黃褐斑病因、加重因素及對生活質量影響的橫斷面研究

王輝 郭麗芳 葛一平 吳余樂 吳秋菊 張孟麗 王千秋 林彤

210042南京，中國醫學科學院 北京協和醫學院 皮膚病研究所激光科（第一作者現在青島大學附屬醫院皮膚科，266003），性病臨床防治室（王千秋）

黃褐斑病因、加重因素及對生活質量影響的橫斷面研究

王輝 郭麗芳 葛一平 吳余樂 吳秋菊 張孟麗 王千秋 林彤

210042南京，中國醫學科學院 北京協和醫學院 皮膚病研究所激光科（第一作者現在青島大學附屬醫院皮膚科，266003），性病臨床防治室（王千秋）

目的 研究黃褐斑患者的病因、加重因素及對生活質量的影響。方法 通過問卷形式收集166例女性黃褐斑患者的人口學資料、行為學資料、臨床資料，并計算黃褐斑面積及嚴重程度評分（MASI）、皮膚病生活質量評分（DLQI）、黃褐斑生活質量評分（MELA-SQOL）。通過多元線性回歸分析，尋找黃褐斑嚴重程度及患者生活質量影響因素。結果 33.13%（55/166）的患者在發病前1年內有懷孕史。4.82%（8/166）的患者發病前1個月內有明確日光暴曬史。患者MASI評分（5.99±4.01）分，DLQI評分（4.34±4.41）分，MELASQOL評分（30.54±17.91）分。黃褐斑MELA-SQOL評分隨著年齡的增長降低（β=-0.220，t=2.874，P＜0.05），隨著皮損顏色的加深上升（β=0.217，t=2.827，P＜0.05）。絕經前黃褐斑患者隨著年齡的增長MASI評分增加（β=0.244，t=3.387，P=0.001），Fitzpatrick皮膚分型為Ⅳ型的患者MASI評分較Ⅲ型皮膚高（β=0.322，t=4.615，P＜0.001）。結論黃褐斑的發病與激素水平波動和日曬有關。黃褐斑顏色越深、年齡越小的患者生活質量受黃褐斑的影響越大。FitzpatrickⅣ型患者較Ⅲ型的患者黃褐斑更重。絕經前黃褐斑患者隨著年齡增長皮損有加重趨勢。

黃褐斑；人口統計學；疾病特征；生活質量；橫斷面研究；病因；加重因素

黃褐斑為多發于顏面部的慢性皮膚色素代謝障礙性疾病，表現為面部以兩頰為主的黃褐色對稱性點片狀色素沉著斑，病因及發病機制復雜，治療效果欠佳。我們對166例女性黃褐斑患者的臨床資料進行整理，分析黃褐斑的病因、加重因素及對患者生活質量的影響。

對象和方法

一、對象

收集2014年12月至2015年3月中國醫學科學院皮膚病研究所激光科門診女性黃褐斑患者166例，就診年齡（39.33±0.4）歲。學歷：45.78%（76/166）為高中、中專、大專，28.31%（47/166）為大學，18.07%（30/166）為初中。

入選標準：①符合中國中西醫結合學會皮膚性病專業委員會色素病學組2003年制定的《黃褐斑的診斷和療效標準》［1］；②能夠清楚回憶發病過程并愿意配合調查者。排除標準：①其他面部炎癥性疾病（如日光性皮炎、面部濕疹、面部接觸性皮炎、顏面再發性皮炎等）可能造成色素沉著影響診斷者；②無法理解問卷內容或拒絕配合調查者。

