聯(lián)合治療黃褐斑的研究進展

朱麗萍 劉海洋 龐勤 何黎

650032昆明醫(yī)科大學（朱麗萍）；中國科學院昆明植物研究所（劉海洋）；昆明薇諾娜美容中心（龐勤）；昆明醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院皮膚科 云南省皮膚性病研究所 云南省工程技術研究中心（何黎）

聯(lián)合治療黃褐斑的研究進展

朱麗萍 劉海洋 龐勤 何黎

650032昆明醫(yī)科大學（朱麗萍）；中國科學院昆明植物研究所（劉海洋）；昆明薇諾娜美容中心（龐勤）；昆明醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院皮膚科 云南省皮膚性病研究所 云南省工程技術研究中心（何黎）

黃褐斑是一種常見的皮膚色素代謝障礙性疾病，因病因及發(fā)病機制復雜，單藥治療療效不佳或不良反應較大，而聯(lián)合治療因療效佳、不良反應小受到醫(yī)生的親睞。目前黃褐斑的治療多樣，主要有口服、外用藥物，激光或光子療法，多種方案聯(lián)合治療等。黃褐斑的治療需根據(jù)患者病因、病程、臨床分型、既往治療情況等制定個性化治療方案。多重治療、序貫治療或補充治療應納入黃褐斑治療中。

黃褐斑；治療應用；激光；外用藥；中草藥

黃褐斑是一種常見的皮膚色素代謝障礙性疾病，好發(fā)于育齡期女性，但各年齡、種族、膚色、男女均可發(fā)病。黃褐斑好發(fā)于面頰、唇周、額部，偶發(fā)于上肢，其病因及發(fā)病機制復雜，單藥治療療效不佳或不良反應較大，而聯(lián)合治療因療效佳、不良反應小受到醫(yī)生的親睞。

一、三聯(lián)或二聯(lián)局部外用制劑

1.氫醌+維A酸+氟輕松醋酸酯：在美國，一個含4%氫醌 （hydroquinone,HQ）、0.01%氟輕松醋酸酯（fluocinolone acetonide,FA）、0.05%維 A 酸（retinoic acid,RA）的乳膏被推薦為黃褐斑的基礎治療方案［1］。Cestari等［2］研究發(fā)現(xiàn)，用含4%HQ、0.01%FA、0.05%RA的乳膏治療6個月后，改善率明顯優(yōu)于單用氫醌。Arellano等［3］對242例已用局部外用藥治療了8周的患者進行治療，其中Ⅰ組用每周2次外用含4%HQ、0.01%FA、0.05%RA的乳膏，Ⅱ組用逐漸減量法（即第1周每周3次，第2周減為每周2次，第4周后每周使用1次），隨訪半年后發(fā)現(xiàn)兩種治療方案均對預防中、重度黃褐斑復發(fā)有效，Ⅰ組更能延遲復發(fā)時間。Gong等［4］對233例中國女性黃褐斑患者用含4%HQ、0.01%FA、0.05%RA乳膏每晚1次外用治療，與安慰劑對照組相比，試驗組療效顯著。以上3項研究表明，含4%HQ、0.01%FA、0.05%RA的乳膏治療黃褐斑有效、不良反應少，推薦用于黃褐斑的治療及預防復發(fā)。Mahajan等［5］報道，20%羥基乙酸聯(lián)合20%壬二酸與含4%HQ、0.01%FA、0.05%RA的乳膏療效相當。

2.氫醌+維A酸+縮丙酮化合物：該方案在2006年以前被美國推薦為黃褐斑治療金標準，美國及其他國家醫(yī)院和藥廠在此基礎上將其改造為不同的配方。Pratchyapruit等［6］對34例黃褐斑患者用上述聯(lián)合方案的兩種不同配方［配方一：4%HQ+0.05%RA+0.01%曲安奈德乳膏（triamcinolone acetonide，TA）；配方二：4%HQ+0.02%TA+ 少量 0.05%RA］的療效進行了比較，結果顯示二者療效相當，此后堅持治療并隨訪32周，其中21例患者出現(xiàn)輕度復發(fā)，2組復發(fā)率差異無統(tǒng)計學意義。該研究提出（4%HQ+0.05%RA+0.01%TA或0.02%TA）仍是黃褐斑治療的經(jīng)典方案，為預防復發(fā)，需要堅持足夠長的療程。

3.氫醌+羥基乙酸+透明質酸：Ibrahim等［7］將100例黃褐斑患者隨機分為5組，分別設計對應的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ組配方，Ⅰ組配方中只含10%氫醌的霜劑，Ⅱ組配方中含10%氫醌和10%羥基乙酸，Ⅲ組配方中含10%氫醌和0.01%透明質酸，Ⅳ組配方中同時含10%氫醌、10%羥基乙酸、0.01%透明質酸，Ⅴ組為不含任何有效成分的安慰劑。Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ組顯效，Ⅱ組有效，不良反應最明顯為Ⅱ組，該研究表明，聯(lián)合10%的氫醌、10%羥基乙酸、0.01%透明質酸治療黃褐斑是一種有效、不良反應少的治療方案，不推薦聯(lián)合氫醌和羥基乙酸方案。

