雷公藤的藥理作用及毒性研究進(jìn)展

張 倩，彭廣操，朱明軍

?

雷公藤的藥理作用及毒性研究進(jìn)展

張 倩1，彭廣操2，朱明軍2

雷公藤作為一種傳統(tǒng)中藥，所含化學(xué)成分復(fù)雜，具有多種藥理活性，是目前國(guó)內(nèi)外研究的熱點(diǎn)天然藥物之一。無(wú)論是中藥雷公藤還是其制劑在臨床上都有廣泛的應(yīng)用。本研究綜述近年來(lái)雷公藤藥理作用的最新研究進(jìn)展，旨在闡述雷公藤類(lèi)藥物的發(fā)展前景。

雷公藤；藥理作用；毒性；制劑；研究進(jìn)展

雷公藤(Tripterygium wilfordii Hook.F.)為衛(wèi)矛科植物雷公藤的根，味苦、辛，性寒，有毒。《本草綱目拾遺》記載“出江西者力大，土人采之毒魚(yú)，煩蚌螺之類(lèi)亦死，其行爆裂”。歸心、肝、腎經(jīng)。功效祛風(fēng)通絡(luò)、除濕止痛、解毒殺蟲(chóng)。用于濕熱結(jié)節(jié)、癌瘤積毒，臨床常辨證用藥用于治療多種自身免疫性疾病、腫瘤及各種皮膚病等[1-3]。在治療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、急慢性腎小球腎炎、牛皮癬[4]、濕疹等方面的臨床療效顯著。現(xiàn)代藥理研究表明其治療上述疾病的主要機(jī)制是通過(guò)免疫調(diào)節(jié)、抗炎、抗細(xì)胞增殖[5]等。

1 藥理作用

至今已從雷公藤中分離出70多種化學(xué)單體[6]，包括二萜類(lèi)、生物堿類(lèi)、三萜類(lèi)、倍半萜類(lèi)等，其中主要成分為二萜類(lèi)，其中的雷公藤甲素(又稱(chēng)雷公藤內(nèi)酯醇)被認(rèn)為是雷公藤多甙的主要活性成分。其次為生物堿類(lèi)。其主要藥理作用總結(jié)如下。

1.1 免疫抑制 雷公藤的免疫抑制作用具有獨(dú)特、廣譜的特點(diǎn)，在治療自身免疫性疾病中，對(duì)機(jī)體細(xì)胞免疫、體液免疫，對(duì)促炎性細(xì)胞因子白細(xì)胞介素(IL-2)，腫瘤壞死因子-α(TNF-α)，γ-干擾素(IFN-γ)和抗炎性細(xì)胞因子(IL-4，IL-6，IL-10)均有一定的抑制作用[7]。雷公藤內(nèi)酯醇能夠降低多種炎性因子合成，抑制免疫細(xì)胞增殖及誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡等。紅斑狼瘡病人存在著多種免疫學(xué)方面的異常，給予雷公藤治療后，大多療效顯著。經(jīng)實(shí)驗(yàn)室檢查發(fā)現(xiàn)，隨著紅斑狼瘡病人病情的改善，其血液中的免疫學(xué)異常能發(fā)生不同程度的逆轉(zhuǎn)。體外試驗(yàn)也證實(shí)雷公藤中的生物堿可以抑制抗體的形成。

1.2 抗炎 張?jiān)虑賉8]動(dòng)物實(shí)驗(yàn)觀察雷公藤多甙對(duì)急性期炎癥滲出和后期組織增生的影響，發(fā)現(xiàn)雷公藤有直接的抗炎作用，它能夠影響多種炎癥介質(zhì)、細(xì)胞因子及某些轉(zhuǎn)錄因子的合成。對(duì)早期毛細(xì)血管通透性的增加、滲出和水腫有明顯的抑制作用，對(duì)晚期的增殖性病變起到迅速抗炎消腫的作用。推測(cè)，雷公藤對(duì)急慢性炎癥均有較好的治療作用。

