DES術后1個月內口服阿司匹林最佳劑量的探討分析

史宏巖，林文華

(泰達國際心血管病醫院，天津 300457)

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DES術后1個月內口服阿司匹林最佳劑量的探討分析

史宏巖，林文華

(泰達國際心血管病醫院，天津 300457)

[摘要]目的觀察冠狀動脈藥物洗脫支架(DES)經手術置入人體內后，口服不同劑量(100 mg/d、200 mg/d、300 mg/d)的阿司匹林聯合標準劑量氯吡格雷預防急性、亞急性支架內血栓的效果。方法選取置入DES的患者共601例，于術前6 h以上給予負荷劑量的阿司匹林及氯吡格雷各300 mg，根據手術時間先后隨機分為A1、A2、A3組，分別口服阿司匹林(ASA)100 mg/d、200 mg/d、300 mg/d，隨訪30 d，觀察急性、亞急性支架內血栓的發生率，與此同時也要統計阿司匹林不良反應發生率。結果在30 d觀察期內，A1、A2、A3組均無急性支架內血栓發生，只有A2組2例發生亞急性支架內血栓事件。A1、A2、A3三組的急性、亞急性支架內血栓的發生率比較差異無統計學意義(P均>0.05)；發生不良反應(皮下淤血、鼻出血、牙齦出血、消化道出血、消化道反應)分別為7例、15例、17例，且各組不良反應發生率比較差異有統計學意義(P均<0.05)。服用阿司匹林劑量越大不良反應發生率越高。結論為預防急性、亞急性支架內血栓，在DES置入術后30 d內每天口服100 mg阿司匹林即可，這樣也能降低與阿司匹林有關的不良反應的發生率。

[關鍵詞]阿司匹林；最優劑量；支架內血栓；不良反應；藥物洗脫支架

自20世紀70年代至今，冠心病的發病率逐年上升，越來越多的患者需要行冠狀動脈介入手術(PCI)治療。根據有關規定，在PCI術后的第1個月內，對于不會出現阿司匹林過敏或高出血風險的患者，應將阿司匹林的口服劑量控制在100～300 mg/d。對于有出血風險者，可以在支架術后給予低劑量(75～100 mg/d)的阿司匹林進行治療[1]。有很多心內科醫生會在患者PCI術后30 d內處方阿司匹林300 mg/d，30 d后再改為100 mg/d。因為需同時口服氯吡格雷，臨床常見到有各種出血的不良反應，甚至危及生命的嚴重的消化道出血及腦出血也時有發生，其他不良反應如消化道不適、痛風等也頻繁出現。除外患者自身體質情況、用藥情況等因素外，阿司匹林的服用劑量也是至關重要的一個因素。當阿司匹林的口服劑量為100 mg/d時，相關不良反應會減少。但是口服阿司匹林100 mg/d能否起到有效地抗血小板作用，其與300 mg/d相比較，能否有效預防支架內血栓形成仍存在爭議。本研究目的在于觀察藥物洗脫支架(DES)術后30 d內口服不同劑量的阿司匹林聯合標準劑量氯吡格雷預防急性、亞急性支架內血栓的效果，以便對臨床工作起到一定的指導意義。

