微生物群-腦-腸軸與腸易激綜合征

郭晨希，孫志廣，嚴　晶

(1. 南京中醫藥大學第一臨床醫學院，江蘇 南京 210029； 2. 南京中醫藥大學，江蘇 南京 210029)

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微生物群-腦-腸軸與腸易激綜合征

郭晨希1，孫志廣2，嚴晶1

(1. 南京中醫藥大學第一臨床醫學院，江蘇 南京 210029； 2. 南京中醫藥大學，江蘇 南京 210029)

腸道菌群；微生物群-腦-腸軸；腸易激綜合征；益生菌

腸易激綜合征(IBS)患者占全球人口的7%～10%[1]，因參考的診斷標準(曼寧，羅馬二，羅馬三，自我診斷)、所選擇的對象、接受治療情況的不同，世界各地的患病率也不同[2]。利用布里斯托大便分類法，可根據排便習慣和大便性狀將IBS分為腹瀉型(IBS-D)、便秘型(IBS-C)、混合型(腹瀉便秘交替)以及未定型等4個臨床亞型[3]。IBS影響患者生活質量及整個生命周期，并且女性患者占絕大部分。調查顯示，男性更易患IBS-D而女性則易患IBS-C，性激素可能影響胃腸道功能和IBS癥狀的嚴重程度[4]。目前認為，IBS與腸道動力改變、內臟高敏感、異常疼痛反應、腸道菌群失衡、社會心理、遺傳因素有關。盡管近年來有大量的相關研究，但是沒有任何一項研究結果能明確解釋該病的發病機制。本文就腸道菌群及腸道菌群-腦-腸軸在IBS發病機制中的的作用做一綜述。

1　腸道菌群

腸道菌群由數量眾多，種類豐富的細菌組成，包括古細菌，病毒和原生動物等。腸道內定植的細菌數量約為1014個，超過人體細胞總數的10倍[5]。 腸道菌群的初始定植發生在出生時，大約1年后才逐漸轉變為個體化結構。腸道菌群不僅要經過宿主選擇，還要與其他的微生物競爭，一旦達到微生態平衡狀態，一些菌屬數量增多，而其他菌屬的數量及豐富度降低。在腸道眾多菌屬門類當中，厚壁菌、擬桿菌、放線菌、梭桿菌、變形桿菌5個門類占有數量優勢[6]。這些菌屬穩定定植于宿主的胃腸道中，在分布和濃度上存在很大差異，但在功能上等價，共同維持人體健康。研究人員早已發現腸道菌群可以將腸腔內非消化性碳水化合物(膳食纖維)分解為宿主供能，將蛋白質轉變為短鏈脂肪酸以利于吸收，將膽固醇轉化為膽汁酸促進脂類的消化，并且能阻擋病原的侵襲，維持免疫系統的正常發育和活動等。為致力于構建更加完整的腸道“居民”全貌，美國國立衛生研究院(NIH)于2007年啟動了“人類微生物組計劃”，自此腸道菌群的很多功能逐漸被知曉[2]。目前可以確定的是，腸道菌群廣泛參與宿主的各項生理活動。

2　腸道菌群與IBS

流行病學觀察證實，宿主腸道菌群的失調會導致腸易激綜合征癥狀的發展，這表明腸道菌群失調是IBS發病的一種重要病因。部分患者在急性細菌或腸道寄生蟲感染緩解后會發展為IBS。感染后IBS(PI-IBS)目前被認為是加重IBS癥狀的可能原因之一，感染因素使病情風險增長6～7倍,發生率約10%[7-8]。PI-IBS形成的危險性與幼兒、女性、心理壓力、感染的嚴重程度和持續時間以及傳染性疾病的炎癥免疫反應等因素有關[9]。有關抗生素的使用和IBS癥狀相關的數據有限且僅基于一些小型的回顧性橫向研究。Maxwell等[10]前瞻性研究了治療胃腸疾病時抗生素的應用與IBS之間的關系，發現使用抗生素組比未使用抗生素組在4個月內消化系統癥狀增加3～6倍。IBS與小腸細菌過度生長之間的聯系目前已提供了更多流行病學證據。 一般認為，小腸細菌過度生長的黃金標準是：對空腸抽出物進行細胞培養，出現菌數>105cuf/mL。然而，目前對于SIBO的診斷往往是直接依據非培養的方式比如葡萄糖和乳果糖的氫呼氣試驗。早期研究使用這些技術證實了小腸細菌過度生長在IBS患者中非常普遍。然而，其他學者在重復這些研究后出現了不一樣的結果。但最近幾項研究結果仍然顯示SIBO是IBS的可能病因之一。 Posserud等[11]利用近端小腸抽出物進行細胞培養表明IBS患者和正常人相比只有小腸細菌數量的輕微增長。其次，也有研究證實了SIBO的清除可顯著改善IBS患者的癥狀[12-13]。

