初診2型糖尿病患者血清Toll樣受體4與血尿酸水平及肌酐清除率的關系①

張　超,郭曉聞

(1.佳木斯大學附屬第一醫院,黑龍江 佳木斯 154003;2.黑龍江省寶泉嶺管理局中心醫院，黑龍江 鶴崗 154211)

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初診2型糖尿病患者血清Toll樣受體4與血尿酸水平及肌酐清除率的關系①

張超1,郭曉聞2

(1.佳木斯大學附屬第一醫院,黑龍江 佳木斯 154003;2.黑龍江省寶泉嶺管理局中心醫院，黑龍江 鶴崗 154211)

摘要：目的:初步探究初診2型糖尿病患者Toll樣受體4(TLR4)與血尿酸水平及肌酐清除率的關系。方法:選擇新診斷的2型糖尿病患者102例(男性/女性：54/48),采用Cockcroft-Gault公式估計肌酐清除率, 使用Pearson相關分析TLR4與血尿酸及肌酐清除率的關系，再進行多元逐步回歸分析。結果:(1)高尿酸組肌酐、血尿酸、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)水平明顯高于非高尿酸組(P< 0.05)；(2)患者血清TLR4與FPG(r=0.218；P<0.05)、血尿酸(r=0.302；P<0.05)呈正相關；血尿酸與體重(r=0.206；P<0.05)肌酐(r=0.46；P<0.05)、甘油三酯(r=0.481；P<0.05)、總膽固醇(r=0.242；P<0.05)呈正相關；與肌酐清除率(r=-0.246；P<0.05)呈負相關；(3)多元回歸分析顯示, 總膽固醇、血尿酸進入以TLR4為因變量的回歸方程；年齡、總膽固醇、甘油三酯、血尿酸進入以肌酐清除率為因變量的回歸方程。結論:2型糖尿病者血清TLR4水平與血尿酸呈顯著正相關。血尿酸是TLR4的獨立影響因素，可能參與了糖尿病腎病的發生、發展。

關鍵詞：2型糖尿病；Toll樣受體4；血尿酸；糖尿病腎病

糖尿病腎病(Diabetic Nephropathy，DN)是糖尿病性微小血管病變的特征性病變之一。多元醇通路活化、氧化應激、細胞炎性因子異常表達等是其發病機制的重要原因。已有研究證實[1],高血尿酸是腎功能損傷的獨立危險因素；同時，血尿酸還參與了免疫炎性反應。本研究旨在初步探究新診斷2型糖尿病患者血尿酸、TLR4水平對腎臟肌酐清除率的影響。

1　資料與方法

1.1一般資料

2014-07~2015-04,佳木斯大學附屬第一醫院住院的2型糖尿病患者102例(男性/女性：54/48人)。入組標準：①符合1999年WHO糖尿病診斷標準[2]；②年齡>20歲；③入組前未使用任何降血糖及降血脂的藥物，入組時無嚴重急性感染及糖尿病急性并發癥。入選者均排除痛風、腫瘤及服用促進血尿酸排泄及抑制尿酸合成藥物者。高血尿酸水平標準[3]:男性血清尿酸水平> 420μmol/L,女性血清尿酸水平> 360μmol/L。

1.2研究方法

記錄所有患者的年齡、性別、吸煙史、飲酒史、家族史等一般資料。測量體質量(kg)、身高(cm)，計算體質量指數(BMI)。測血壓(mmHg):安靜狀態下,使用臺式血壓計測量患者右上肢(肱動脈)血壓,間隔10min重復測量,取2次平均值。所有受檢者禁食10h于次日清晨空腹采集肘靜脈血10mL，離心分離血清，用于測定空腹血糖、血脂、胰島素、肝功能、腎功能、血尿酸等一般生化指標及TLR4水平(采用酶聯免疫法測定)。

1.3統計學方法

2　結果

2.1兩組臨床資料比較

高尿酸組體質量肌酐、血尿酸、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)水平明顯高于非高尿酸組(P<0.05)。見表1。

表1　不同血尿酸水平組觀察指標比較±s)

