冠狀動脈微循環障礙及麝香保心丸作用機制研究進展

陸培培，馬 杰，馬麗紅

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冠狀動脈微循環障礙及麝香保心丸作用機制研究進展

陸培培1，馬 杰1，馬麗紅2

冠心?。晃⒀h； 麝香保心丸；作用機制；研究進展；心悸

冠狀動脈微循環障礙對冠心病病人的影響已日益得到重視，研究顯示：部分冠心病病人合并微循環障礙，且此因素與主要不良心血管事件相關。與單因素治療疾病的西藥不同，注重整體論的中醫理念為微循環障礙提供了新思路。麝香保心丸為治療冠心病的傳統中藥制劑，基礎研究證實其可改善血管內皮功能、擴張冠狀動脈、抑制動脈壁炎癥反應，穩定易損斑塊、抑制微血栓形成、促進治療性血管新生，最終達到防治冠狀動脈微循環障礙的目的。采用MCE及PCT技術開展的臨床研究也證實，麝香保心丸可改善冠心病病人的心肌微循環，增加血流灌注。中藥治療可改善冠狀動脈微循環障礙，在冠心病和心血管病事件的防治中具有重要的臨床意義。

1 冠狀動脈微循環障礙的發生機制

冠狀動脈微血管是指冠狀動脈循環中由微動脈(直徑<300 μm)、毛細血管(直徑5～8 μm)和微靜脈(直徑<500 μm)構成的微循環系統[1]，主要調節心肌的血流灌注，在心肌供血方面起著重要作用，因此冠狀動脈微循環障礙直接影響冠心病的發生、發展、治療和預后。冠脈微循環障礙是指當微循環系統受到一種或多種不良因素影響出現異常時的微循環改變，也有學者稱之為冠脈微血管功能不全。冠脈微循環障礙有三種表型：即無復流現象、慢血流現象(slow slow phenomenon，CSFP )和X綜合征(cardiac syndrome X)。在冠脈閉塞血管再通后，排除了心外膜下冠脈急性閉塞、夾層、血栓形成或痙攣等造成冠脈前向血流減少的因素后，仍有部分心肌組織不能得到充分有效的灌注，冠脈造影顯示無前向血流或前向血流明顯減慢 (TIMI血流≤2級 )，這些統稱為無復流現象。據報道[2]，急性心肌梗死冠脈再通恢復血供后，無復流現象的發生率在30%以上。慢血流現象是指反復出現胸痛癥狀的病人在行冠脈造影時心外膜下血管正?；颡M窄小于50%，并除外冠脈痙攣、冠脈再灌注治療、冠脈擴張、心功能不全、心臟瓣膜疾病以及某些涉及冠脈微血管的結締組織疾病等因素，病人冠脈內前向血流緩慢的現象。有調查顯示[3]，冠脈造影中CSFP的發生率約為7 %，且CSFP明顯增加了心梗等心血管事件的發生率。X綜合征是指有典型的心絞痛癥狀，運動負荷試驗有缺血性ST段壓低，冠脈造影正常，而冠脈血流儲備降低的一組證候群，其不包括心外膜冠脈痙攣、左室肥厚以及瓣膜性心臟病所致的病理損害。X綜合征占心絞痛總數的10%～15%[4]。

冠心病主要病因是冠狀動脈的狹窄和阻塞。既往僅關注斑塊形態學，認為心外膜冠狀動脈斑塊導致的狹窄或閉塞是冠心病的發病機制。但隨著相關研究的進展，人們逐漸認識到冠狀動脈微循環障礙在冠心病心肌缺血發病中的作用，重視改善血流與灌注的整體觀念。動物實驗已經發現，心肌在經歷90 min的缺血再灌注后即存在微血管無復流現象，且其是一隨時間延長而逐漸發展的過程，再灌注第1小時內無復流區域迅速擴展，此后進展趨于緩慢，這提示了微血管缺血及再灌注損傷均會導致微循環障礙[5]。臨床研究亦證實，微循環障礙將導致心肌纖維化和左心室功能下降[6]。研究提示有51%男性冠心病病人及54%女性冠心病病人合并冠狀動脈微循環障礙，且此因素與主要不良心血管事件相關[7]?；谖⒀h障礙對冠心病病人預后的嚴重影響，2013年歐洲心臟病學會(ESC)重新定義穩定性冠心病為：不僅包括冠狀動脈粥樣硬化性狹窄，還考慮微血管障礙和冠狀動脈痙攣導致的由運動或應激引起的胸部癥狀[8]。