二、方法

采用問卷調查法，由具有中級及以上職稱的皮膚科醫生指導在門診就診的黃褐斑患者填寫調查表。內容包括：①人口學資料，包括年齡、受教育程度、婚姻狀況；②行為學資料，包括月經史、懷孕史、日光暴曬史和防曬措施；③臨床資料，包括病程、發病部位、遺傳史、合并疾病和加重因素（由各種原因造成黃褐斑皮損面積擴大或顏色加深視為黃褐斑加重）；④皮膚病生活質量指數量表（dermatology life quality index，DLQI）［2］，皮膚疾患在過去 1 周內對患者的生活影響，包括癥狀及軀體感受、心理感受、外出活動、衣服的選擇、社交娛樂、體育鍛煉、工作、家庭或朋友的關系、性生活、日常生活，總分0～30分，分值越高，生活質量越差；⑤黃褐斑生活質量評分量表 （melasma quality of life scale，MELA-SQOL）［3］，該量表是針對黃褐斑患者設計、旨在評價黃褐斑對患者生活質量影響的量表，共10個問題，涉及黃褐斑患者的情緒、與人交往、自我評價等方面，總分0～70分，評分越高，黃褐斑對患者造成的影響越大；⑥由醫生評估患者Fitzpatrick皮膚分型［4］、皮損顏色、部位、形狀并計算黃褐斑面積及嚴重程度評分（melasma area severity index，MASI）［5］。MASI為評價黃褐斑患者皮損嚴重程度的評分，根據黃褐斑累及區域、皮損顏色深淺、皮損色素的均勻度對嚴重程度綜合評價，總分范圍0～48分，分數越高，黃褐斑程度越重。①～⑤可由患者自行填寫，經醫生檢查無漏項及錯項后收回，或者由醫患采用一對一問答的形式來收集患者信息，經患者核對屬實后回收問卷。所有納入研究的患者均拍攝照片（盡可能采用相同的光線、角度、距離）。由2名不參與研究、中級及以上職稱的皮膚科醫師根據照片評價項目⑥中皮損相關特點并計算MASI評分。

三、統計分析

采用SPSS20.0統計分析軟件進行分析。首先對觀察指標及變量在調查對象中的分布采用描述性分析。使用多元線性回歸分析的方法，在α引入=0.05，α剔除=0.10的水平下，以P＜0.05作為顯著性判斷標準，對變量進行篩選并建立多元線性回歸模型，經過逐步回歸篩選得到回歸方程。

結 果

一、行為學資料

1.月經及懷孕史：97.59%（162/166）的患者有懷孕史（包括生育及流產），2.41%（4/166）的患者就診前無懷孕史。60.84%（101/166）的患者月經初潮年齡為14～16歲，79.63%（129/162）的患者懷孕次數小于4次，53.7%（87/162）的患者首孕年齡＜25歲，見表1。166例患者中已停經者7例，停經年齡45～51歲。

2.紫外線暴露及防護措施：8例患者在黃褐斑發病前有明確的日光暴曬史。40.36%（67/166）的患者僅在戶外活動或光線強時臨時涂抹防曬霜，43.98%（73/166）的患者僅在夏天使用傘和遮陽帽進行物理防曬，見表1。

二、臨床資料

1.病史及合并疾病：26.51%（44/166）的患者發病年齡＜30歲，15.06%（25/166）的患者發病年齡＞39歲，30～40歲發病占58.43%（97/166）。97.59%的患者已婚。51.2%（85/166）患者病程＜5年，9.64%（16/166）的患者病程 ＞10年，39.16%（65/166）的患者病程5～10年。遺傳史、合并內科疾病及美容疾病情況見表1。有遺傳史的患者中，一級親屬患黃褐斑者占 95.24%（40/42）。

2.誘因：33.13%（55/166）的患者在發病前1年內有懷孕史。4.82%（8/166）患者發病前有明確日光暴曬史，多為外出旅游、因工作需長時間在戶外活動等。2例患者發病前有嚴重的失眠。1例患者為激光治療雀斑后發病。1例患者為射頻治療后發病。1例患者使用“曼月樂節育器（左炔諾孕酮宮內節育系統）”后發病。