組別n(男/女)BMI(kg/m2)AST(U/L)ALT(mmol/L)TG(mmol/L)TC(mmol/L)FPG(mmol/L)高尿酸組47(24/23)26.44±4.1226.53±9.0832.04±9.283.14±2.12*5.43±1.19*12.11±4.64正常尿酸組54(30/24)26.40±7.5823.72±8.2024.23±11.601.20±1.46*4.81±0.85*12.02±3.87

組別血尿酸umol/L收縮壓(mmHg)舒張壓(mmHg)肌酐umol/L肌酐清除率mL/minHbA1c(%)TLR4(ng/mL)高尿酸組424.30±61.61*140.83±24.065.10±3.7265.25±26.68*125.93±58.8011.55±1.0335.76±3.21正常尿酸組224.64±56.93*137.87±21.146.33±4.5552.61±19.00*145.07±63.428.80±1.7036.68±3.88

注：*P<0.05，與高尿酸組進行比較。BMI=體質指數，AST=天門冬氨酸氨基轉氨酶，ALT =丙氨酸氨基轉氨酶，TG= 三酰甘油，TC=膽固醇，FPG=空腹血糖，HbA1c=糖化血紅蛋白，TLR4=TOLL樣受體4。

2.2TLR4、血尿酸與其他因素Pearson相關分析

本研究患者血清TLR4與FPG(r=0.218；P<0.05)、血尿酸(r=0.302；P<0.05)呈正相關；血尿酸與體重(r=0.206；P<0.05)肌酐(r=0.46；P<0.05)、甘油三酯(r=0.481；P<0.05、總膽固醇(r=0.242；P<0.05)呈正相關；與肌酐清除率(r=-0.246；P<0.05)呈負相關。見表2。

表2　TLR4與其他因素的Pearson 相關分析

“-”表示無數據。

2.3TLR4、Ccr與觀察指標的多元回歸分析

以TLR4為因變量，年齡、BMI、肌酐、收縮壓、舒張壓、血糖、糖化血紅蛋白、總膽固醇、甘油三酯、血尿酸、尿素、肌酐清除率為自變量, 進行多元逐步回歸分析：總膽固醇、血尿酸進入回歸方程。以肌酐清除率為因變量，年齡、BMI、肌酐、收縮壓、舒張壓、血糖、糖化血紅蛋白、總膽固醇、甘油三酯、血尿酸、尿素、TLR4, 進行多元逐步回歸分析：年齡、總膽固醇、甘油三酯、血尿酸進入回歸方程。

表3　多元回歸分析TLR4、肌酐清除率的影響因素

自變量(Ccr)β(非標準化系數)SE(標準誤差)β'(標準化系數)tP常數項179.92246.268-3.8890.000年齡-1.9320.224-0.430-8.6270.000肌酐-1.7020.203-0.652-8.3980.000總膽固醇23.0668.3440.3972.7640.007甘油三酯-11.993.869-0.364-3.1000.003血尿酸-0.0120.034-0.023-0.3390.022

“-”表示無數據；Ccr=肌酐清除率；TLR4=TOLL樣受體4。

3　討論

高血尿酸(Seurm uric acid，SUA)水平引起尿酸鹽 (monosodium urate, MSU) 形成并沉積于組織或器官中而導致痛風。除此之外，血尿酸還參與了冠心病、高血壓、胰島素抵抗(IR)、血脂異常等病理過程[4]。高血尿酸是糖尿病慢性并發癥的獨立危險因素，與IR及糖尿病腎病的進展有關[5]。Toll樣受體家族(TLRs)[6]是一類免疫性受體，通過病原相關分子模式參與了炎癥、免疫細胞的分化及免疫應答過程，其信號通路可以促使血管平滑肌細胞釋放趨化及促炎細胞因子。體外研究已經證實[7]，TLR4的高表達及較強活性參與高糖誘導的糖尿病腎病。本研究結果表明，患者血清TLR4與血尿酸(r=0.302；P<0.05)呈正相關；而血尿酸與肌酐清除率(r=-0.246；P<0.05)呈負相關。多元回歸分析顯示：血尿酸是影響Ccr的重要因素，而血尿酸是初診T2DMB患者血清TLR4的獨立影響因素，這表明血尿酸可能通過影響TLR4的水平參與DN的病理過程。有研究報道，新診斷2型糖尿病血尿酸水平的降低與患者早期腎小球濾過率升高有關[8]。但本組研究患者中仍有較多人數的血尿酸處于較高濃度。這提示，雖然較高的腎小球濾過率可以加速血尿酸的排泄，但有時卻難以代償基礎代謝紊亂導致的高尿酸水平。綜上所述，在新診斷T2DM患者中，血尿酸是血清TLR4的獨立影響因素，可能通過影響TLR4的水平參與DN的病理過程。對T2DMB患者高血尿酸水平進行干預，可能是預防DN的有效途徑。

