孤立性肺結節惡性概率估算臨床預測模型的建立

張曉輝　陳　成　曾　輝　寧衛衛　張　楠　黃建安

孤立性肺結節惡性概率估算臨床預測模型的建立

張曉輝陳成曾輝寧衛衛張楠黃建安

【摘要】目的篩選惡性孤立性肺結節(solitary pulmonary nodules,SPN)的危險因素，構建判斷SPN良惡性的臨床預測模型。方法回顧性分析孤立性肺結節患者270例的臨床資料及胸部影像學特征。結果270例患者中，肺癌110例(40.7%)，良性病變160例(59.3%)。在SPN的影像學分析中，分葉、毛刺、胸膜牽拉、增強后強化、支氣管充氣征與結節惡性病變顯著相關，P<0.05，而邊緣清晰、鈣化、密度均勻均與良性病變顯著相關，P<0.05。在單因素分析中，惡性孤立性肺結節與患者年齡、吸煙史、影像學特征、結節最大徑等因素顯著相關，P<0.05。在多因素分析中，患者年齡、惡性影像學特征及結節最大徑是惡性SPN的獨立危險因素(P<0.01)。建立的SPN惡性概率估算的臨床預測方程為：SPN惡性預測值P=ex/(1+ex),X=-5.882+0.050×年齡+1.672×影像學良惡性+0.123×結節最大徑，其中e為自然對數。選取截斷點為0.46，敏感性達82%，特異性達85%，陽性預測值80%，陰性預測值87%。臨床預測模型的受試者工作特征曲線下面積為0.901。結論患者年齡、惡性影像學特征及結節最大徑是判斷SPN良惡性的獨立影響因素，建立的數學預測模型的準確性較高，有較高的臨床應用價值。

【關鍵詞】孤立性肺結節；Logistic回歸分析；危險因素；預測模型

(ThePracticalJournalofCancer,2016,31:059～062)

孤立性肺結節(solitary pulmonary nodules，SPN)系指直徑≤3 cm的完全被臟層胸膜包繞的單個球形或橢圓形致密影，其邊緣清楚、周圍為充氣肺組織，不伴有肺門和縱隔淋巴結腫大、肺不張和胸腔積液等表現[1]。本組研究收集我院270例孤立性肺結節患者的臨床資料進行分析總結，擬建立臨床預測模型，為SPN的良惡性鑒別診斷提供一種便捷有效的工具，并評估其診斷價值。

1　資料與方法

1.1　一般資料

根據納入標準和排除標準收集、分析2007年4月至2014年4月間，蘇州大學附屬第一醫院收治的孤立性肺結節患者270例，其中男性144例，女性126例。年齡24～77歲，平均年齡(55.50±12.73)歲。所有患者均為孤立性肺結節，不伴有肺門及縱隔淋巴結腫大，結節直徑3.6～30 mm，平均直徑(12.76±6.74)mm。納入標準：①均行胸部CT檢查；②肺內病變為單發腫塊，腫塊最大徑≤30 mm；③不伴有相應肺段和肺葉的肺炎、肺不張，無縱膈淋巴結腫大和胸腔積液表現，無遠處轉移跡象；④均行開胸手術、胸腔鏡手術或者纖維支氣管鏡檢查，有明確的病理診斷。排除標準：①肺內結節直徑大于30 mm；②肺內多發結節伴有相應肺段和肺葉的肺炎、肺不張或縱隔淋巴結腫大；③無檢查記錄或檢查記錄不完善者；④纖維支氣管鏡檢查病理提示良性病變，但臨床分析及影像學表現懷疑惡性病變的患者；⑤有遠處轉移者。吸煙史系指患者吸煙指數(每天吸煙支數×吸煙年數)>300的患者，有吸煙史者為64例，其中惡性腫瘤為34例(53.12%)，良性疾病30例(46.88%)。

1.2　影像學分析

使用64層螺旋CT(Siemens SOMATOM Sensation 64)從肺尖至肋膈角進行常規CT掃描，掃描參數：管電壓120 kV，管電流110 mAs，層厚及間距1 mm，螺距0.875，矩陣512×512，視野320 mm×320 mm。掃描結束后自動行常規層厚的肺和縱隔窗重建，然后對病灶行薄層CT重建，層厚1.0～2.0 mm。胸部CT所見結節邊緣界限清晰、密度均勻、有鈣化者定為良性影像學表現；呈浸潤性生長、輪廓不清、密度不均、邊緣及周圍或有毛刺征、分葉征、支氣管充氣征、有胸膜牽拉征者定為惡性影像學表現。

1.3　統計學分析

應用統計軟件包SPSS 19.0軟件對數據進行統計學分析。①影像學特征資料用χ2檢驗，P<0.05為差異有統計學意義；②把全部資料分類后通過單因素分析法判斷影響SPN惡性概率的因素；③采用多因素Logistic逐步回歸分析法篩選與良惡性存在的獨立相