表1 黃褐斑患者行為學資料及臨床資料

3.加重因素：43.98%（73/166）的患者工作勞累后加重，32.53%（54/166）的患者日曬后加重，19.88%（33/166）的患者月經期間加重。月經期間皮損加重的33（19.88%）例中有3例為已經絕經者，但他們絕經前有月經期皮損加重現象。166例中37（22.29%）例偶爾口服避孕藥，5（3.01%）例經常、有計劃地口服。偶爾服用口服避孕藥的37例中有1例、經常服用口服避孕藥的5例中有2例有口服避孕藥后加重現象。

4.皮膚科醫生評估及MASI評分、DLQI評分、MELASQOL評分：77.71%（129/166）的黃褐斑患者Fitzpatrick皮膚分型為Ⅲ型，22.29%（37/166）患者Fitzpatrick皮膚分型為Ⅳ型。71.08%（118/166）患者皮損為黃色-淺棕色，28.92%（48/166）為深棕色-黑色；47.59%（79/166） 為融合斑片，24.7%（41/166）為散在斑片，27.71%（46/166）為混合型，皮損顏色及類型示例見圖1。黃褐斑患者MASI評分為（5.99±4.01）分，其中評分小于 5分者占 48.80%（81/166），評分大于10分者占13.86%（23/166）；DLQI評分為（4.34±4.41）分，認為該病對生活質量影響為輕度、中度、重度、極嚴重的患者分別為34.94%（58/166）、22.89% （38/166）、7.23% （12/166）、1.2% （2/166）；MELASQOL評分為（30.54±17.91）分，其中評分為10～30分、31～50分、51～70分的患者分別為57.83%（96/166）、25.3%（42/166）、16.87%（28/166）。

三、影響黃褐斑發病年齡、嚴重程度和對生活質量影響的因素分析

由于研究對象中有4例無孕史，無法統計首孕年齡，所以在統計分析中將4例剔除，僅分析有懷孕史的患者，采用多元線性回歸的方法對變量進行篩選并建立回歸模型，分析可能影響MELA-SQOL評分，MASI評分和發病年齡的因素，結果見表2。統計表明，MELA-SQOL評分與年齡呈負相關，與皮損顏色呈正相關。MASI與年齡呈正相關；與皮膚類型呈正相關，即Ⅳ型皮膚患者較Ⅲ型皮膚患者MASI評分更高。患者發病年齡與皮膚類型有關，Ⅲ型皮膚發病年齡早于Ⅳ型。

圖1 黃褐斑皮損 1A：深棕色-黑色混合；1B：黃色-淺棕色融合斑片；1C：黃色-淺棕色散在斑片

討 論

本研究對166例黃褐斑患者臨床資料進行總結發現，黃褐斑患者皮損多為黃色-淺棕色融合的斑片，常見于年齡＞30歲有懷孕史的已婚患者。本研究中，黃褐斑患者首發年齡（33.71±6.50）歲，小于一項全球性的調查［6］中黃褐斑首發年齡（38歲）。統計結果顯示，Ⅲ型皮膚發病年齡早于Ⅳ型，這與Fitzpatrick皮膚分型越低的患者發病年齡越早的研究一致［7］，可能皮膚分型高的患者皮膚中有較多的黑素細胞可以起到保護作用從而推遲黃褐斑的發病。166例黃褐斑患者MASI評分為（5.99±4.01）分，隨著年齡的增大黃褐斑加重（本研究中黃褐斑患者年齡均＜54歲），黃褐斑嚴重程度與皮膚類型呈正相關，即Ⅳ型皮膚的患者黃褐斑較Ⅲ型皮膚皮損嚴重，提示Ⅳ型皮膚患者隨著年齡增大應更加注重避免日曬、睡眠不足等加重因素。

