藥品生產企業在實施GMP過程中的問題及建議

高環，董海燕

華北制藥華勝有限公司，河北石家莊052160

?

藥品生產企業在實施GMP過程中的問題及建議

高環，董海燕

華北制藥華勝有限公司，河北石家莊052160

藥品生產企業的質量管理體系是保障藥品質量的基礎，對于防止用藥事故、避免藥品危害人們的身心健康有著重要作用。該文首先分析了藥品生產企業在藥品生產和質量管理過程中存在的問題，并針對這些問題提出了可行性的意見與建議，最后論述了2010版GMP在藥品生產企業質量管理體系的實施，以期能對今后的藥品生產企業的質量管理工作提供一定的指導。

藥品生產企業；質量管理；GMP

近些年來，藥害事故頻發，給人們造成了生理和心理上的嚴重創傷，使得人們對于藥品生產企業質量管理問題產生了諸多憂慮。藥品作為人類日常生活中的特殊類必需品，其質量管理工作萬萬不能馬虎大意，否則與草菅人命無異。藥品生產企業的質量管理是藥品生產過程中必不可少的重要環節，質量管理工作的主要目的是保障日常藥品生產在全過程的質量，即安全性、有效性、均一性和穩定性。

1　我國藥品生產質量管理過程中存在的問題

根據國家食品藥品監督管理總局食品藥品審核查驗中心2015年檢查報告［1］，我國2015年共開展藥品GMP認證檢查224次，GMP跟蹤檢查181次，飛行檢查59次。2015年度藥品GMP認證檢查任務較2013、2014年數量有所降低，但整改復核檢查17家，占7.7%，發出告誡信的企業68家，占30.7%，相比2013年度整改復核檢查占3.2%，發出告誡信的企業占17.8%，2014年度整改復核檢查占4.4%，發出告誡信的企業占30.3%，比例明顯上升。2015年飛行檢查現場檢查通過的19家，不通過的39家，1家待處理。對其中37家采取了處理措施，其中22家被收回GMP證書，6家被吊銷藥品生產許可證，3家立案查處。2016年國家進一步加大對藥企的檢查力度，特別是跟蹤檢查和飛行檢查。據不完全統計，截至6月底，被收回GMP證書的企業已超過20余家。由此顯示了國家徹底整頓藥企，規范藥品生產市場，保證大眾用藥安全性的決心。

通過分析和總結2015年和2016年檢查過程中出現的缺陷項，出現頻次較高的缺陷主要集中在以下方面。

1.1藥品實際生產工藝與注冊工藝不符

由于成本問題，工藝的不穩定性和廠房設備改造等原因，藥品實際生產工藝與注冊工藝不符，這一現象普遍存在于國內大多數藥品生產企業，幾乎是行業內“公開的秘密”。這嚴重違背了藥品生產質量管理的初衷，其實是藥品工藝的完全失控，使得所謂的質量管理體系形同虛設。藥監部門現在已經意識到問題的嚴重性，并加大這方面的審查力度，大力整治，以規范藥品生產工藝的管理。

1.2數據可靠性問題

2016年6月22日，上海新國際博覽中心“第十六屆世界制藥原料中國展（CPhIChina）”同期舉辦的CPh I國際藥政答疑會上，將“數據完整性”正式更名為“數據可靠性”。數據可靠性問題包括刪除數據，重復測試至合格，數據和記錄缺失，試驗性檢測，修改數據，缺少審計追蹤功能，登陸權限不受控等。在紙質記錄時期，因為造假成本和技術難度相對較低，在有限的檢查時間內難以發現問題。隨著技術手段的更新，電子記錄踏入歷史舞臺，藥監部門更容易發現隱藏在數據后面的造假行為，并且也有意加強這方面的監管，所以一下子將數據可靠性問題推到風口浪尖上，成為熱門話題。

1.3生產記錄管理不規范

這方面的典型缺陷包括偽造生產記錄，記錄設計缺陷（記錄不完整，缺少必要的項目），記錄填寫不規范，記錄的受控管理混亂等。生產記錄應當具有真實性、系統性和規范性。只有這樣才能讓企業及監管部門獵取到可追溯、準確、即時和真實的管理信息，進而更好地編輯、監控、整理和保存生產管理過程中產生的數據。否則，記錄就失去了其應有的意義。