參考文獻：

[1] Salupere R.Inflammatory bowel disease in Estonia: a prospective epidemiologic study 1993-1998[J].World J Gastroenterol，2001，7(5):387-388

[2]葛均波，徐永健.內科學[M].北京：人民衛生出版社，2013:741

[3] National Kidney.Foundation Practice Guidelines for Chronic Kid-ney Disease: Evaluation, Classification, and Stratification [J].Ann Intern Med, 2003, 139:137-147

[4] 張代民,張瑩.高血壓和糖尿病患者血尿酸與血脂變化的意義[J]. 實用醫藥雜志,2004,21(4):298-301

[5]張超，潘佳秋，郭曉聞.新診斷男女性2型糖尿病患者血清Toll樣受體4水平變化及影響因素[J].黑龍江醫藥科學，2015,38(5):6-8

[6] Konner AC,Bruning JC.Toll-like receptors:linking inflammation to metabolism[J].Trends Endocrinol Metab，2011，22(1):16-23

[7] Kaur H，Chien A，Jialal I． Hyperglycemia induces Toll like receptor4 expression and activity in mouse mesangial cells: relevance to diabetic nephropathy[J]． Am J Physiol Renal Physiol，2012，303(8):1145-1150

The relationship between the level of serum toll-like receptor 4

and serum uric acid with the creatinine clearance rate

中圖分類號：R587.1

文獻標識碼：A

文章編號：1008-0104(2015)06-0022-02

基金項目：①黑龍江省衛生廳科研項目，編號:2012-177。

作者簡介：張超(1975～)女，黑龍江佳木斯人，碩士，副主任醫師。

通訊作者：郭曉聞(1985～)男，黑龍江寶泉嶺人，醫師。E-mail:：2606096988@qq.com。

(收稿日期：2015-06-27)

in patients with newly diagnosed type 2 diabetes
ZHANGChao1,GUOXiao-wen2
(1. The First Affiliated Hospital of Jiamusi University, Jiamusi 154003, China; 2.The Center Hospital of BaoQuanLing Administration，Hegang 154211,China)

Abstract:Objective: To explore the relationship of serum uric acid level and Toll-like receptor 4 with creatinine clearance rate in patients with type 2 diabetic. Methods:102 patients with type 2 diabetes in the first affiliated hospital of Jiamusi University were selected. Creatinine clearance rate was estimated by Cockcroft-Gault equation. The relationship between TLR4，serum uric acid and creatinine clearance rate analyzed by Pearson correlation analysis and multiple stepwise regression analysis. Results:① Serum uric acid, total cholesterol (TC), triglyceride (TG) levels were significantly higher in the high uric acid group than those in the non high uric acid group.②Single-factor correlation analysis showed that TLR4 was positively correlated with FPG，SUA(P<0.05). Weight，Creatinine，TG，TC were positively correlated with SUA (P<0.05).And SUA was negatively correlated with Ccr(P<0.05). ③Multivariate regression analysis showed that total cholesterol, serum uric acid entered the regression equation with TLR4 as the dependent variable and Age. Total cholesterol, triglyceride, serum uric acid entered the regression equation with the creatinine clearance rate as the dependent variable. Conclusion: The level of serum TLR4 in patients with type 2 diabetes mellitus was significantly positive correlated with serum uric acid. Serum uric acid is an independent factor of TLR4, which may be involved in the occurrence and development of diabetic nephropathy.

Key words:type 2；diabetes；toll-like receptor 4；Serum uric acid；creatinine clearance rate；DN