表2 黃褐斑的發病年齡、嚴重程度、對生活質量影響的影響因素多元線性回歸檢驗結果

8例患者發病前有明確日光暴曬史，32.53%的患者日曬后皮損加重，日曬無疑是黃褐斑誘發和加重的重要因素。患者防曬霜的使用極不規范，對正確涂抹防曬霜的方法掌握不佳，不重視物理防曬，室內或陰天的情況下防曬意識薄弱。而研究表明［8］，黃褐斑患者每日2次使用防曬指數（SPF）＞30的防曬霜2個月后MASI評分降低49.78%。185例孕產婦懷孕期間使用SPF 50+、UVA-PF 28的防曬霜后，黃褐斑的發病率僅為2.7%，遠低于同一組調查人員在同一地區相同時間段調查的未使用防曬霜的孕產婦黃褐斑的發病率（53%）［9］。因此，在孕產婦、有黃褐斑遺傳史、室外工作的人群中普及防曬霜使用的必要性及正確的使用方法可降低黃褐斑的發病率。

本研究黃褐斑患者中有55（33.13%）例在懷孕后1年內出現黃褐斑，說明高水平的雌激素、孕激素可能是黃褐斑的誘發因素之一。65例患者發病在生育后1～22年不等，沒有口服避孕藥史，沒有卵巢囊腫、內分泌疾病或接受激素替代治療，且無月經期間皮損加重的表現，所以激素水平波動不是黃褐斑唯一的誘發因素。166例患者中已停經者有7例，停經后仍有黃褐斑的患者相對較少。國外有研究顯示，黃褐斑在50歲左右自行消退［10］，可能與缺少雌孕激素支持及皮膚中活躍的黑素細胞數目減少有關，說明雌孕激素雖不是唯一誘發因素，但可能對黃褐斑持續存在起著重要作用。在對黃褐斑患者體內雌孕激素進行檢測的結果也驗證了我們的推測，即17-β雌二醇是黃褐斑誘發和維持［11］的重要因素。

一項多中心的全球性調查發現，48%的黃褐斑患者具有家族史，在家族史陽性的患者中，97%的患者為一級親屬發病［6］。我們的研究中有遺傳史的黃褐斑患者占25.3%，其中一級親屬占95.24%，所以一級親屬中有黃褐斑患者也是黃褐斑發病的重要危險因素。

本研究中，6.02%的患者合并甲狀腺疾病，黃褐斑與甲狀腺疾病的關系目前仍不清楚。一項病例-對照研究顯示黃褐斑患者和無黃褐斑對照者中血清甲狀腺相關激素水平并無差異［12］。Lutfi等［13］研究發現，自身免疫性甲狀腺病在懷孕或口服避孕藥誘發的黃褐斑患者中發生率為70%，而在病因不清的特發性黃褐斑患者中發生率為12.5%，所以自身免疫性甲狀腺疾病可能與激素水平波動誘發的黃褐斑有關。

Guinot等［5］所做的一項關于黃褐斑的加重因素的調查顯示，日曬、懷孕、口服避孕藥加重的患者比例分別為 84%（158/188）、51%（58/113）和38%（20/53）。我們發現，曾口服避孕藥的42例患者中僅有3例有口服避孕藥后加重的現象，這與國外的研究不一致，可能與國人選擇避孕方式的不同有關。

本研究中，3例患者分別在激光、射頻及果酸治療后黃褐斑誘發或加重。外來刺激會導致局部炎癥反應，表皮中的黑素細胞會生成更多的黑素來抵御不良刺激，導致黃褐斑生成或加重。與周圍正常皮膚相比，黃褐斑皮損處會產生更多炎性介質，如，內皮素1，干細胞因子，粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子，一氧化氮合酶等［10］，也說明黃褐斑可由局部炎癥反應所誘發或加重。

本研究中，黃褐斑患者DLQI評分［（4.34±4.41）分］小于慢性蕁麻疹患者［（9.46±0.61）分］［14］、痤瘡患者［（8.68±6.35）分］及白癜風患者［（6.34±5.93）分］［2］，說明黃褐斑對生活質量的影響小于蕁麻疹、痤瘡和白癜風。患者MELA-SQOL評分隨著年齡增長而下降，且皮損顏色越深者，評分越高，說明年輕女性和皮損顏色較深者生活質量受黃褐斑影響相對較大。我們研究發現，黃褐斑對生活質量的影響并不與黃褐斑嚴重程度呈正相關關系。提示臨床工作中，為了提高黃褐斑患者的生活質量，不僅應該對黃褐斑皮損進行積極的治療，對中青年女性、皮損顏色深的患者還應進行心理疏導。

