatment of advanced lung adenocarcinoma.Methods58 patients with lung adenocarcinoma were divided into maintenance treatment group (32 cases),and observation or best supportive treatment group (26 cases) after first-line chemotherapy.The maintenance treatment group was given oral gefitinib or erlotinib 21 d after the last chemotherapy,and received detection every 8 weeks until died of disease progression or had intolerable adverse reactions.ResultsOf the 32 patients in maintenance treatment group,CR was 0,PR 9,SD 15,PD 8,objective remission rate ORR (CR+PR) was 28.1%,and disease control rate DCR (CR+PR+SD) was 75.0%.In the control group,26 cases were observed,CR 0 cases,PR 2 cases,SD 9 cases,PD 15 cases,objective remission rate ORR (CR+PR) was 7.7%,the disease control rate DCR (CR+PR+SD) was 42.3%.Maintenance treatment group compared with the observation group,short-term efficacy of ORR and DCR had statistical difference (P<0.05).The efficacy of female was higher than that of male.The positive rate of gene mutation was 55%,the efficiency of the unknown group was 16.7%.ConclusionEGFR-TKIs maintenance treatment is effective for advanced lung adenocarcinoma,and it is worthy of clinical promotion.

【Key words】EGFR-TKIs;Advanced lung adenocarcinoma;Remission rate;Efficiency

中圖分類號：R734.2

文獻標識碼：A

文章編號：1001-5930(2016)01-0063-04

DOI：10.3969/j.issn.1001-5930.2016.01.019

基金項目：莆田市科技計劃項目[編號：2009S09(2-3)]

收稿日期(2015-02-05修回日期 2015-05-14)