近年來研究表明，IBS患者和健康對照組腸道菌群組成上存在差異。總的來說，IBS患者腸道菌群的總體微生物多樣性相比健康人是減少的，差異性和豐富性對于維持微生物群的穩態和功能非常重要，特別是在受到微生物應激的情況下(如飲食結構的改變，抗生素的使用等)，因此，腸道菌群的差異性和豐富性被認為是衡量微生物群健康與否的標準。一些研究通過分析IBS患者、健康人及IBS臨床上相關的類型患者的腸道特點及腹脹癥狀的表現，發現他們存在細菌種類的差異[14-16]。對于人類腸道的主要細菌群來說，大部分的IBS患者表現為壁厚菌門水平增加和擬桿菌門水平下降。然而，在這兩種菌門中，特定菌群的豐富度是不一致的，例如，有益菌如雙歧桿菌和乳酸桿菌數量在IBS患者中表現為減少，增加，或不變，相比之下，潛在的致病菌如鏈球菌(與IL-6水平增加和免疫反應刺激有關)，瘤胃球菌數量增多[17]。上述研究雖表明 IBS 與腸道菌群失調具有一定相關性，但兩者間的因果關系尚存在爭議，相關報告數據中的矛盾，研究的局限性值得我們思考。

3　微生物群-腦-腸軸

心理障礙和抑郁等不良情緒是IBS發展的危險因素之一，已有研究證實這些不良情緒通過腦-腸軸影響腸道運動、感覺和免疫功能。一些動物實驗和人體實驗均提示，IBS患者中觀察到腸道菌群不僅可改變疼痛調制過程，也可干擾宿主心理、情感和行為。內外環境變化時的各種信息通過傳入纖維投射到中樞神經系統的綜合皮質區，其調控信息再通過傳出神經投射到腸道平滑肌，由此信號在腦-腸軸上傳輸。因此，神經、內分泌、免疫組成的三元組合使大腦調控著胃腸道的運動，感覺和自主神經分泌功能，同時該組合將腸道的感覺信息傳至大腦，調節腦功能。近年來，腸道菌群與中樞神經系統、腸道神經系統的雙向交流和調節作用日益被認識，這就是現在所說的微生物群-腦-腸軸。微生物群-腸-腦軸由多個基本要素組成，包括中樞神經系統(CNS)，神經內分泌和免疫系統，自主神經系統的交感和副交感分支，腸神經系統(ENS)，當然還有腸道菌群。ENS和CNS之間的相互交流已被學者熟知，該軸中腸道菌群的作用仍有待研究。越來越多的證據表明宿主和特定的細菌群以及它們的代謝產物中有著復雜的相互作用，突出的例子是在自然界中被發現的弓形蟲，一種專門寄生在原生動物細胞內的寄生蟲，它能使中間宿主小鼠對貓尿的天然恐懼轉為吸引，從而促進寄生蟲從鼠到特定宿主貓的傳遞[18-19]。另一個方面的證據來自臨床實踐，瀉藥和口服抗生素可用于治療肝性腦病(肝功能和門體靜脈分流患者腸源性神經毒素的全身性累積所導致的疾病)患者[20]。據報道，各類抗生素的使用會使患者發生急性精神錯亂，停用抗生素后癥狀消失，然而這一說法有爭議。抗生素治療有效降低了自身免疫性腦脊髓炎小鼠疾病的嚴重程度，和普通小鼠相比，無菌小鼠在被誘導為EAE的過程中顯示出更強的抵抗力，無菌小鼠因HPA軸的異常調節而具有過度的應激反應，海馬中腦源性神經元營養因子表達異常，焦慮樣行為減少[21-22]。以上數據表明，腸道菌群影響中樞神經系統功能和宿主行為，潛在機制尚不清楚，可能涉及免疫、體液和神經通路，反過來，大腦可通過自主神經系統改變微生物組成。