不同人群發生冠狀動脈微循環障礙的機制不同[9-10]，對無心肌病和阻塞性冠心病者，微血管重構、內皮功能障礙、平滑肌功能障礙是主要原因；對有心肌病無阻塞性冠心病者，微血管重構、平滑肌功能障礙、外部壓迫、舒張期灌注時間減少(肌間壓力上升或組織水腫)、血管壁滲透、血管稀疏、血管周圍纖維化是重要原因；對于阻塞性冠心病者，內皮功能障礙、平滑肌功能障礙、管腔阻塞(微栓塞)是主要原因；此外，管腔阻塞(斑塊或機化纖維造成栓塞)、自主神經功能障礙也可能造成冠狀動脈微循環障礙。對其機制進行分析可知，冠狀動脈微循環障礙是由微血栓形成、血管舒張功能受損、血管收縮增加或幾種因素重疊造成。

冠狀動脈微循環障礙治療探索目前防止冠狀動脈微循環障礙多采用綜合性措施[11]，包括對病人進行危險分層、糾正各種危險因素、改變不良的生活習慣等。采用抗栓、調脂、穩定斑塊、減慢心率、降低心肌耗氧、改善心室重構、擴張冠狀動脈、解除冠狀動脈痙攣等優化藥物治療，以改善冠狀動脈微循環。冠脈無復流現象相對于CSFP及X綜合征而言發病更加急促，大多數發生在再灌注當時，只有一小部分發生在再灌注之后的12 h～48 h內。無復流現象的預防需要介入術者經驗豐富及術前的充分準備，發生無復流時除了術中應用保護裝置、冠脈內給藥外，恢復期的治療也很重要。效果較理想的藥物包括抗血小板聚集類藥物，如血小板膜糖蛋白Ⅱb/ Ⅲa(GPⅡb/Ⅲa)受體拮抗劑 、血管緊張素轉換酶抑制劑或血管緊張素受體拮抗劑、鉀通道激動劑、腺苷等。β受體阻滯劑被認為是治療 X綜合征的有效藥物，而他汀類藥物具有抗炎、維護內皮細胞功能及抗血小板等作用[4]。一項多中心、前瞻、隨機研究納入102例ST段抬高型心肌梗死(STEMI)行直接經皮冠狀動脈介入(PCI)治療后無復流病人，隨機通過微導管冠狀動脈內注射非二氫吡啶類鈣拮抗劑地爾硫卓、維拉帕米或硝酸甘油，主要終點是給藥后冠脈血流(CTFC)的改善[12]。結果提示，與硝酸甘油組相比，地爾硫卓和維拉帕米組CTFC顯著，提示冠狀動脈內應用非二氫吡啶類鈣拮抗劑可以改善冠狀動脈無復流。但此類藥物的負性肌力、負性頻率作用無疑限制了其在冠狀動脈微循環障礙中的治療價值。

2 冠狀動脈微循環障礙的中醫認識

小血管、微動脈、微靜脈可歸屬于中醫學之絡，冠狀動脈微循環障礙屬中醫學之心絡受損、血瘀絡阻、絡脈絀急。由于氣虛運血無力，或氣滯血行不利，導致氣血津液輸布障礙，津凝為痰，血滯為瘀，痰瘀阻滯絡脈，導致臟腑組織血液障礙，阻滯經氣運行，引起臟腑功能失調、瘀阻脈絡、血運受阻。絡脈絀急是指六淫外邪、情志、過勞等各種因素導致的氣滯、血凝、痰結絡脈，引起絡脈收引、攣縮、痙攣狀態，使絡脈血氣運行不暢，絀急攣縮而痛。如《素問·舉痛淪》說：“寒氣客于脈外則脈寒，脈寒則縮踡，縮踡則脈絀急，絀急則外引小絡，故卒然而痛”，指出外界氣候寒冷可導致絡脈的收引攣縮痙攣狀態，造成氣血運行卒然不通而痛。絡脈絀急可在絡脈瘀阻的基礎上發生也可單獨為患，絡脈絀急加重絡脈瘀阻，絡脈瘀阻則更易引起絡脈絀急，二者互為因果[13]。 近年來越來越多的中藥制劑用以治療冠脈微循環障礙，證實中醫藥改善冠狀動脈微循環障礙具有一定的優勢[14-17]。