總之，黃褐斑是多種因素長期作用的結果，在黃褐斑高危人群中做好疾病的預防，對已經發病的患者避免加重因素，通過皮損治療和心理疏導提高患者的生活質量具有意義。

［1］中國中西醫結合學會皮膚性病專業委員會色素病學組.黃褐斑的臨床診斷和療效標準（2003年修訂稿）［J］.中華皮膚科雜志,2004,37（7）：440.DOI：10.3760/j.issn：0412-4030.2004.07.027.Pigmentation Skin Disease Group,Committee on Dermatology and Venereology,China Society of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine.Clinical criteria for diagnosis of and therapeutic efficacy evaluation in chloasma（2003 revised version）［J］.Chin J Dermatol,2004,37（7）：440.DOI：10.3760/j.issn：0412-4030.2004.07.027.

［2］李騰蛟,安金剛.DLQI測量尋常型痤瘡及白癜風患者生活質量的研究［J］.皮膚病與性病,2011,33（3）：133-137.DOI：10.3969/j.issn.1002-1310.2011.03.004.Li TJ,An JG.The application of dermatology life quality index to patients with acne vulgaris and vitiligo［J］.J Dermatol Venereol,2011,33（3）：133-137.DOI：10.3969/j.issn.1002-1310.2011.03.004.

［3］Balkrishnan R,McMichael AJ,Camacho FT,et al.Development and validation of a health-related quality of life instrument for women with melasma［J］.Br J Dermatol,2003,149（3）：572-577.DOI：10.1046/j.1365-2133.2003.05419.x.

［4］Fitzpatrick TB.The validity and practicality of sun-reactive skin types I through VI［J］.Arch Dermatol,1988,124 （6）：869-871.DOI：10.1001/archderm.1988.01670060015008.

［5］Guinot C,Cheffai S,Latreille J,et al.Aggravating factors for melasma：a prospective study in 197 Tunisian patients［J］.J Eur Acad Dermatol Venereol,2010,24（9）：1060-1069.DOI：10.1111/j.1468-3083.2010.03592.x.

［6］Ortonne JP,Arellano I,Berneburg M,et al.A global survey of the role of ultraviolet radiation and hormonal influences in the development of melasma［J］.J Eur Acad Dermatol Venereol,2009,23（11）：1254-1262.DOI：10.1111/j.1468-3083.2009.03295.x.

［7］Hexsel D,Lacerda DA,Cavalcante AS,et al.Epidemiology of melasmainBrazilianpatients：amulticenterstudy［J］.IntJDermatol,2014,53（4）：440-444.DOI：10.1111/j.1365-4632.2012.05748.x.

［8］Sharquie KE,Al-Mashhadani SA,Salman HA.Topical 10%zinc sulfate solution for treatment of melasma［J］.Dermatol Surg,2008,34（10）：1346-1349.DOI：10.1111/j.1524-4725.2008.34287.x.

［9］Lakhdar H,Zouhair K,Khadir K,et al.Evaluation of the effectiveness of a broad-spectrum sunscreen in the prevention of chloasma in pregnant women［J］.J Eur Acad Dermatol Venereol,2007,21（6）：738-742.DOI：10.1111/j.1468-3083.2007.02185.x

［10］Miot LD,Miot HA,Silva MG,et al.Physiopathology of melasma［J］.An Bras Dermatol,2009,84（6）：623-635.PMID：20191174.

［11］Hassan I,Kaur I,Sialy R,et al.Hormonal milieu in the maintenance of melasma in fertile women［J］.J Dermatol,1998,25（8）：510-512.PMID：20191174.