4　微生物-腦-腸軸與IBS

最近的一項研究表明，與健康對照組相比，IBS-C患者具有更多數目的硫酸還原菌(SRB)；SRB利用乳酸鹽和H2作為H2S的生產基料，增加H2S在腸道中的含量[23]。據報道，管腔H2S和硫氧化鈉(H2S供體)激活T型鈣通道在小鼠結腸中至關重要，而且在嚙齒動物模型中有減輕內臟痛的作用[24]。如前所述，腸道菌群影響抑郁和焦慮行為已在動物模型中被證實。第一個研究顯示益生菌的施用使心理受益的調查包括132個健康成人，他們中一部分處于抑郁癥狀基線的人在服用酪乳桿菌的發酵制品后，心情明顯改善，然而此益生菌的使用似乎使他們的認知功能惡化[25]。另一項研究中，健康人群試服用益生菌(瑞士乳桿菌r0052的和長雙歧桿菌R0175 的復合益生菌)30 d后，焦慮、抑郁、心理困擾的評分降低[26]。最近的一項利用功能磁共振成像的研究表明，包含乳酸菌的益生菌合劑可影響從腸道傳入信號的中樞突相關的大腦分區，并減少對參與情緒激發相關大腦區域的影響[27]。然而，這些研究需要健康志愿者的參與，并且其與疾病的相關性仍有待證明。益生菌被廣泛用于IBS的患者，無論是作為單一制劑或它們的合劑。益生菌是腸道內的有益微生物，有利于改善胃腸道環境和維護腸道菌群平衡。動物和臨床研究的結果表明，益生菌能夠降低焦慮和抑郁、提高認知能力，恢復正常腸道菌群的益生菌補充可能將成為治療IBS的安全有效的療法。

5　問題與展望

越來越多的證據表明IBS中存在腸道菌群的組成及功能的變化，即腸道生態失調。腸道菌群對IBS生理和臨床表現調控效應的重要性也得到學者們的認同，盡管微生態-腦-腸軸的因果作用缺乏明確的答案，學者們對其開展了廣泛研究，這些研究結果增強了我們對發病機制的認識，并且提供了利用飲食、益生菌、益生元、合生元或抗生素提高IBS患者的生命質量的理論依據。進一步的研究應闡明特定的益生菌是否作用于特殊的宿主菌群，以及單一的菌株的施用是否比菌株的聯合施用更有效。

[1]Spiegel BM. The burden of IBS: looking at metrics[J]. Curr Gastroenterol Rep,2009,11(10):265-269

[2]Quigley EM,Abdel-Hamid H,Barbara G,et al. A global perspective on irritable bowel syndrome: a consensus statement of the World Gastroenterology Organisation Summit Task Force on irritable bowel syndrome[J]. J Clin Gastroenterol,2012,46(1):356-366

[3]Longstreth GF,Thompson WG,Chey WD,et al. Functional bowel disorders[J]. Gastroenterology,2006,130(7):1480-1491

[4]Adeyemo MA,Spiegel BM,Chang L. Meta-analysis:do irritable bo-wel syndrome symptoms vary between men and women? [J]. Aliment Pharmacol Ther,2010,32(68):738-755

[5]Sekirov I,Russell SL,Antunes LC,et al. Gut microbiota in health and disease[J]. Physiol Rev,2010,90(7):859-904

[6]Stearns JC,Lynch MD,Senadheera DB,et al. Bacterial biogeography of the human digestive tract[J]. Sci Rep,2011,1(9):170

[7]Thabane M,Kottachchi DT,Marshall JK. Systematic review and meta-analysis: the incidence and prognosis of postinfectious irritable bowel syndrome[J]. Aliment Pharmacol Ther，2007,26(3):535-544

[8]Halvorson HA,Schlett CD,Riddle MS. Postinfectious irritable bowel syndrome：a meta-analysis[J]. Am J Gastroenterol，2006,101(29):1894-1899