1.4物料管理

物料管理的缺陷主要包括供應商管理不嚴格，原料的溯源不能得到保證，起始物料把關不嚴，物料檢驗不規范，不能保證物料符合預定用途，物料倉儲管理混亂和使用混亂等。物料是保證藥品質量的五要素（人、機、料、法、環）之一，我國尚未對藥用輔料的生產單位強制執行GMP，而是采取認可制和藥品生產企業負責制，由此導致藥用輔料的準入門檻很低。這就要求藥品生產企業在采購物料時嚴格審查供應商資格，以從源頭上來保證藥品的質量。企業物料倉儲管理的自動化實施步伐緩慢，國內大部分藥企仍在延用人工管理，并且對物料儲存管理不夠重視，很少引進高素質人才，這會導致物料在儲存環節的差錯率提高［2］。

1.5確認與驗證

確認與驗證的缺陷多集中在多品種共線清潔驗證，驗證內容不全面及未根據風險評估確認驗證范圍，驗證工作管理不完善等方面。確認與驗證是貫穿于產品生命周期全過程和全部細節的工作之一，目前國內驗證水平整體比歐美國家差距較大，國家食品藥品監督管理總局發布了2015年12月1日實施的2010版GMP《確認與驗證》附錄［3］，我國藥企必須更新觀念，緊跟發展的步伐。

2　加強藥品質量管理的主要措施

藥品問題的集中爆發使得人們更加期待“兩打兩建”式的藥品管理和監管行動，加強生產現場質量監控，創造良好的藥品生產供應氛圍，但更為重要的是要在藥品生產企業內部建立起完備的質量管理體系。筆者認為應當從以下幾個方面入手。

2.1樹立全員質量管理觀念

全面質量管理其中一個特點便是全員參與。對于一個企業來說，要做好質量管理工作，這不只是質量管理部門的責任，更不是某個人的責任，而是全體員工共同的責任。GMP中也明確指出不同層次的人員及供應商、經銷商應當共同參與并承擔各自的責任［4］。可惜的是，在我國大部分藥企當中，還遠遠達不到全員參與質量管理的程度。企業應當在加強全體員工的質量意識上面多下功夫，定期對員工進行全面的質量管理思想教育，端正其對質量工作的態度，培養員工的主人翁精神，使其形成自我管理、自我約束的新風氣。

2.2完善質量受權人制度

借鑒歐盟和世界衛生組織成功的經驗，2009年，國家食品藥品監督管理局發布了“關于推動藥品生產企業實施質量受權人制度的通知”［4］，決定在藥企中推行質量受權人制度。隨后2010年10月發布，2011年3月1日正式實施的新版GMP中也增加了關于質量受權人的相關規定。自質量受權人制度開始實施以來，社會各界對其給予了高度的評價。全國各省市均開展了關于質量受權人的培訓班，研討會及繼續教育，質量受權人的專業知識也有了很大的提高，但是應當注意到發展過程中仍存在著制度體系不完善、職能定位尷尬、法律責任不明確、行政約束力不足等諸多問題。通過與歐盟藥品質量受權人制度進行橫向比較，筆者認為我國質量受權人制度以下3個方面還需進一步完善。

（1）加強立法，使質量受權人明確其職能定位和責任。

（2）通過建立制度的機構框架來實現質量受權人職業化正規化發展。可以考慮職業資格準入制度，積極引導質量受權人向職業人進行轉變。

（3）政府需要加強行政干預力度，以合適的方式引導企業積極建立以質量受權人為核心的管理隊伍，并嘗試將該種制度與現有的其他制度融合并用。

2.3充分發揮質量管理體系中的作用

GMP中規定企業應當設立獨立的質量管理部門。質量管理部門可獨立行使權利，不受企業負責人和其他人的干預［5］。在有關產品質量的重大活動決策中，如供應商的選擇，物料的放行，產品的放行，變更的實施以及風險評估的實施等，質量管理部門應當擁有一票否決權。在有可能影響產品質量的因素面前，任何人情因素，經濟因素，統統讓位于產品質量。質量管理部門在企業運行過程中不能只走過場，流于形式，而應該發揮切實的作用。

2.4切實加強對藥品各生產環節的控制

切實提高藥品生產監管水平。監管水平包括兩方面［6］：一是藥品監管部門的監管；二是企業自身的管理。藥品監管者是否能在有限的監管時間內抓住關鍵問題并有效地進行處理，是對其政策水平、專業知識、業務能力的三重挑戰。藥品GMP檢查員應加強以上三方面的素質。企業自身管理人員的水平也應該要再上一個臺階。應該給員工提供培訓的機會，針對不同崗位的人員進行專業性的培訓，以不斷提高企業的管理水平。