1臨床資料

1.1一般資料選取我院心內一科2011年3月—2012年6月收治行PCI治療患者601例，入選標準：年齡分布為20～85歲的擬置入DES的心絞痛患者。排除標準：①患有血液系統疾病或惡性腫瘤的患者。②3個月內存在出血現象或者潛在出血的患者。③現在正應用抗凝藥，有出血風險的患者。④之前曾患出血性視網膜疾病的患者。⑤1年之內曾出現缺血性卒中的患者。⑥同時服用其他影響試驗結果的藥物：如西洛他唑、華法林等。⑦復雜病變的發生，如左主干病變、橋血管病變、CTO病變以及急性心肌梗死的發生。于術前6 h以上給予負荷劑量的阿司匹林及氯吡格雷各300 mg，根據手術時間先后隨機分為A1、A2、A3組，術后分別口服阿司匹林100 mg/d、200 mg/d、300 mg/d。其中A1組200例，男131例，女69例；年齡(61.00±9.81)歲；糖尿病53例，高血壓118例，高血脂62例，吸煙128例；A型病變58例，B型病變103例，C型病變59例；置入體內Cypher支架數量160枚，Excel支架33枚，Taxus支架11枚。A2組200例，男125例，女75例；年齡(60.83±9.27)歲；糖尿病60例，高血壓123例，高血脂61例，吸煙128例；A型病變56例，B型病變93例，C型病變91例；置入體內的Cypher支架134枚，Excel支架66枚，Taxus支架19枚。A3組201例，男134例，女67例；年齡(61.07±10.08)歲；糖尿病63例，高血壓128例，高血脂55例，吸煙120例；A型病變99例，B型病變65例，C型病變69例；置入體內的Cypher支架110枚，Excel支架101枚，Taxus支架20枚。各組間年齡、性別、糖尿病、高血壓、高血脂癥患病率以及吸煙患者比例、血管疾病種類、不同種類支架置入數目比較差異無統計學意義(P均>0.05)。

1.2支架類型及相關藥品試驗中所應用的支架包括Cypher支架(Cordis公司)，Excel支架(山東吉威醫療制品有限公司)，Taxus支架(波士頓公司)。試驗中所應用的藥品包括：腸溶阿司匹林(德國拜爾公司，每片100 mg)。服藥方法：DES術前6 h以上給予阿司匹林300 mg的常規負荷劑量以及氯吡格雷300 mg。禁用藥品包括西洛他唑、華法林等。

1.3治療方法所有患者遵照臨床診療常規，術前24 h予以300 mg氯吡格雷及300 mg阿司匹林頓服，術晨予以氯吡格雷75 mg及阿司匹林300 mg頓服。術中按照體質量給予標準劑量肝素，遵照指南行血運重建，術后根據入組情況予以相應劑量阿司匹林口服，氯吡格雷75 mg口服。

1.4觀察指標觀察支架術后急性、亞急性支架內血栓的發生情況及發生率，與阿司匹林相關的出血(如牙齦出血、鼻出血、皮下淤血、消化道出血)的發生情況與發生率，及消化道反應等相關不良反應的發生率。

1.5統計學方法數據采用SAS 9.13進行統計學處理，采用卡方檢驗、方差分析、秩和檢驗、Fisher精確概率法、卡方趨勢檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2結果

至2012年8月，A1、A2、A3組在DES術后30 d內均無急性支架內血栓事件發生，只有A1組發生2例亞急性支架內血栓事件，各組間比較差異無統計學意義(Fisher精確概率法，P=0.221 3)。發生亞急性支架內血栓的患者經急診冠脈內溶栓治療并強化抗凝治療后未再發生血栓事件。A1、A2、A3組發生不良反應的分別有7例、15例、17例。其中A1組消化道反應3例，皮下淤血2例，牙齦出血2例；A2組消化道出血1例，消化道反應8例，皮下淤血4例，牙齦出血2例；A3組消化道出血2例，消化道反應6例，皮下淤血6例，牙齦出血2例，鼻出血1例。各組間差異有顯著性(趨勢卡方檢驗，P=0.044)。服用阿司匹林劑量越大發生不良反應患者越多。

3討論

由于人們整體生活方式和飲食習慣的改變，導致心血管疾病的發病率居高不下。以往曾有專家預測，在2010—2020年10年間冠心病的死亡率在所有疾病的死亡率中將最高。在心血管疾病的預防和治療中，阿司匹林的地位無藥能及，它可以使冠心病事件、腦梗死、心血管死亡減少，它有著豐富的循證醫學證據，廣泛的適應證，優越的效價比，受到多國指南的大力舉薦，在預防及治療心血管疾病方面是最基本的保障[2]。

自1970年至今，我國需要行PCI治療的嚴重冠心病患者越來越多，支架內血栓形成是冠狀動脈支架置入術后的嚴重并發癥之一[3]。支架內血栓容易出現在冠脈支架置入后的初期，容易導致冠狀動脈急性閉塞，引發急性心肌梗死。阿司匹林能抑制血小板活性，減少支架內血栓形成[4]。PCI術后阿司匹林聯合氯吡格雷的雙聯抗血小板治療[5]以及規范抗凝、調脂治療[6]是減少并發癥的重要手段。