［12］Yazdanfar A,Hashemi B.Association of melasma with thyroid autoimmunity：a case-control study［J］.Iran J Dermatol,2010,13（2）：51-53.

［13］Lutfi RJ,Fridmanis M,Misiunas AL,et al.Association of melasma with thyroid autoimmunity and other thyroidal abnormalities and their relationship to the origin of the melasma［J］.J Clin Endocrinol Metab,1985,61（1）：28-31.DOI：10.1210/jcem-61-1-28.

［14］劉江波,司愛麗,鄧蕾,等.慢性蕁麻疹患者生活質量評估及皮膚病生活質量指數的因子分析和信度分析［J］.中華皮膚科雜志,2011,44（1）：47-49.DOI：10.3760/cma.j.issn.0412-4030.2011.01.017.Liu JB,Si AL,Deng L,et al.Assessment of quality of life in patients with chronic urticaria and reliability of the Dermatology Life Quality Index（DLQI）［J］.Chin J Dermatol,2011,44（1）：47-49.DOI：10.3760/cma.j.issn.0412-4030.2011.01.017.

Etiology and aggravating factors of melasma and its influence on quality of life:a cross-sectional study

Wang Hui,Guo Lifang,Ge Yiping,Wu Yule,Wu Qiuju,Zhang Mengli,Wang Qianqiu,Lin Tong
Department of Laser,Institute of Dermatology,Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College,Nanjing 210042,China（Wang H［current affiliation：Department of Dermatology,Affiliated Hospital of Qingdao University,Qingdao 266003,China］,Guo LF,Ge YP,Wu YL,Wu QJ,Zhang ML,Lin T）;Department of Sexually Transmitted Disease Clinical Management,Institute of Dermatology,Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College,Nanjing 210042,China（Wang QQ）

ObjectiveTo investigate the etiology,aggravating factors of melasma and its influence on quality of life in patients.MethodsDemographic,behavioral and clinical data were collected from 166 female patients with melasma through a questionnaire survey.Melasma area severity index （MASI）,dermatology life quality index（DLQI）and melasma quality of life scale（MELA-SQOL）were calculated.Multiple linear regression analysis was carried out to identify factors influencing melasma severity and quality of life in patients.ResultsOf the 166 patients,55（33.13%）had a history of pregnancy within 1 year before the occurrence of melasma,and 8（4.82%）had a history of sun exposure within 1 month before it.The MASI,DLQI and MELA-SQOL scores were 5.99±4.01,4.34±4.41 and 30.54±17.91 in these patients respectively.Multiple linear regression analysis showed that the MELA-SQOL score significantly decreased with age（β=－0.220,t=2.874,P＜0.05）,but increased with deepening of skin color（β=0.217,t=2.827,P＜0.05）.Moreover,the MASI score significantly increased with age among premenopausal patients with melasma（β=0.244,t=3.387,P=0.001）,and higher in patients with Fitzpatrick skin typeⅣ than in those with Fitzpatrick skin typeⅢ （β=0.322,t=4.615,P＜0.001）.ConclusionsThe occurrence of melasma is associated with fluctuation of hormone levels and sun exposure.The darker the lesion color and the younger the age,the greater the impact on the quality of life in patients with melasma.Melasma is more severe in patients with Fitzpatrick skin typeⅣthan in those with Fitzpatrick skin typeⅢ,and seems to exacerbate with age among premenopausal patients.

Chloasma;Demography;Disease attributes;Quality of life;Cross-sectional studies;Etiology;Aggravating factors

s：Lin Tong,Email：ddlin@hotmail.com;Wang Qianqiu,Email：wangqq@ncstdlc.org

2015-03-30）

（本文編輯：吳曉初）

林彤，Email：ddlin@hotmail.com；王千秋，Email：wangqq@ncstdlc.org

10.3760/cma.j.issn.0412-4030.2016.02.004

江蘇省自然科學基金（BK2012507）

Fund program:Natural Science Foundation of Jiangsu Province of China（BK2012507）