烏司他丁對骨關節置換術后凝血功能與血栓并發癥的影響

徐陽

[摘 要] 目的：分析烏司他丁對骨關節置換術后凝血功能與血栓并發癥的影響。方法：選取我院2012年4月至2015年4月收治的接受骨關節置換患者94例，隨機數字表法分為觀察組及對照組，各47例，分別于圍術期靜脈注射烏司他丁及等量生理鹽水。比較2組患者凝血功能變化及術后血栓并發癥發生情況。結果：2組患者術后4 h FIB均較術前1 d顯著下降，D-Dimer均顯著上升，觀察組變化更為明顯；2組患者術后1 ～ 3 d APTT均較術前顯著上升，觀察組上升更為明顯，差異有統計學意義（P<0.05）。觀察組血栓條數、血栓總長度顯著低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05），2組患者DVT、小腿肌間靜脈血栓發生率及平均血栓長度比較，差異無統計學意義（P>0.05）。結論：烏司他丁可改善骨關節置換術后患者血液高凝狀態，降低血栓條數。

[關鍵詞] 烏司他丁；骨關節置換；凝血功能；血栓

中圖分類號：R687.4 文獻標識碼：A 文章編號：2095-5200（2016）01-041-03

DOI：10.11876/mimt201601013

據報道，未實施預防措施前提下，患者接受骨關節置換術后下肢深靜脈血栓（Deep vein thrombus，DVT）發生率可達50%以上。因此，預防血栓并發癥是圍術期管理重要環節[1-2]。烏司他丁是自健康成年男性新鮮尿液中分離純化制成蛋白酶抑制劑，具有抑制蛋白酶、對抗炎癥反應作用，在重癥胰腺炎、感染性休克、膿毒血癥等各類疾病治療中得到廣泛應用[3]，但目前臨床關于烏司他丁對骨關節置換術后患者凝血功能與血栓并發癥影響方面研究較為缺乏，為此，本文選取我院2012年4月至2015年4月收治接受骨關節置換94例患者，進行了前瞻性對照研究。

1 一般資料

1.1 病例資料

我院2012年4月至2015年4月收治接受骨關節置換患者中，排除術前合并血常規、凝血功能或肝腎功能異常；術前1個月內有影響凝血系統藥物、抗氧化劑、抗炎藥物或維生素制劑使用史；既往有血液系統病變及凝血功能障礙史患者。94例入選患者簽署知情同意書后，按照隨機數字表法將其分為觀察組及對照組，各47例。2組患者年齡、BMI、性別、ASA分級、術中止血帶應用時間比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。本研究符合醫學倫理學標準，并征得我院醫學倫理專家委員會批準。

1.2 研究方法

1.2.1 治療方案 麻醉鎮痛方案：完善術前準備，術前30 min肌肉注射1.0 g苯巴比妥鈉及0.5 mg阿托品。入室后建立20G外周靜脈通路，手術全程輸注復方乳酸鈉，劑量10 mg/（kg·h），并實施標準導聯持續監護，保持動脈血壓在術前70%以上[4]。麻醉誘導方案：20 μg/kg咪達唑侖+0.2 μg/kg舒芬太尼+5 mg地塞米松+3 mg格拉司瓊靜注，而后給予2 mg/kg丙泊酚+0.6 mg/kg羅庫溴安靜注，行誘導插管；麻醉維持方案：七氟醚+氧化亞氮+氧氣吸入維持，術中鎮痛效果不佳時可追加舒芬太尼，術畢再次給予3 mg格拉司瓊。

麻醉成功后行關節置換術，并按照患者組別輸注相應藥物。觀察組：5 kU/kg烏司他丁（商品名天普洛安，廣東天普生化醫藥股份有限公司，國藥準字H20040505，規格1 mL：50 kU），分別于第一條止血帶充氣前10 min、放氣前10 min及第二條止血帶放氣前10 min輸注；對照組：與觀察組相同時點靜脈輸注等量生理鹽水。術中控制出血量在300 mL內，僅以平衡鹽液輸注，不輸注血漿或其他代用品，避免對研究結果造成影響。術后連接靜脈泵，以舒芬太尼自控鎮痛，術后1 d起靜脈輸注帕瑞昔布鈉，每日2次，每次40 mg。術后第1 d開始實施雙側下肢持續被動運動。

