美羅培南致藥物性肝損傷病例分析

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美羅培南致藥物性肝損傷病例分析

張忠元1*，張薇2(1.武漢科技大學附屬天佑醫院藥品采購及調劑科，湖北 武漢430070； 2.武漢市第三醫院藥學部，湖北 武漢430064)

DOI10.14009/j.issn.1672-2124.2016.02.052

美羅培南是碳青霉烯類抗菌藥物，臨床常用于重癥感染患者的治療，具有抗菌譜廣、安全性好等優點，腎臟是該藥主要的清除途徑。據相關文獻顯示，美羅培南及其代謝產物約70%通過腎臟清除[1]；同時，其原型藥物為腎臟排泄的主要形式[2-3]，約占靜脈給藥量的62%～83%，僅有14%～28%經肝臟代謝為ICI-213689排出[4]，所以該藥發生藥物性肝損傷(drug-induced liver injure，DILI)的概率較低，國內、外文獻也極少報道，對其機制的探討更無文獻記載。現筆者通過對2例病例分析，同時結合該藥的藥動學和DILI發病機制進行探討。

1病例資料

案例1：某患者，男性，60歲，因“發熱1周”于2014年2月3日入院。入院診斷為：發熱原因待查。既往有十二指腸潰瘍病史。入院查肝功能：丙氨酸轉氨酶(ALT)28 U/L，天門冬氨酸轉氨酶(AST)38 U/L，堿性磷酸酶54 U/L。入院后，予以注射用乳酸阿奇霉素0.5 g/次、1日1次、靜脈滴注與注射用美羅培南1.0 g/次、靜脈滴注、每8 h給藥1次聯合抗感染治療。2月11日，考慮患者感染明顯好轉，停用注射用乳酸阿奇霉素；2月13日查肝功能：ALT 426 U/L，AST 300 U/L。2月15日，停用美羅培南改為哌拉西林/舒巴坦鈉注射液3 g/次、每12 h給藥1次、靜脈滴注，同時予以異甘草酸鎂注射液150 mg/次、1日1次、靜脈滴注護肝治療。2月17日復查肝功能：ALT 287 U/L，AST 136 U/L，堿性磷酸酶123 U/L，較前好轉。2月25日復查肝功能：ALT 92 U/L，AST 45 U/L，堿性磷酸酶107 U/L，患者肝功能逐步恢復正常，肺部感染控制后于2月26日治愈出院。

案例2：某患者，女性，60歲，因“發現血糖升高6年，發熱半天”于2014年2月20日入院。入院診斷：發熱原因待查，2型糖尿病，2級高血壓病(高危)，腦梗死后遺癥。既往無肝病史，無藥物過敏史，有高血壓病病史6年。入院查肝功能：ALT 23 U/L，AST 24 U/L。予以注射用美羅培南1 g/次、每8 h給藥1次、靜脈滴注抗感染治療，同時予以胰島素注射液控制血糖、阿司匹林腸溶片抑制血小板聚集、阿托伐他汀片穩定斑塊治療。3月5日，考慮患者感染明顯好轉，停用美羅培南，改為頭孢孟多酯鈉1.5 g、每12 h給藥1次、靜脈滴注，降階治療，當日復查肝功能：ALT 259 U/L，AST 167 U/L。予以異甘草酸鎂150 mg/次、1日1次、靜脈滴注護肝治療。3月12日復查肝功能：ALT 68 U/L，AST 38 U/L。

2分析與討論

2.1案例分析

案例1和案例2均為美羅培南所致的DILI病例，根據DILI因果關系評價表(roussel uclaf causality assessment method，RUCAM)[5]，案例1和案例2的得分分別為7分和10分，相關性判斷分別為很有可能和極有可能。

2.2DILI的分類

Leitner JM等[6]將抗菌藥物所致的肝毒性分為2大類，包括固有的肝損害和特異性肝損害：前者肝損害的發生和用藥劑量密切相關，并且可預測(如對乙酰氨基酚引起的肝損害)，后者是非劑量依賴的、不可預測的，通常與給藥的個體有很大關系(基因多態性、人類白細胞抗原等)。特異性肝損害又可細分為代謝型和免疫應答型。本文中2例美羅培南所致的DILI均屬于免疫應答型。