[9]Schwille-Kiuntke J,Enck P,Zendler C,et al. Postinfectious irritable bowel syndrome: follow-up of a patient cohort of confirmed cases of bacterial infection with Salmonella or Campylobacter[J]. Neurogastroenterol Motil,2011,23(1):e479-e488

[10] Maxwell PRI,Rink E,Kumar D,et al. Antibiotics increase functional abdominal symptoms[J]. Am J Gastroenterol,2002,97(6):104-108

[11] Posserud I,Stotzer PO,Bjornsson ES,et al. Small intestinal bacterial overgrowth in patients with irritable bowel syndrome[J]. Gut,2007,56(64):802-808

[12] Pimentel M,Chow EJ,Lin HC. Normalization of lactulose breath testing correlates with symptom improvement in irritable bowel syndrome: a double-blind, randomized, placebo-controlled study[J]. Am J Gastroenterol,2003,98(6):412-419

[13] Dupont HL. Review article: evidence for the role of gut microbiota in irritable bowel syndrome and its potential.influence on therapeutic targets[J]. Aliment Pharmacol Ther. 2014,39(3):1033-1042

[14] Ringel Y,Maharshak N. Bacteria, inflammation, and immune activation in the pathogenesis of irritable bowel syndrome[J]. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2013,305(11):G529-G541

[15] Ohman L,Tornblom H,Simre’n M. Crosstalk at the mucosal border:importance of the gut.microenvironment in IBS[J]. NatRev Gastroenterol Hepatol，2015,12(1):36-49

[16] Bennet SM,Ohman L,Simren M. Gut microbiota as potential orchestrators of irritable bowel syndrome[J]. Gut Liver，2015,9(3):318-331

[17] Rajilic’-Stojanovic’M,Biagi E,Heilig HG,et al. Global and deep molecular analysis of microbiota signatures in fecal samples from patients with irritable bowel syndrome[J]. Gastroenterology，2011,141(7):1792-1801

[18] Vyas A,Kim SK,Giacomini N,et al. Behavioral changes induced by Toxoplasma infection of rodents are highly specific to aversion of cat odors[J]. Proc Natl Acad Sci USA,2007,104(9):6442-6447

[19] Vyas A,Kim SK,Sapolsky RM. The effects of toxoplasma infection on rodent behavior are dependent on dose of the stimulus[J]. Neuroscience,2007,148(6):342-348

[20] Bass NM. Review article: the current pharmacological therapies for hepatic encephalopathy[J]. Aliment Pharmacol Ther,2007,25(Suppl 1):23-31

[21] Diaz Heijtz R,Wang S,Anuar F,et al. Normal gut microbiota modulates brain development and behavior[J]. Proc Natl Acad Sci USA,2011,108(8):3047-3052

[22] Neufeld KM,Kang N,Bienenstock J,et al. Reduced anxiety-like behavior and central neurochemical change in germ-free mice[J]. Neurogastroenterol Motil,2011,23(1):255-264

[23] Gibson GR,Macfarlane GT,Cummings JH. Sulphate reducing bacteria and hydrogen metabolism in the human large intestine[J]. Gut,1993,34(3):437-439

[24] Distrutti E,Cipriani S,Mencarelli A,et al. Probiotics VSL#3 protect against development of visceral pain in murine model of irritable bowel syndrome[J]. PLoS One,2013,8(23):e63893

[25] Benton D,Williams C,Brown A. Impact of consuming a milk drink containing a probiotic on mood and cognition[J]. Eur J Clin Nutr,2007,61(3):355-361

[26] Messaoudi M,Lalonde R,Violle N,et al. Assessment of psychotropic-like properties of a probiotic formulation (Lactobacillus helveticus R0052 and Bifidobacterium longum R0175) in rats and human subjects[J]. Br J Nutr,2011,105(8):755-764

[27] Tillisch K,Labus J,Kilpatrick L,et al. Consumption of fermented milk product with probiotic modulates brain activity[J]. Gastroenterology,2013,144(1):1394-1401

孫志廣，E-mail：guochenxi1106@sina.com

10.3969/j.issn.1008-8849.2016.17.039

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1008-8849(2016)17-1930-03

2015-11-24