血栓并發癥預防[5-6]：術畢加壓包扎，術后1 d應用間歇式充氣壓力系統，以氣動壓迫法預防DVT，并加用低分子肝素皮下注射，每日2次，每次6 kU。氣動壓迫、低分子肝素均持續應用1周[7]。

1.2.2 觀察指標 抽取2組患者術前1 d、術后4 h、術后1 d、術后2 d、術后3 d空腹靜脈血，使用全自動凝血測試儀，對其凝血酶原時間（PT）、纖維蛋白原（FIB）、活化部分凝血酶原時間（APTT）、D-二聚體（D-Dimer）、國際標準化比率（INR）、血小板最大聚集率（PAGM）進行檢測。

于手術1周后行下肢彩超復查，觀察2組患者DVT、小腿肌間靜脈血栓發生率、血栓條數及血栓長度。

1.3 統計學分析

對本臨床研究所有數據采用SPSS18.0進行分析，計數資料以（n/%）表示，并采用χ2檢驗，計量資料以（x±s）表示，并采用t檢驗，以P<0.05為有統計學意義，以P<0.01為有顯著統計學意義。

2 結果

2.1 2組患者凝血功能變化

2組患者術后4 h FIB均較術前1 d顯著下降，D-Dimer均顯著上升，觀察組變化更為明顯；2組患者術后1 ～ 3 d APTT均較術前顯著上升，觀察組上升更為明顯，差異有統計學意義（P<0.05）。見表1。

2.2 2組患者血栓并發癥觀察

觀察組血栓條數、血栓總長度顯著低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05），2組患者DVT、小腿肌間靜脈血栓發生率及平均血栓長度比較，差異無統計學意義（P>0.05）。見表2。

3 討論

骨關節置換術后血栓并發癥發生主要原因包括： 1）術前關節病損或長期臥床狀態造成下肢血流量減少；2）心血管系統生理功能病理生理性改變，可導致胸腔負壓下降、心輸出量不足，減慢靜脈血流速度；3）術后疼痛、麻醉藥物對下肢活動造成限制。上述因素均可導致患者下肢血流狀態緩滯，血粘度偏高，引發血栓風險上升[8]。本研究2組患者小腿肌間靜脈血栓發生率均在50%以上，與Ko?t?ál等[9]研究結論相仿，表明實施相應預防手段雖然能夠在一定程度上降低DVT發生率，但對小腿肌間靜脈血栓控制作用仍不夠理想。

作為一種廣譜酶抑制劑，烏司他丁對多種蛋白酶、糖和脂水解均有著良好抑制作用。通過競爭性方式，烏司他丁可以劑量依賴性抑制凝血因子Via、XIIa和血漿舒緩素釋放，通過內源性凝血途徑，在不影響PT基礎上延長APTT，改善凝血功能[10]。本研究觀察組患者加用烏司他丁后，較單純應用低分子肝素抗凝對照組而言，其FIB、D-Dimer、APTT變化更為明顯，血栓形成速度得到抑制。與此同時，2組患者纖溶指標均未見明顯變化，表明烏司他丁對C蛋白無抑制作用，不會對血管正常舒張收縮功能及內皮細胞完整性造成影響[11]。此外，Kim等[12]研究發現，烏司他丁可在一定程度上拮抗纖溶酶原，并通過血小板花生四烯酸代謝過程，抑制血小板活性物質釋放，從而減輕血小板激活、粘附及聚集狀態，在預防術后血栓并發癥封面具有一定作用。在本次研究中，我們發現，2組患者DVT發生率比較，差異無統計學意義，而觀察組血栓條數、血栓總長度顯著低于對照組，與Yu等[13]研究結果相同，表明烏司他丁對骨關節置換術后患者血栓發生率并無明顯作用，但得益于該藥在改善高凝狀態方面發揮積極效果，患者血栓條數有所下降。也有學者研究發現，烏司他丁能夠降低骨關節置換術后患者血栓素B2濃度及DVT發生率，但這一研究前提為未實施血栓并發癥預防策略[14]。