在提高企業整體管理水平的基礎上，可采取一些措施來加強生產控制，如編制完善的過程質量控制體系，確保“所有活動按照規定程序辦，所有操作都有記錄”，從“人治”轉變為“法治”；加強中間產品的質量控制，中間體的質量經現場質量監督員確認后才可流入下一工序；規范產品的放行程序，嚴格按照GMP的規定，只有在審核所有的相關記錄（包括偏差、OOS和其他異常情況）都經過審核后，才可由質量（轉）受權人簽字放行；完善質量獎懲制度，把提高產品質量變成員工的自覺行動，提高員工積極性。

3　GMP在藥品生產企業的實施

2002年制藥領域首次提出了風險管理控制的概念，歐盟在ICH Q9發布后在其GMP中加入了有關風險管理的內容。我國在制定GMP實施計劃之前，對美國藥品生產管理體系進行了考察及借鑒，也詳細分析了我國當前階段的藥品生產企業的質量管理體系發展狀況，對于如何進行有效質量風險管理以及如何提高藥品生產管理的效能進行了研究，提出了加強風險管理意識、構建反映靈敏的信息反饋機制，以及加強全過程監督的工作目標。

就GMP當前發展狀況和發展歷程而言，藥品GMP具有時效性，是一種不斷提高、螺旋式上升的標準。2010版GMP旨在提升和完善藥品生產企業的質量管理水平，逐步實現經驗管理向科學管理的轉型。2010版GMP中強調了產品質量風險控制的重要作用。質量風險管理是指貫穿產品生命周期的藥品質量風險的評估、控制、通報和回顧的系統化過程。藥品生產企業在GMP實施過程中，通過運用質量風險管理的方法，分析生產環節工藝、偏差，識別生產過程中高風險環節及影響藥品質量的關鍵工藝，可以有效保證藥品質量。總體來說，2010版GMP從管理理念上有變化，管理的要求上有提高，技術標準上的硬性要求有一些明顯的改變，這些就保證了我們的藥品更安全更有效。

4　結語

質量是產品的心臟，這一點對于藥品生產企業來說尤為如此，只有質量有效的藥品才能發揮應有的藥效，早日解救患者的痛苦。隨著社會經濟的不斷發展，醫藥行業的競爭力越來越大，企業要想獲得更大的發展，就必須要強化對藥品質量的管理和監督，從根本上把好質量關。若想保證藥品質量，就必須首先從藥物源頭即藥品生產企業入手，建立起系統全面的、與時俱進的、科學的藥品生產質量管理體系，設立相關的質量控制結構，加強對藥品生產人員的管理和培訓，保障藥品生產從采購到生產，從生產到銷售的每一過程都有明確的記錄，按照藥品生產流程規范和國家的法律法規辦事，以保障社會的用藥安全作為藥品生產的核心理念，杜絕藥毒事件的再次出現。

［1］國家食品藥品監督管理總局食品藥品審核查驗中心.2015年度檢查報告［Z］.

［2］甘曉玲，孫利華.我國制藥企業物料質量管理存在的問題及對策［J］.中國中醫藥咨訊，2010，2（8）：159-160.

［3］國家食品藥品監督管理總局.關于發布《藥品生產質量管理規范（2010年修訂）》計算機化系統和確認與驗證兩個附錄的公告（2015年第54號）［Z］.

［4］國家食品藥品監督管理總局.關于推動藥品生產企業實施質量受權人制度的通知［Z］.國食藥監安［2009］121號.

［5］藥品生產質量管理規范（2010年修訂）［Z］.衛生部令第79號.

［6］曾初秋，李衡.淺析藥品生產企業實施新版藥品GMP存在的主要問題［J］.中國藥事，2014，28（1）：74-76.

Problem s and Suggestions in the GMP Im plementation Process of Pharm a-ceutical Production Enterprise

GAO Huan，Dong Hai-yan
North China Pharmaceutical Huasheng Co.Ltd，Shijiazhuang，Hebei Province，052160 China

The quality management system of pharmaceutical production enterprises is the basis of ensuring the quality of drugs and it is of great significance to prevent drug accidents and to avoid the hidden dangers caused by drug quality.In this paper，firstly the problems observed in the process of drug production and quality management are analyzed.Some feasible suggestions and recommendations are also provided.Then the implementation of GMP（2010 version）in the pharmaceutical production enterprise is discussed with a view to provide a certain guidance for the qualitymanagement of pharmaceutical production enterprises in the future.

Pharmaceutical production enterprise；Qualitymanagement；GMP

R95

A

1672-5654（2016）08（a）-0181-03

10.16659/j.cnki.1672-5654.2016.22.181

2016-05-07）

高環（1984.9-），女，河北石家莊人，碩士，工程師，主要從事藥品質量管理和藥品國際注冊。