關因素的變量，并根據入選的變量建立預測模型；④應用最終的預測模型來計算每例參與者SPN惡性概率，然后比較病理診斷結果與模型的預測概率，構建工作特征曲線(ROC)。

2結果

2.1　臨床病理特征

270例孤立性肺部結節，惡性病變110例(40.7%)，其中腺癌84例(76.4%)，鱗癌8例(7.3%)，復合癌6例(5.4%)，轉移癌12例(10.9%)；良性病變160例(59.3%)，其中炎癥70例(43.8%)，結核42例(26.3%)，錯構瘤16例(10.0%)，不典型腺瘤樣增生12例(7.5%)，血管瘤6例(3.7%)、炎性假瘤4例(2.5%)、曲霉菌病2例(1.2%)，其他 8例(5.0%)。

2.2　SPN的影像學特征

270例患者，胸部CT檢查發現：結節位于左肺上葉78例(28.9%)，左肺下葉40例(14.8%)，右肺上葉60例(22.2%)，右肺中葉32例(11.9%)，右肺下葉60例(22.2%)。其中良性影像學表現106例(39.3%)，惡性影像學表現164例(60.7%)。患者的CT影像學上每個病灶的形態特點，包括病灶邊緣、密度、分葉、毛刺、胸膜牽拉、鈣化、增強后強化、支氣管充氣征等均不同。經統計學分析，分葉、毛刺、胸膜牽拉、增強后強化、支氣管充氣征與結節惡性病變顯著相關(P<0.001)，而邊緣光滑、鈣化、密度均勻均與良性病變顯著相關 (P<0.001)(表1)。

2.3　惡性孤立性肺結節危險因素的單因素分析結果

惡性孤立性肺結節的檢獲與患者年齡、吸煙史、影像學特征、結節最大徑等因素關聯差異有統計學意義(P<0.05)，而與患者性別及病變部位等因素關聯差異無統計學意義(P>0.05)(表2)。

2.4　惡性孤立性肺結節危險因素的Logistic多因素逐步回歸分析

單因素分析中差異有統計學意義的年齡、吸煙史、惡性影像學特征、結節最大徑4個因素作為Logistic多因素回歸分析，采用逐步回歸(Forward LR)的方法。患者年齡、結節最大徑及惡性影像學特征進入模型，其OR值均>1，因此，患者年齡、結節最大徑及惡性影像學特征是孤立性肺結節惡性腫瘤病變的重要危險因素(P<0.01)，而其他因素與結節的良惡性無關(P>0.05)(表3)。

表1　270例孤立性肺結節病灶的影像學特征/例

表2　270例孤立性肺結節的單因素分析/例

表3　孤立性肺結節惡性病變重要危險因素的logistic

2.5　預測模型的建立

根據以上多因素Logistic回歸分析結果，得出孤立性肺結節的惡性概率的簡易預測模型：P=ex/(1+ ex),X=-5.882+0.050×年齡+1.672×影像學良惡性+0.123×結節最大徑，其中e為自然對數，年齡的單位為年，影像學良惡性的惡性賦值為1，良性賦值為0(胸部CT所見結節邊緣界限清晰、密度均勻、有鈣化者定為良性影像學表現；呈浸潤性生長、輪廓不清、密度不均、邊緣及周圍或有毛刺征、分葉征、支氣管充氣征、有胸膜牽拉征者定為惡性影像學表現)，結節最大徑的單位為毫米。應用上述預測模型計算每例本研究參與者孤立性肺結節惡性腫瘤的概率，再與最終的病理學"金標準"診斷對比，應用繪制受試者工作特征曲線(receiver operating characteristic curve，ROC)，計算曲線下面積(area under the curve，AUC)，曲線下面積為0.901，見圖1。

圖1　ROC曲線圖

3　討論

目前肺癌患者早期發現、早期診斷、早期治療是提高其治療效果和延長生存期的關鍵，但這也一直是困擾臨床工作者的難題。肺癌患者在發現孤立性肺結節時，很多都是無任何臨床癥狀或僅有咳嗽、咳痰等癥狀，而且是在常規體檢時才發現病變的。這提示了對肺癌進行篩查和對高危人群進行監測的重要性。CT是對孤立性肺結節安全、迅速、無創傷性的檢查方法，有較高的準確性，對肺癌的早期發現提供可靠地依據[2]。研究發現，早期肺癌經過合理治療，5年生存率達到80%以上，對于中晚期肺癌患者5年生存率明顯下降[3]。因此，診斷孤立性肺結節的關鍵是確定或排除惡性結節，合理評價孤立性肺結節，從而使惡性病變得到及時、準確的診斷及治療，同時也避免了對良性病變的過度治療[4]。現行的診療措施，往往無法準確評估孤立性肺結節的性質，患者往往也擔心結節會出現惡性病變，而采取手術切除病灶，導致很多的良性病變過度治療[5]。因而臨床上迫切需求1種SPN良惡性預測模型，這種模型將綜合考慮患者的臨床資料和影像學特征，全面有效及定量化的評估結節的性質。