考慮到臨床試驗安全性，2組患者術后均接受血栓并發癥預防處理，且術后積極運動下肢，其DVT發生率均較低，表明常規預防策略能夠在一定程度上降低DVT發生率，而加用烏司他丁可進一步減少血栓條數，達到更好抗血栓作用。此外，Huang等[15]指出，烏司他丁通過靜脈途徑給藥時生物利用度可達100%，5 min后血藥濃度即可達到峰值，且半衰期僅為40 min，能夠在發揮作用后及時通過腎臟代謝，安全性良好。

本研究顯示烏司他丁能夠在不影響骨關節置換術后患者纖溶指標基礎上，有效改善其血液高凝狀態，降低血栓條數，具有確切預防效果及良好安全性。

參 考 文 獻

[1] YU X， TIAN Y， WANG K， et al. Effect of ulinastatin combined rivaroxaban on deep vein thrombosis in major orthopedic surgery[J]. Asian Pacific journal of tropical medicine， 2014， 7（11）： 918-921.

[2] 王淑穎， 應春曉， 何許偉， 等. 烏司他丁對 ICU 膿毒癥患者凝血功能障礙影響[J]. 中國藥房， 2015， 26（29）： 4094-4096.

[3] NING X， GE X， CUI Y， et al. Ulinastatin inhibits unilateral ureteral obstruction-induced renal interstitial fibrosis in rats via transforming growth factor β （TGF-β）/Smad signalling pathways[J]. International immunopharmacology， 2013， 15（2）： 406-413.

[4] HUA G， HAIPING Z， BAORONG H， et al. Effect of ulinastatin on the expression of iNOS， MMP-2， and MMP-3 in degenerated nucleus pulposus cells of rabbits[J]. Connective tissue research， 2013， 54（1）： 29-33.

[5] 唐帥， 齊振紅， 劉碩， 等. 烏司他丁對雙側全膝關節置換術后凝血功能和下肢深靜脈血栓形成影響[J]. 臨床麻醉學雜志， 2014， 30（4）： 333-335.

[6] YAMAZAKI H， NAGASAKA K. Successful treatment of steroid-resistant methotrexate-induced interstitial pneumonia with peripherally administered ulinastatin[J]. Modern rheumatology， 2011， 21（1）： 79-84.

[7] SHENG Z. A brief history of treatment of burn injury in China[J]. Burns and Trauma， 2013， 1（2）： 51.

[8] 薛曉英.烏司他丁對乳腺癌患者圍術期凝血功能的影響[D].廣州：廣東醫學院，2011.

[9] KO?T??L M， BL?HA M， L?NSK? M， et al. Beneficial effect of plasma exchange in the treatment of toxic epidermal necrolysis： a series of four cases[J]. Journal of clinical apheresis， 2012， 27（4）： 215-220.

[10] 葛葉盈， 成建慶， 席文嬌， 等. 烏司他丁對老年髖關節置換患者圍術期炎性反應和凝血功能影響[J]. 中國醫師雜志， 2011， 13（11）： 1557-1559.

[11] 于熙.烏司他丁持續輸注對骨科大手術圍術期凝血功能的影響[D].長沙：中南大學，2011.

[12] KIM N Y， SHIM J K， BANG S O， et al. Effects of ulinastatin on coagulation in high-risk patients undergoing off-pump coronary artery bypass graft surgery[J]. Korean journal of anesthesiology， 2013， 64（2）： 105-111.

[13] YU X， TIAN Y， WANG K， et al. Effect of ulinastatin combined rivaroxaban on deep vein thrombosis in major orthopedic surgery[J]. Asian Pacific journal of tropical medicine， 2014， 7（11）： 918-921.

[14] 葛葉盈，成建慶，席文嬌，等.烏司他丁對髖關節置換患者圍術期凝血功能和深靜脈血栓形成的影響[J].中華外科雜志，2011，49（9）：816-819.

[15] HUANG N， WANG F， WANG Y， et al. Ulinastatin improves survival of septic mice by suppressing inflammatory response and lymphocyte apoptosis[J].Journal of surgical research， 2013， 182（2）： 296-302.