乳腺Paget病的診斷及相關研究進展

常登峰，周方芳，王可人*

(1.吉林大學中日聯誼醫院 乳腺外科，吉林 長春130033；2.吉林大學第一醫院 腫瘤中心，吉林 長春130021)

?

*通訊作者

乳腺Paget病的診斷及相關研究進展

常登峰1，周方芳2，王可人1*

(1.吉林大學中日聯誼醫院 乳腺外科，吉林 長春130033；2.吉林大學第一醫院 腫瘤中心，吉林 長春130021)

乳腺Paget病(Mammary Paget’s Disease，MPD)又稱乳頭濕疹樣乳腺癌，主要表現為乳頭乳暈區的濕疹樣改變，常伴發乳腺導管原位癌或浸潤癌。因該病臨床較為少見，大部分患者乳腺無明顯可觸及的腫塊，乳頭乳暈區癥狀不典型，導致該病診斷困難，誤診率較高，且誤診時間長。一旦誤診，對患者的治療和預后都會產生巨大的影響。

1診斷

1.1臨床特點

該病多發生于中老年女性患者，60-70歲常見，隨年齡增長，發病率增加，多為單側。發病初期患者可無明顯自覺癥狀或僅出現乳頭、乳暈部的感覺異常、紅斑、皮膚粗糙等，隨著病情的發展，乳頭乳暈部皮膚出現濕疹、脫屑、皸裂、甚至糜爛出血，范圍自乳頭向外逐步擴大；晚期患者乳頭部可萎縮甚至消失。還有少部分患者乳頭皮膚濕疹樣改變不典型或只表現出皮膚表面色素沉著[1]。部分患者可捫及乳腺腫塊和腋窩淋巴結腫大。MPD按臨床表現分為3種類型：①單純乳頭乳暈濕疹樣病變；②乳頭乳暈濕疹樣病變合并乳腺腫塊；③以乳腺腫塊為突出特征，伴或不伴有輕度乳頭乳暈病變。其中以2型最為常見。Wong[2]等統計了2631例MPD患者，其中185例(7%)僅有乳頭病變，953例(36.2%)為MPD伴乳腺導管原位癌，1493例(56.7%)為MPD伴乳腺浸潤性導管癌。我國尚缺乏大樣本研究報道，楊明添等[3]統計45例MPD患者中有乳頭或乳暈區糜爛、出血等濕疹樣表現者40例(其中伴乳頭下方腫塊11例)；單純表現為乳頭下腫塊5例；伴同側腋窩淋巴結腫大13例。劉曉艷[4]等統計MPD患者22例，除1例僅有乳頭輕度瘙癢外，其余21例均可見乳頭乳暈部的濕疹樣改變；16例合并乳房腫塊。雖然乳腺Paget病惡性程度較低，發展較慢，但是卻有極高的乳腺導管癌并發率，有國外報道稱93-100%的MPD病例與乳腺導管原位癌有潛在性關聯[5]，且一旦并發乳腺導管癌，其預后也相對較差[6]。綜合上述病例報道可發現，絕大多數MPD患者可出現乳頭乳暈部位的濕疹樣改變且并發乳腺導管癌。

1.2檢查方法

鉬靶攝片、超聲、MRI是最常用于乳腺Paget病的影像學檢查方法，影像學檢查除了能夠發現患者乳頭乳暈區的病變外，還可了解患者乳腺腫塊及腋窩淋巴結轉移情況，從而指導該病的術前評估和治療方案的選擇。病理學檢出Paget細胞是MPD診斷的金標準，近些年免疫組化技術發展迅速，對該病的診治具有越來越重要的價值。

1.2.1鉬靶攝片該病的X線表現主要為：①乳頭乳暈區癌細胞浸潤、淋巴管阻塞可見皮膚增厚，乳頭內陷；癌細胞代謝、壞死可見沿導管分布的針尖樣、桿狀鈣化等；②乳頭乳暈下導管被癌細胞浸潤可見導管擴張；③乳房內表現與乳腺導管癌相似[7]，乳房內可見邊緣欠清、形態不規則的腫塊，可伴有鈣化。鉬靶攝片不僅可用于MPD的診斷，還可以顯示乳腺病變的部位、大小、范圍等，為手術治療方案和預后評估提供重要依據。但是因其對乳腺微小病變的檢出率較低，有國外學者[8]不建議將鉬靶攝片作為評估MPD患者的常規檢查，其報道稱經組織學證實的MPD合并乳腺癌患者中有43%的患者鉬靶攝片檢查為陰性。

1.2.2超聲該病在超聲下可見乳頭乳暈區皮下組織增厚，回聲不均勻等。超聲還可以確定乳腺實質內的腫塊,對合并乳房腫塊的MPD診斷意義明顯大于鉬靶攝片，超聲的敏感度可達74%[9]。某研究[10]顯示，MPD合并乳腺腫塊時超聲檢出率是鉬靶攝片的3倍。