4.由甘油磷酸二鈉、L-亮氨酸、苯乙基間苯二酚、十一碳烯酰基苯丙氨酸合成的乳劑：Gold等［8］對20例輕中度黃褐斑患者用由甘油磷酸二鈉、L亮氨酸、苯乙基間苯二酚、十一碳烯酰基苯丙氨酸合成的乳劑每天2次外用，治療12周有效，該研究表明，在日常使用防曬霜的同時提倡使用含上述成分的乳液進行維持治療。

5.水楊酸+氫醌：Kodali等［9］對20例雙側面頰均患黃褐斑的患者進行治療，每天2次外用4%氫醌霜，并使用20%～30%水楊酸剝脫治療4次，8周后發(fā)現(xiàn)2組療效無差異，該研究提出水楊酸輔助氫醌治療黃褐斑無效。

6.氫醌、水楊酸軛合物：Hsieh 等［10］將單酯（4-羥基，1,2羥基苯甲酸丁酯）和二酯（1,4二苯基，2羥基苯甲酸丁酯）軛合物用于豬和小鼠的皮膚上，結果發(fā)現(xiàn)這種軛合物比氫醌霜和水楊酸單體親油性更高，親水性更低，吸收進入皮膚后，在酶的催化下迅速水解為單體，由于其吸收率高和耐受性好，可作為黃褐斑治療的新選擇。但該方案尚未運用于臨床，故其安全性和有效性尚待臨床試驗證實。

二、多種系統(tǒng)用藥聯(lián)合

口服原花青素+維生素A、C、E：原花青素是黃酮類化合物的聚合物，具有抗氧化和抗炎特性。Handog等［11］研究表明，每天口服補充原花青素和維生素A、C、E對治療黃褐斑有效。

三、多種激光聯(lián)合

1.1064 nm QS-Nd：YAG激光+1550 nm非剝脫性點陣激光：Kim等［12］對26例雙面頰均患黃褐斑的患者進行雙側面部對比治療，試驗組用 QS-Nd：YAG 激光（1.2～1.4 J/cm2）聯(lián)合1550 nm非剝脫性點陣激光（動力學模式，能量密度6～8 mJ/MTZ；總密度300 MTZs/cm2）每2周治療1次，共治療10次。對照側單用相同系數(shù)的QS-Nd：YAG激光，結果在療效、復發(fā)率及患者滿意度評價方面二者均無差異。

2.雙波長（578 nm+511 nm）溴化銅激光聯(lián)合：Lee 等［13］對10例難治性黃褐斑患者治療前取組織活檢，后用578 nm和511 nm的溴化銅激光復合模式每2周照射1次，治療1個月后，患者紅斑減少、色素減退，再次取組織活檢進行免疫組化后發(fā)現(xiàn)黑素抗體、CD34、內(nèi)皮素1、血管內(nèi)皮生長因子表達下調(diào)，該研究表明，溴化銅激光復合模式對于合并毛細血管擴張的亞洲女性黃褐斑患者具有潛在應用價值。Eimpunth等［14］用該激光對24例中國臺灣女性黃褐斑患者進行治療無效。兩項研究表明，578 nm+511 nm的雙波長溴化銅激光治療黃褐斑的有效性需更多研究證實。

四、中藥聯(lián)合針灸

Feng等［15］對60例黃褐斑患者進行研究，試驗組依據(jù)患者肝氣郁結、脾胃虛弱或是肝腎虛分別用相應的中藥方，于面部及軀干選取部分穴位進行針灸治療。對照組用口服維生素C每次200 g，每天3次，維生素E每次100 g，每天2次，治療3個月后試驗組明顯優(yōu)于對照組。該研究表明，中藥聯(lián)合針灸治療黃褐斑可能有一定的療效。

五、激光聯(lián)合藥物

1.氨甲環(huán)酸 +1064 nm QS-Nd：YAG 激光：Shin 等［16］將49例女性黃褐斑患者隨機分成2組，2組均用1064 nm QSNd：YAG 激光（1.2～ 1.5 J/cm2）治療 2次，試驗組加服氨甲環(huán)酸片8周。結果試驗組總體改善優(yōu)于對照組，該研究表明，口服氨甲環(huán)酸片可以加強QS-Nd：YAG激光的療效。