自Swensen等創立Mayo Clinic肺癌預測模型以來，大大方便了廣大臨床醫務工作者，為SPN的研究開辟了新的路徑。研究發現，計量模型對SPN的判斷與資深臨床醫生的判斷結果相近[6]。而且數學模型不依賴于臨床醫生的臨床經驗，不受臨床醫生的邏輯思維、判斷能力、情緒狀態等情況影響，具有較高的獨立性，便于交流、推廣。自2009年中國抗癌協會肺癌專業委員會對Swensen模型達成共識，并推薦在我國SPN評價中應用以來[7]，我國國內尚無可靠的臨床預測模型，SPN的臨床預測模型一直在完善中。本組研究通過對270例SPN的臨床資料進行分析，得出年齡、影像學特征、結節最大徑為影響SPN性質的獨立危險因素，并成功構建臨床預測模型。

張軼等[8]報道患者年齡、腫瘤大小、影像學表現是影響SPN性質的獨立影響因素，與本研究相一致。年齡是孤立性肺結節良惡性的獨立預測因子，年齡越大，結節惡性的可能性越大。李運等[9]研究發現老年組患者SPN惡性率超過85%，是年輕患者的2.25倍，與本組研究相符。SPN的直徑越小，其良性的可能性越大[10]。Wahidi等研究發現，結節最大徑小于5 mm，惡性0～1%，5～10 mm，惡性6%～28%，大于20 mm，惡性64%～82%，大于3 cm的肺部陰影常稱之為肺塊影，以惡性病變居多[11]。從結節的CT影像學特征預測良惡性是辨別SPN性質的關鍵。胸部CT所見結節邊緣界限清晰、密度均勻、有鈣化者定為良性影像學表現；呈浸潤性生長、輪廓不清、密度不均、邊緣及周圍或有毛刺征、分葉征、支氣管充氣征、有胸膜牽拉征者定為惡性影像學表現。

根據本次研究構建的預測模型，計算出每例SPN患者惡性概率，以病理診斷為“金標準”，以不同的惡性概率為臨界值，得出不同的敏感性和特異性，以假陽性(即1-特異性)為橫坐標，以真陽性率(即敏感性)為縱坐標，使用SPSS 19.0軟件制定出ROC曲線，同時得出曲線下面積為0.901，表明具有較高的準確性和診斷價值。并從中選擇敏感性和特異性均最高的截斷點值即為本公式的截斷點。通過反復計算，本組的截斷點最終選擇為0.46，敏感性達82%，特異性達

85%，陽性預測值80%，陰性預測值87%，結果滿意。因此認為P>0.46為惡性，<0.46判斷為良性。本研究收集的均為國人的臨床資料、由專人操作，入選標準一致，樣本量大，臨床和影像資料完備，研究結果客觀、準確，數據模型簡單易算，適用于我國的臨床工作推廣。

參考文獻

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Establishment of Clinical Prediction Model to Estimate the Probability of Malignancy in Patients with Solitary Pulmonary Nodules

ZHANGXiaohui，CHENCheng，ZENGHui,etal.FirstAffiliatedHospitalofSoochowUniversity，Suzhou,215006

【Abstract】ObjectiveTo screen the clinical risk factors of lung cancer in the patients with solitary pulmonary nodules(SPN),and build the clinical prediction model to estimate the probability of malignancy.MethodsA retrospective analysis was performed on the clinical data and chest imaging characteristics of 270 patients with SPN.ResultsAmong 270 patients,there had 110 (40.7%) cases of lung cancer,and 160 (59.3%) benign lesions.On the analysis of imaging characteristics,lobulation，spiculated sign,pleural indentation sign,contrast enhancement,air bronchogram sign were associated with lung cancer(P<0.05).Nodules with clear boundary,calcification,homogeneous density were associated with benign lesions (P<0.05).Single factor analysis showed that age,smoking history,malignant imaging characteristics and diameter were significantly affected the judgment of SPN whether it was benign or malignant(P<0.05).The multivariate analysis revealed that age,malignant imaging characteristics and diameter were independent risk factors of lung cancer in the patients with SPN (P<0.01).The clinical prediction model to estimate the probability of malignancy as following:P=ex/(1+ex),X=-5.882+0.050*age+1.672*imaging characteristic+0.123*the maximum diameter，where the e is the base of the natural logarithm.The cut-off value was 0.46.The sensitivity was 82%,specificity 85%,positive balue 80%,and negative predictive value 87%.The area under the ROC curve for our model was 0.901.ConclusionAge,malignant imaging characteristics and diameter are independent risk factors of lung cancer in the patients with SPN.Our prediction model is accurate and sufficient to estimate the malignancy of patients with SPN.

【Key words】Solitary pulmonary nodule (SPN)；Logistic regression；Risk factor;Prediction model

中圖分類號：R73-36

文獻標識碼：A

文章編號：1001-5930(2016)01-0059-04

DOI：10.3969/j.issn.1001-5930.2016.01.018

通訊作者：黃建安

基金項目：作者單位:215006 蘇州大學附屬第一醫院