1.2.3MRIMRI能清晰顯示該病患者乳頭乳暈區的病變，主要表現為乳頭扁平、內陷、不對稱，乳暈增厚、鈣化等[11]，也能檢出患者乳腺內病變。目前MRI在隱性乳腺癌、微小乳腺癌、乳腺導管原位癌等方面具有越來越重要的診斷價值。Morrogh等[12]分析了34名MPD患者，經MRI檢出了57%的鉬靶攝片陰性的MPD合并乳腺癌病例，其檢出率明顯高于其他影像學檢查方法。

1.2.4細胞學檢查細胞學檢查是指在乳頭乳暈病變區行細胞學印片或因具有簡便易操作和診斷準確率高的特點，受到了廣泛的應用。細胞學診斷的主要依據是檢出Paget細胞，Paget細胞在鏡下的特點為胞體較大，邊緣多成多邊多角突出；核染色質濃集深染成塊狀，常有核內空泡；核仁明顯，常單個存在；胞漿豐富，常含有大小不一的空泡；可見核分裂[13]。細胞學檢查可重復操作，陰性者須作組織病理學進一步檢查確診。

1.2.5組織病理學檢查組織病理學檢查發現Paget細胞可確診該病。MPD典型的病理學特征為：表皮層可見數目不等的Paget細胞，細胞特征與細胞學涂片檢出的paget細胞相似，表皮細胞被擠壓成網狀，基底細胞被擠壓在基底膜帶與Paget細胞之間，呈扁平帶狀，即Paget樣現象[14]；真皮層可見數量不等的淋巴細胞浸潤[15]；乳頭及乳頭下方導管可見導管原位癌，部分可伴有浸潤性癌成分[13]。

1.2.6免疫組化實驗分析免疫組化分析不僅可用于指導該病的治療，還可用于Paget細胞診斷困難時的鑒別診斷。常用的免疫組化指標有雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)、人表皮生長因子受體-2(HER-2)、MUC(黏蛋白)1、 CK(角蛋白)7、GCDFP(巨囊性病液狀蛋白)15等。據國內外相關文獻[16-18]報道，Paget細胞ER、PR陽性表達率較低，HER-2陽性率高，且與其伴發的乳腺導管內癌免疫組化指標趨向一致。CK7在Paget細胞均為陽性表達，MUC1也表達于絕大多數的Paget細胞，GCDFP-15部分表達[19，20]。

2鑒別診斷

本病早期癥狀不典型，易與濕疹、皮炎等單純皮膚疾病相混淆，部分病例病理學特點不典型也易誤診為Bowen病、黑色素瘤等，且本病臨床少見，誤診率較高。孫強等[21]報道33例MPD患者中誤診16例，李海燕[15]等報道15例MPD患者中誤診11例。

2.1乳房濕疹多發生于哺乳期婦女，雙側常見。病變累及乳頭乳暈區時與MPD癥狀極為相似，但不會導致乳頭內陷或脫落[22]。停止哺乳或藥物治療后可使病情迅速好轉。如經相關治療后病情無明顯緩解且遷延不愈，應警惕MPD可能性，病理檢查可鑒別。

2.2接觸性皮炎多有明顯的接觸史，可出現皮膚發紅，瘙癢、疼痛等癥狀，皮損表現與MPD的早期癥狀類似，但在去除刺激物質或變應原、對癥治療后可迅速痊愈。

2.3Bowen病發病部位可見單發的邊界清楚但不規則形紅斑或斑丘疹，上有糜爛、滲出、結痂等，早期無明顯自覺癥狀，隨病情發展可有瘙癢、疼痛等[23]。病理學檢查除可見異型細胞外還可見表皮角化過度或不全，上皮增生等[24]。由此可見，該病與MPD在皮損表現和病理學檢查中均具有一定的相似性，應提高警惕。本病免疫組化分析中CK7、HER-2、GCDFP-15通常標記陰性[25]，可作為與MPD鑒別的重要指標。值得注意的是，極少數病例如Paget樣Bowen病中可出現CK7的表達[26]，因此不能將其作為鑒別兩種疾病的單一指標。

2.4淺表型黑色素瘤可發生于正常皮膚也可由黑痣惡變而來，該病發生于乳房者較少見，但是一旦發生就易與糜爛、出血或色素沉著的MPD相混淆。當Paget細胞與黑色素瘤細胞鑒別困難時可通過相關免疫組化標記物進行診斷。黑色素瘤通常可見S-100蛋白、HMB-45、SOX10、MelanA、Tyrosinase陽性，這些指標的特異度和敏感度均較高，在該病診斷和鑒別診斷有重要的價值[27,28]。而在MPD中S100蛋白、HMB-45通常不表達[29,30]。

2.5Toker細胞與Paget細胞的鑒別Toker細胞是乳頭乳暈區一種正常的上皮細胞，可表達CK7、MUC1等[20,31]，鏡下形態有時也與Paget細胞難以區別。Her-2、Ki67可作為兩種細胞鑒別的指標，在Toker細胞中通常不表達，而Paget細胞通常陽性表達[32]。

參考文獻：

[1]潘麗潔,楊猛,姜楠,等.20例乳房Paget病臨床分析[J].中日友好醫院學報,2014,6:326，385.