1.3 抗動(dòng)脈粥樣硬化 雷公藤能擴(kuò)張血管，增加血流量，同時(shí)還可以降低血液黏滯度、抑制血小板的異常聚集和黏附，最終改善微循環(huán)中的“血瘀”現(xiàn)象。趙通洲等[9]臨床觀察發(fā)現(xiàn)，糖尿病合并不穩(wěn)定型心絞痛病人服用雷公藤多苷后心絞痛緩解率達(dá)77.14%，硝酸甘油使用量亦明顯減少，并且雷公藤多苷組病人血中糖化血紅蛋白、C反應(yīng)蛋白(CRP)水平低于潘生丁組。說(shuō)明雷公藤多苷可通過(guò)抗炎作用阻斷動(dòng)脈粥樣硬化(AS)、糖尿病(DM)的始動(dòng)因素，改善糖尿病合并不穩(wěn)定型心絞痛病人動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展。小劑量雷公藤多甙還可以減少動(dòng)脈粥樣斑塊的形成，延緩糖尿病下肢動(dòng)脈硬化閉塞癥病人血管硬化和閉塞的速度，在改善臨床癥狀、動(dòng)脈血流速度等方面優(yōu)于常規(guī)治療方法[10]。因此，雷公藤及其提取物臨床可用于治療冠心病、冠脈支架術(shù)后再狹窄和糖尿病引起的下肢動(dòng)脈粥樣硬化閉塞癥等動(dòng)脈粥樣硬化性疾病。

1.4 抗腫瘤 雷公藤抗腫瘤具有多靶點(diǎn)作用，既可以誘導(dǎo)細(xì)胞分化又可促進(jìn)細(xì)胞凋亡，還可以殺傷腫瘤細(xì)胞，其機(jī)制可能在于通過(guò)烷化作用抑制腫瘤細(xì)胞DNA的合成。雷公藤甲素、雷公藤乙素在抗腫瘤的同時(shí)，還可以抑制蛋白質(zhì)和RNA的合成。對(duì)白血病、 子宮肌瘤、胃癌、乳腺癌、膽管癌、膠質(zhì)瘤、前列腺癌等均有抗腫瘤作用[11]。

1.5 抗生育作用 雷公藤對(duì)男性睪丸有毒性作用，同時(shí)對(duì)附睪和精子生成亦有不良影響。口服雷公藤片可致男性睪丸發(fā)育不全，生育能力下降，精子活力下降，精子減少，精子畸形[12]。現(xiàn)在普遍認(rèn)為，雷公藤對(duì)女性生殖系統(tǒng)的毒副反應(yīng)主要表現(xiàn)在對(duì)卵巢的抑制。有臨床報(bào)道，女性服用雷公藤片1個(gè)月后即出現(xiàn)月經(jīng)紊亂，甚至閉經(jīng)，大劑量服用可能出現(xiàn)難以修復(fù)的性腺發(fā)育障礙[13]，中藥治療以補(bǔ)腎益氣為主。

1.6 抗排異作用 雷公藤是臨床中較常見(jiàn)的中藥免疫抑制劑，既往臨床研究及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明其具有良好的抑制器官移植后排異反應(yīng)的作用[14-15]。Xin等[16]報(bào)道了雷公藤內(nèi)酯能夠延長(zhǎng)大鼠移植后胰腺的存活期限，而且對(duì)胰腺功能無(wú)損害作用。(5R)-5-羥基三萜酸類(lèi)化合物(LLDT-8)是從雷公藤內(nèi)酯中分離出的新型化合物，無(wú)論體內(nèi)試驗(yàn)還是體外研究中LLDT-8均顯示良好的免疫抑制作用。Li等[17]在大鼠同種異體心臟移植模型中證實(shí)，雷公藤內(nèi)酯能夠明顯減少FK506 (tacrolimus，譯名他克莫司)的使用劑量，兩者具有良好的協(xié)同免疫抑制作用。還有研究發(fā)現(xiàn)雷公藤多苷可部分取代環(huán)孢素A(ciclosporin A)，有效減輕器官移植后的排異反應(yīng)，提高環(huán)孢菌素的臨床療效，將二者合用具有協(xié)同作用。不僅可以減少環(huán)孢菌素的用量，還可以減少因單獨(dú)使用環(huán)孢菌素所產(chǎn)生的不良反應(yīng)。