2.含4%HQ+0.01%FA+0.05%RA的軟膏+1064 nm QS-Nd：YAG 激光：Jeong 等［17］對 13 例黃褐斑患者進行雙側面部對比研究，一側先用（4%HQ+0.01%FA+0.05%RA）方案治療 8 周，后用 1064 nm QS-Nd：YAG 激光（1.5 ～ 2 J/cm2）治療，另一側順序相反。結果發(fā)現(xiàn)先用含4%HQ+0.01%FA+0.05%RA的軟膏治療一側療效優(yōu)于先用激光治療側，該研究表明，先用含4%HQ+0.01%FA+0.05%RA的軟膏后用QS-Nd：YAG激光治療療效及安全性均更佳。

3.30%羥基乙酸 +1064 nm QS-Nd：YAG 激光：Park 等［18］對16例黃褐斑患者進行雙側面部對比治療，試驗組用30%羥基乙酸每2周治療1次聯(lián)合1064 nm QS-Nd：YAG（2.0～2.3 J/cm2）每周治療1次，對照組單用相同參數(shù)調(diào)QS-Nd：YAG激光治療，6周后試驗組在治療混合型黃褐斑時優(yōu)于對照組。Vachiramon等［19］也對15例男性黃褐斑患者進行相同研究，結果顯示該聯(lián)合方案可暫時性減少男性黃褐斑，但不良反應多，權衡利弊暫不建議使用該方案。

4.2%氫醌 +1064 nm QS-Nd：YAG 激光：Wattanakrai等［20］對22例女性黃褐斑患者進行雙側面部對比治療，試驗側用1064 nm QS-Nd：YAG（3.0～ 3.8 J/cm2）每 1～ 2周治療 1次聯(lián)合局部外用2%氫醌，對照組單用氫醌治療，激光治療5次后評估療效及安全性。結果顯示，加用激光組僅顯示暫時性的療效，不良反應為炎癥后色素沉著和復發(fā)等，故不推薦氫醌聯(lián)合1064 nm QS-Nd：YAG激光治療黃褐斑。

5.Jessner溶液 +1064 nm QS-Nd：YAG 激光：Lee 等［21］對18例黃褐斑患者進行雙側面部對比治療，試驗組用1064 nm QS-Nd：YAG激光（1.5～2J/cm2）聯(lián)合Jessner溶液（14%水楊酸、14%乳酸、14%間苯二酚的酊劑）治療黃褐斑，對照組單用1064 nmQS-Nd：YAG激光，治療8周時，試驗組療效優(yōu)于對照組，但是到20周時兩組療效差異均無統(tǒng)計學意義。該研究表明，聯(lián)合治療方案早期療效優(yōu)于單用激光，但長期療效二者相當。

6.含4%HQ、0.01%FA、0.05%RA的乳膏+脈沖染料激光：Thierry等［22］對13例女性患者進行雙側面部對比治療，試驗組每天2次外用含4%HQ、0.01%FA、0.05%RA的乳膏外用1個月后，每3周用脈沖染料激光治療1次，共治療3次。對照組單用含4%HQ、0.01%FA、0.05%RA的乳膏治療，發(fā)現(xiàn)試驗組先取得良好療效但很快出現(xiàn)色素沉著。該研究者建議以后不再嘗試該方案。

7. 含 4%HQ、0.01%FA、0.05%RA 的 乳 膏 +IPL：Goldman等［23］對56例黃褐斑患者進行雙側面部對比治療，試驗組用含4%HQ、0.01%FA、0.05%RA的乳膏外用治療，對照組用只含氫醌的霜劑每天2次治療1周后，第2～6周只用IPL治療，6到10周時再次分別用含4%HQ、0.01%FA、0.05%RA的乳膏和含氫醌霜劑局部外用。研究表明含4%HQ、0.01%FA、0.05%RA的乳膏聯(lián)合IPL更為安全、有效。Figueiredo等［24］也對62例女性頑固性黃褐斑患者進行治療，試驗組單用IPL每2周治療1次，對照組聯(lián)合含4%HQ、0.01%FA、0.05%RA的乳膏，結果聯(lián)合治療優(yōu)于單用IPL，該研究表明含4%HQ、0.01%FA、0.05%RA的乳膏聯(lián)合IPL為治療難治性、真皮型黃褐斑一種安全、有效的治療方法。

8.1550 nm非剝脫點陣激光+三氯乙酸：Hong等［25］對18例女性患者進行雙側面部對比治療，試驗組用1550 nm非剝脫點陣激光聯(lián)合15%三氯乙酸，對照組單用1550 nm非剝脫點陣激光，治療4周時2組均有效，但12周時17例患者均復發(fā)，2組間差異無統(tǒng)計學意義。該研究者建議多重治療、序貫治療或補充治療應納入黃褐斑治療中。