[2]Wong S M,Freedman R A,Stamell E,et al.Modern Trends in the Surgical Management of Paget's Disease[J].Ann Surg Oncol,2015,22(10):3308.

[3]楊名添,龍浩,何潔華,等.乳腺派杰氏病45例臨床分析[J].中國腫瘤臨床,2004,03:15-17+21.

[4]劉曉艷,李卓,史鶴增,等.乳腺Paget's病診治分析[J].河北醫藥,2013,07:1032.

[5]Lopes Filho L L,Lopes I M,Lopes L R,et al.Mammary and extramammary Paget's disease [J].An Bras Dermatol,2015,90(2):225.

[6]Durkan B,Bresee C,Bose S,et al.Paget's disease of the nipple with parenchymal ductal carcinoma in situ is associated with worse prognosis than Paget's disease alone[J].Am Surg,2013,79(10):1009.

[7]何文山,馬捷,溫巧萍,等.乳腺派杰氏病的鉬靶表現及臨床特點[J].中國婦幼保健,2011,21:3233.

[8]Dixon AR,Galea MH,Ellis IO,et al.Paget’s disease of the nipple[J].Br J Surg,1991;78:722.

[9]Siponen E,Hukkinen K,Heikkil? P,et al.Surgical treatment in Paget’s disease of the breast[J].Am J Surg,2010,200:241.

[10]詹小林,嚴昆,關瑞宏,等.彩色多普勒超聲診斷乳腺Paget病的價值及分析[J].中國超聲醫學雜志,2015,08:755.

[11]劉雙格,邢華,續哲莉.乳腺Paget病的研究現狀[J].現代腫瘤醫學,2011,07:1432.

[12]Morrogh M,Morris EA,Liberman L,et al.MRI identifies otherwise occult disease in select patients with Paget disease of the nipple[J].Am Coll Surg,2008;206:316.

[13]江濤,方先勇,朱玉秋,等.細胞病理學診斷乳腺Paget病的臨床意義及其特征探討[J].醫學理論與實踐,2010,7:780.

[14]趙辨.中國臨床皮膚病學[M]．南京:江蘇科學技術出版社，2010:1521-1522．

[15]李海燕,鄭華,付愛華,等.乳房Paget病15例臨床病理分析[J].中國婦幼保健,2006,21:2945.

[16]Sek P,Zawrocki A,Biernat W,et al.HER2 molecular subtype is a dominant subtype of mammary Paget's cells.An immunohistochemical study[J].Histopathology,2010,57(4):564.

[17]李濤,胡奇嬋,楊麗琳,等.乳頭Paget病17例臨床病理分析[J].解放軍醫藥雜志,2012,5:36.

[18]曾朋,胡薇,盛湲,等.乳腺Paget病16例臨床分析[J].重慶醫科大學學報,2013,1:108.

[19]Liegl B,Leibl S,Gogg-Kamerer M,et al.Mammary and extramammary Paget's disease:an immunohistochemical study of 83 cases[J].Histopathology,2007,50(4):439.

[20]Kondo Y,Kashima K,Daa T,et al.The ectopic expression of gastric mucin in extramammary and mammary Paget's disease[J].Am J Surg Pathol,2002,26(5):617.

[21]孫強,周易冬,黃漢源.乳腺paget病的診治:附33例分析[J].中國醫學科學院學報,2003,1:93.

[22]饒朗,王曉華,陳文靜,等.乳房Paget's病[J].皮膚性病診療學雜志,2015,2:90.

[23]馮艷.Bowen病45例臨床和病理分析[J].山西醫科大學學報,2012,8:610.

[24]齊紹鴻,南潤玲,張偉.乳頭乳暈區Bowen病一例并文獻復習[J].解放軍醫藥雜志,2013,6:114.

[25]成志明,穆殿斌,左文述.乳房及乳房外Paget病研究進展[J].中華腫瘤防治雜志,2008,14:1113.

[26]Raju R R,Goldblum J R,Hart W R.Pagetoid squamous cell carcinoma in situ (pagetoid Bowen's disease) of the external genitalia[J].Int J Gynecol Pathol,2003,22(2):127.

[27]Romano R C,Carter J M,Folpe A L.Aberrant intermediate filament and synaptophysin expression is a frequent event in malignant melanoma:an immunohistochemical study of 73 cases[J].Mod Pathol,2015,28(8):1033.

[29]Faten Z,Aida K,Becima F,et al.Pigmented mammary Paget's disease mimicking melanoma a further case in a man [J].Breast J,2009,15(4):420.

[30]衷筱琴,蔡紅平,萬紅萍,等.Paget病的臨床病理分析[J].實用癌癥雜志,2003,05:513，521.

[31]Hashemi P,Kao G F,Konia T,et al.Multicentric primary extramammary Paget disease:a Toker cell disorder[J].Cutis,2014,94(1):35.

[32]Park S,Suh Y L.Useful immunohistochemical markers for distinguishing Paget cells from Toker cells [J].Pathology,2009,41(7):640.

文章編號：1007-4287(2016)05-0859-03

(收稿日期：2015-09-14)