1.7 神經(jīng)組織保護(hù)作用 雷公藤及其衍生物能夠促進(jìn)神經(jīng)元的存活和軸突伸展，延緩多種神經(jīng)病變性疾病，如多發(fā)性硬化、帕金森病、阿爾茨海默病等的病理進(jìn)展，加速受損腦功能的恢復(fù)，具有明確的神經(jīng)保護(hù)作用。具體機(jī)制可能與其抑制小角質(zhì)細(xì)胞活化和炎癥因子釋放、拮抗興奮性氨基酸毒性和鈣超載、抗氧化活性、促進(jìn)神經(jīng)因子的釋放等有關(guān)[18]。

1.8 其他作用 雷公藤還具有殺菌、解熱鎮(zhèn)痛作用。雷公藤在治療哮喘、強(qiáng)直性脊柱炎方面也有一定作用[19]。雷公藤毒苷還具有抗艾滋病病毒的作用。薩拉子酸(salaspermic acid)是近年來(lái)從雷公藤中提取出的活性成分，研究證明其能夠抑制H9淋巴細(xì)胞中HIV-1的復(fù)制和重組反轉(zhuǎn)錄酶的活性，具有明確的抗艾滋病毒的作用。

2 毒 性

雷公藤是近半個(gè)世紀(jì)以來(lái)報(bào)道發(fā)生中毒事件最多的中草藥之一，其毒性為全株有毒。研究表明其對(duì)消化、心血管、生殖、泌尿、骨髓及血液等系統(tǒng)均有損害[20]。主要臨床表現(xiàn)有：惡心、嘔吐等胃腸道反應(yīng)，嚴(yán)重時(shí)可出現(xiàn)消化道出血；長(zhǎng)期服用可能造成急性腎衰；急性肝損傷[21]；口唇、口腔黏膜潰爛，皮膚色素加深，脫發(fā)；少數(shù)病人可發(fā)生心律失常，或者有心電圖的變化；女性服用雷公藤藥物可出現(xiàn)閉經(jīng)，停藥后即恢復(fù)；還有皮膚過(guò)敏反應(yīng)臨床報(bào)道；長(zhǎng)期服用還會(huì)造成骨質(zhì)疏松，產(chǎn)生對(duì)骨骼肌不可逆的損傷；對(duì)血液系統(tǒng)的不良反應(yīng)包括白細(xì)胞、紅細(xì)胞及血小板下降，繼發(fā)性粒細(xì)胞缺乏癥等。以上作用可能與誘導(dǎo)氧化應(yīng)激、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡等多途徑共同作用有關(guān)。在臨床使用時(shí)要嚴(yán)格掌握適應(yīng)證和禁忌證，同時(shí)控制藥量。臨床可通過(guò)中藥配伍來(lái)達(dá)到增效減毒的目的。例如，配伍黨參、黃芪、甘草、陳皮等健脾和胃理氣，減輕消化道反應(yīng)；配伍何首烏、生地、熟地、枸杞等減輕肝腎損傷；配伍仙茅、巴戟天、鹿茸、狗脊對(duì)抗男性精子減少、精子活力降低等。

3 小結(jié)與展望

雖然目前雷公藤及其相關(guān)提取物在活性成分提取、藥理作用機(jī)制、制劑制作、臨床應(yīng)用等方面都取得了很大進(jìn)展，但其毒副作用仍然限制了其臨床應(yīng)用。解決雷公藤毒副反應(yīng)問(wèn)題，提高臨床應(yīng)用的安全性，必須具有創(chuàng)新的思路和方法，需要進(jìn)一步深入研究其毒性機(jī)制，綜合和運(yùn)用多種現(xiàn)代科技手段，提高制作工藝、合理配伍，并建立有效的質(zhì)量評(píng)價(jià)體系，使雷公藤更高效地應(yīng)用于臨床。

[1] Li XJ，Jiang ZZ，Zhang LY，et al.Triptolide：progress on research in pharmacodyna mics and toxicology[J].J Ethnopharmacol，2014，155(1)：67-79.

[2] 劉玉鳳，潘麗，南麗紅，等.雷公藤藥理作用研究進(jìn)展[J].亞太傳統(tǒng)醫(yī)藥，2014，10(9)：37-39.

[3] 劉為萍，劉素香，唐慧珠，等.雷公藤研究新進(jìn)展[J]．中草藥，2010，41(7)：1215-1218．

[4] Rui H，Martin RY，Sascha G，et al.Triptolide in the treatment of psoriasis and other immune-mediated inflammatory diseases[J].British Journal of Clinical Pharmacology， 2012，74(3)：424-436.