2.3流行病學資料

通過檢索國內、外文獻發現，關于美羅培南或碳青霉烯類抗菌藥物所致的DILI報道極少。Thyrum PT等[7]研究結果顯示，即便既往有肝臟疾病的患者使用該藥也是相當安全的，原因是進入體內的美羅培南62%～83%以原型從尿液排泄，14%～28%以其開環代謝物ICI-213689經肝臟代謝排出[4]，故肝臟代謝酶的個體差異可能對其影響較小。 Alverez L等[8]對178例使用美羅培南抗感染治療患者的臨床資料分析結果顯示，發生DILI者2例，占全部治療病例的1.12%。據美羅培南說明書記載，該藥發生肝臟不良反應的幾率為0.1%～5.0%。

2.4美羅培南致DILI的機制淺析

通過檢索國內、外文獻，筆者并未找到美羅培南致DILI的機制，僅有文獻[5]提示β-內酰胺類藥在體內代謝時β-內酰胺環被打開，代謝產物共價結合成分子質量較大的物質，與體內蛋白載體結合具有完全抗原而導致免疫反應。因此，推測美羅培南所致的肝損傷可能與其開環代謝產物ICI-213689模擬抗原的作用有關，該代謝物與內源性蛋白共價結合，產生具有免疫原性的物質(蛋白復合物)，這些復合物能誘導抗體的產生或細胞毒性T細胞反應，介導肝細壞死，導致肝功能損害。

3結論

和許多藥物一樣，美羅培南發生DILI的發病機制仍有待進一步研究。與此同時，美羅培南是半合成碳青霉烯類抗菌藥物，通過抑制細菌細胞壁的合成而起殺菌作用，具有超廣譜抗菌活性，覆蓋臨床多數常見菌株，為治療嚴重感染的一線治療藥物，臨床使用量較大，其安全性較好。但因其會發生特異性肝損害，不易察覺，也與用藥方式或劑量無相關性，易造成較嚴重的后果，故在使用過程中應加強對患者肝、腎功能的監護，一旦出現異常應立即處理，避免產生嚴重后果。

參考文獻

[1]Drusano GL， Hutchison M.The pharmacokinetics of meropenem[J].Scand J Infect Dis Suppl，1995，96(11)：6.

[2]BaxRP，BastainW，FeatherstoneA，et al.The pharmacokinetics of meropenem in volunteers[J].Antimicrob Chemother，1989，24(Suppl A)：311-320.

[3]BunnanLA，Nilsson-EhleI，HutchbonM，et al.Pharmacokinetics of meropenem and its metabolite ICI 213689 in healthy subjects with known renal metabolism of imipenem[J].AntimicrobChemother，27(2)：219-224.

[4]梅丹.新的碳青霉烯類抗生素：美羅培南[J].中國藥學雜志，1998，33(11)：696-698.

[5]陳東風，孫文靜，熊吉.藥物性肝損傷的診斷與治療[J].中華肝臟病雜志，2012，20(3)：170-172.

[6]Leitner JM.，Graninger W，Thalhammer F，et al.Hepatotoxicity of antibacterials：pathomechanisms and clinical data[J].Infection，2010，38(1)：3-11.

[7]Thyrum PT，Chiao Y.Pharmacokinetics of meropenem in patients with liver disease[J].Clinical Infecious Disease，1997，24(Suppl 2)：S184-S190.

[8]Alverez Lerma F，Gil CL.Clinical experience with meropenem in the treatment of severe infections in critically ill patients Rev Esp Quimioter，1998，11(3)：229-237.

(收稿日期：2015-07-08)

中圖分類號R952

文獻標志碼C

文章編號1672-2124(2016)02-0286-02

*主管藥師。研究方向：臨床藥學。E-mail：zhangzy0101@163.com