9.1550 nm非剝脫點陣激光+4%HQ、0.1%TA、0.05%RA合劑：Kroon等［26］對單用點陣激光和聯(lián)合4%HQ、0.1%TA、0.05%RA合劑對治療中、重度黃褐斑的療效也作了對比，結果發(fā)現(xiàn)二者在療效及復發(fā)率上差異均無統(tǒng)計學意義。研究表明，點陣激光可以作為局部治療無效時的備選方案，可能與其能增加藥物滲透性有關。Wind等［27］研究發(fā)現(xiàn)，1550 nm非剝脫性點陣激光治療黃褐斑出現(xiàn)色素沉著、局部刺激、復發(fā)等不良反應。故點陣激光治療黃褐斑的安全性有待更多研究證實。

10.1540 nm餌玻璃點陣激光 +含4%HQ、0.01%FA、0.05%RA的乳膏：Tourlaki等［28］對 76例單用含4%HQ、0.01%FA、0.05%RA乳膏無效的黃褐斑患者進行治療。對受試者先用含4%HQ、0.01%FA、0.05%RA的乳膏每天1次外用，10 d后繼續(xù)用1540 nm餌玻璃點陣激光每3周1次進行治療，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療1個月后，67.1%患者癥狀明顯改善，6個月癥狀明顯改善76%。該研究表明，聯(lián)合該方案治療黃褐斑有效，但持久療效受限。

11.維生素C磷酸酯鎂+脈沖熒光：Shaikh等［29］對65例難治性黃褐斑患者用5%維C磷酸酯鎂治療12周，分別在第3、6、9周時加用脈沖熒光（能量密度 12～14 J/cm2，脈寬 15 ms，光斑3 cm2）進行治療，治療前后對比，表明該方案治療難治性黃褐斑安全有效、耐受性好，但是治療后需持續(xù)鞏固療效。

12.單級射頻 +含 1%曲酸的乳液：Cameli等［30］對 50例黃褐斑患者聯(lián)合應用單極射頻和經(jīng)皮超聲導入含1%曲酸的乳液，每周治療1次，治療前、治療1周及6周時對患者進行評估，與治療前相比療效顯著且未觀察到任何不良反應。表明該治療方案有效、耐受性好，為黃褐斑的治療提供了新思路。

六、結語

目前黃褐斑的治療多樣，主要有口服、外用藥物，激光或光子療法，多種方案聯(lián)合治療等。單一用藥因療效差、不良反應多或復發(fā)率高逐漸被淘汰，主張多種方案聯(lián)合治療。黃褐斑的治療需根據(jù)患者病因、病程、臨床分型、既往治療情況等制定個性化治療方案。多重治療、序貫治療或補充治療應納入黃褐斑治療中。

志謝 昆明醫(yī)科大學周薇教授、第一附屬醫(yī)院皮膚科顧華老師、呂樂春老師、黃小鳳、王銀娟

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［30］Cameli N,Abril E,Mariano M,et al.Combined use of monopolar radiofrequency and transdermal drug delivery in the treatment of melasma［J］.Dermatol Surg,2014,40 （7）：748-755.DOI：10.1111/dsu.0000000000000029.

Combination therapy for melasma

Zhu Liping,Liu Haiyang,Pang Qin,He Li
Kunming Medical University,Kunming 650032,China（Zhu LP）;Kunming Institute of Botany,Chinese Academy of Sciences,Kunming 650051,China（Liu HY）;Winona Medical Cosmetic Center,Kunming 650100,China（Pang Q）;Department of Dermatology,First Affiliated Hospital of Kunming Medical University,Yunnan Institute of Dermatology and Venereology,Yunnan Engineering and Technology Research Center,Kunming 650032,China（He L）

Melasma is a common cutaneous disorder of pigment metabolism with complex etiology and pathogenesis.Combination therapy has been preferred by dermatologists for better therapeutic effects and less adverse reactions compared with monotherapy.At present,the treatment of melasma is diversiform,mainly including oral or topical drugs,lasers or photon therapy and combination therapy,etc.Individualized treatment is recommended based on etiology,clinical course and types of melasma,as well as previous treatment history.Combination therapy,sequential therapy or supplement therapy should be included in the treatment of melasma.

Chloasma;Therapeutic uses;Lasers;External application drugs;Drugs,Chinese herbal

He Li,Email：helikm2662@126.com

2015-04-29）

（本文編輯：吳曉初）

何黎，Email：drheli2662@126.com

10.3760/cma.j.issn.0412-4030.2016.02.022

教育部2013年度“創(chuàng)新團隊發(fā)展計劃”項目（RIT13067）；云南省高層次人才培養(yǎng)計劃項目（L-201011）；云南省創(chuàng)新團隊計劃項目（2014HC008）

Fund programs:Program for Innovative Research Team in University of Ministry of Education of China in 2013（RIT13067）;Program for Fostering High-level Talents of Yunnan Province of China （L-201011）;Program for Innovative Research Team of Yunnan Province of China（2014HC008）