[5] 胡攀勇，李振麟，濮社班，等.雷公藤研究進(jìn)展[J].中國(guó)野生植物資源，2013，32(2)：1-3.

[6] 候勵(lì)，鄧宏偉．雷公藤中抑制免疫反應(yīng)和抗炎的主要成分及作用[J]．中醫(yī)藥學(xué)報(bào)，2004，32(4)：14-17．

[7] 王爽，張如松．雷公藤多苷治療自身免疫性疾病作用機(jī)制的研究進(jìn)展[J]．中成藥，2011，33 (3)：498-501．

[8] 張?jiān)虑?雷公藤多苷抗炎作用的研究[J].醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2012，31(3)：295-297.

[9] 趙通洲，張彥寧，閆月玲，等.雷公藤多甙治療糖尿病合并不穩(wěn)定型心絞痛病人療效觀察[J].寧夏醫(yī)學(xué)雜志，2011，33(6)：554-556.

[10] 趙通洲，鄭軍，王桂珍，等.小劑量雷公藤多甙治療糖尿病下肢動(dòng)脈硬化閉塞癥的療效觀察[J].寧夏醫(yī)學(xué)雜志，2011，27(1)：94-96.

[11] 齊曉娟，孟慶芳，金香蘭，等.雷公藤抗腫瘤作用及作用機(jī)制研究進(jìn)展[J].齊齊哈爾醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2005，26(3)：294-295.

[12] 覃俏峰.雷公藤的不良反應(yīng)及中藥配伍減毒分析[J].中國(guó)當(dāng)代醫(yī)藥，2011，18(10)：96-97.

[13] 秦春花.雷公藤致閉經(jīng)經(jīng)驗(yàn)1例[J].山西中醫(yī)，2010，3(26)：8.

[14] 張興義，孫梅，王榮有.雷公藤多甙對(duì)家兔移植心臟免疫損傷性冠狀動(dòng)脈硬化的影響[J]．白求恩醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2000，26(1)：13-14．

[15] 吳勤榮，時(shí)軍.中醫(yī)藥抗器官移植排斥反應(yīng)機(jī)制的初步研究[J].時(shí)珍國(guó)醫(yī)國(guó)藥，2012，23(3)：611-613.

[16] Xin MJ，Cui SH，Liu S， et al.Triptolide prolonged allogeneic islet graft survival in chemically induced and spontaneously diabetic mice without impairment of islet function[J].Hepatobiliary Pancreat Dis Int，2010，9(3)：312-318.

[17] Li RZ，Takazawa K，Suzuki H，et al.Synergistic effect of triptolide and tacrolimus on rat cardiac allotransplantation[J].Japanese Heart Journal，2004，45(4)：657-665.

[18] 崔艷秋，陸莉，王曉民.雷公藤內(nèi)酯醇及其衍生物的神經(jīng)保護(hù)作用機(jī)制[J].首都醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2011，32(6)：859-864.

[19] Ji W， Li HG， Gao F，et al.Effects of Tripterygium glycosides on interleukin-17 and CD4+CD5-+CD127low regulatory T-cell expression in the peripheral liood of patients with ankylosing spondylitis[J].Biomedical reports，2014，2(4)：517-520.

[20] 劉雪梅，劉志宏，張晶，等.雷公藤臨床應(yīng)用及不良反應(yīng)的研究進(jìn)展[J].藥學(xué)實(shí)踐雜志，2015，3(2)：110-113.

[21] 薛景，賈曉斌，譚曉斌，等.雷公藤的肝毒性研究及ADME/Tox評(píng)價(jià)電路[J].中草藥，2009，40(4)：655-658.

(本文編輯王雅潔)

國(guó)家重點(diǎn)基礎(chǔ)研究發(fā)展計(jì)劃(973 計(jì)劃)“基于病證結(jié)合的氣血相關(guān)理論研究” (No.2015CB554401)；河南省創(chuàng)新型科技團(tuán)隊(duì)(No.C20130050)； 河南省高校科技創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)支持計(jì)劃(No .13IRTSTHN012)

1.河南中醫(yī)學(xué)院2013級(jí)研究生(河南鄭州 450000)；2.河南中醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院

朱明軍，E-mail：zhumingjun317@163.com

R289.5

A

10.3969/j.issn.1672-1349.2016.15.018

1672-1349(2016)15-1753-03

2015-12-19)