阿司匹林作為支架術后必備藥物，每日口服劑量在臨床實際應用中尚未統一，口服阿司匹林的劑量增加其抗血小板效果是否一定增加有待探討。2002年抗栓試驗協作組在英國醫學雜志上發表了一項薈萃分析：嚴重的血管事件可以通過口服阿司匹林來降低，但是當每天口服的阿司匹林超過150 mg時，會增加不良反應的發生率，相反其抗血小板的作用并未增加；當每天口服阿司匹林劑量少于75 mg時，其抗血小板的作用則不能得到有效保障。大量臨床試驗已經證實，每天口服阿司匹林75～150 mg是長時間應用阿司匹林發揮抗血小板作用的最低有效劑量，而在一些容易發生血管事件的高危人群中，每天口服阿司匹林75～150 mg比起大于150 mg劑量有更好的效果，長期服藥應考慮“療效最大，毒性最小”的原則，因此可以說口服阿司匹林的最佳劑量是75～150 mg/d[7]。每天服用75～162 mg的阿司匹林是被美國心臟病學會/美國心臟協會(ACC/AHA)所推薦的[8]。測定血小板聚集率，如果阿司匹林劑量在50～300 mg/d之間，那么低劑量和高劑量沒有區別，增加阿司匹林劑量并不能增加其抗血小板的效果[9]。在預防心血管疾病時，每天口服阿司匹林75～150 mg是一個合適的劑量，如果每天口服阿司匹林少于75 mg，那么抗血小板效果是不能得到保證的；如果每天口服阿司匹林超過150 mg，那么阿司匹林相關的不良反應會增加，而抗血小板效果是不會增加的[10-11]。

每天口服阿司匹林100 mg能夠完全徹底地發揮其抗血小板作用而最大限度地降低不良反應的發生率。阿司匹林作為預防心血管疾病的長期口服藥物，在各國指南中均推薦每天口服100 mg，此劑量為最佳服用劑量。而且中國人比歐美人群的體質量及體型都要偏小，所以長期口服，應用每天100 mg的口服劑量更適宜中國人[12-14]。

阿司匹林臨床上最為常見的不良反應是消化道出血，特別是既往曾患過消化道潰瘍疾病的患者，更易出現消化道出血，而且服用的阿司匹林劑量越大，發生消化道出血的概率越高。出血可以預測ACS[11，15]患者、PCI術后患者[9-10]以及CABG術后患者死亡率[16]。即使是很少量的出血也會使死亡率升高[11]。口服阿司匹林是那些因為胃腸道出血而住院治療患者的一個重要因素[12]。一旦發生嚴重出血并發癥，應立即停用阿司匹林等抗血小板、抗凝治療，如果患者既往曾置入支架，則大大增加了這部分患者發生支架內血栓的概率[13]。尤其對于置入支架的老年患者，因其往往合并多種慢性疾病，需要合用多種藥物，臟器功能逐漸減退，對于藥物的耐受性差[17]，口服阿司匹林時容易出現出血。

本研究表明，對于DES術后30 d內的患者，口服阿司匹林100 mg/d、200 mg/d、300 mg/d聯合標準劑量的氯吡格雷在預防急性、亞急性支架內血栓形成的效果上并無統計學差異，但在各種不良反應的發生率尤其是出血事件的發生方面隨著劑量的增加有增加趨勢。綜上所述，對于DES術后30 d內的患者，選擇100 mg/d的小劑量阿司匹林聯合標準劑量的氯吡格雷口服，既能有效降低急性、亞急性支架內血栓的發生率，同時又能最大限度地減少阿司匹林相關的不良反應，如出血、消化道不適等。

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doi:10.3969/j.issn.1008-8849.2016.20.032

[中圖分類號]R541

[文獻標識碼]B

[文章編號]1008-8849(2016)20-2252-03

[收稿日期]2016-01-15