3 麝香保心丸改善微循環作用機制研究

麝香保心丸其組方源自世界第一部成方藥典——宋代著名方書《太平惠民和劑局方》所記載的宮廷御藥蘇合香丸，采用現代研究手段改良成為目前的微粒丸制劑。主要藥味組成為：人工麝香、人參提取物、人工牛黃、肉桂、蘇合香、蟾酥、冰片等[18-20]，具有芳香溫通，益氣強心作用，用于氣滯血瘀、脈絡閉阻、絡脈絀急所致的胸痹，癥見心前區疼痛、固定不移；心肌缺血所致的心絞痛、心肌梗死病人。

基礎研究采用氣相和液相色譜以及質譜技術證實：麝香保心丸含有70余種非揮發性、40余種揮發性化學成分，其中主要化合物為蟾蜍甾二烯類和人參皂甙類，具有改善心肌收縮力、強效舒張血管作用，與地高辛有異曲同工之妙[20]；麝香保心丸可通過提高一氧化氮(NO)和一氧化氮合酶(NOS)水平[21]，抑制內皮素-1(ET-1)誘導的血管平滑肌細胞增殖，改善血管內皮功能，舒張冠狀動脈[22]；降低受試者血清基質金屬蛋白酶(MMP)-2[23]、C反映蛋白(CRP)、纖維蛋白原和D-二聚體[24]水平，發揮其抑制動脈壁炎癥反應、血小板黏附和微血管血栓形成、穩定易損斑塊的作用。麝香保心丸可促進血管內皮細胞增殖，改善血管內皮細胞分泌功能從而保護血管內皮[25]；為其治療冠狀動脈微循環障礙提供了理論基礎。臨床研究亦證實了麝香保心丸治療冠狀動脈微循環障礙的療效。有研究者采用心肌聲學造影(MCE)技術進行的研究提示[26]：接受PCI治療的病人應用麝香保心丸后，心肌造影劑灌注開始時間(AT)、灌注達峰時間(APT)均小于對照組，灌注峰值強度(PI，反映心肌血容量)、振幅(A，反映心肌局部組織血容量)、A×曲線上升斜率(A×β，反映心肌局部組織血流量)均大于對照組，顯示麝香保心丸增加病人局部心肌血流量的作用，為改善冠狀動脈微循環提供了有力的藥物支持。采用正電子發射計算機斷層顯像(PET)進行的心肌灌注顯像研究提示[27]，麝香保心丸治療6個月可提高冠心病病人靜息時相對血流密度分數<70%的相對血流儲備分數，此趨勢在相對血流密度分數<60%、小于50%的心肌節段中表現得愈加明顯，即長期服用麝香保心丸治療可改善冠心病病人的心肌血流灌注。

4 展 望

冠狀動脈微循環障礙直接影響冠心病的發生、發展、治療和預后，抗栓、調脂、穩定斑塊、降低心肌耗氧、改善心室重構、擴張冠狀動脈、解除冠狀動脈痙攣等優化藥物治療可改善冠狀動脈微循環，但目前治療冠脈微循環障礙藥物的療效均未得到充分肯定，而中藥及中成藥制劑用于治療該疾病具有較高的安全性和相對較好的療效[28]，值得重視和推廣。麝香保心丸在改善冠狀動脈微循環方面具有一定的基礎和臨床研究，但仍缺少足夠的循證醫學證據和基礎研究資料，今后應進行多中心、大樣本的臨床試驗研究和多靶點的作用機制探討。

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(本文編輯王雅潔)

1.中國醫學科學院北京協和醫學院阜外醫院2014級碩士研究生(北京100037)；2.中國醫學科學院阜外醫院

馬麗紅，E-mail：mlh8168@163.com

R541.4 R256.2

A

10.3969/j.issn.1672-1349.2016.15.014

1672-1349(2016)15-1714-03

2016-04-16)