預測局部晚期直腸癌新輔助放化療療效潛在的生物標記物

羅波　雷昊

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預測局部晚期直腸癌新輔助放化療療效潛在的生物標記物

羅波雷昊

新輔助放化療聯合手術的治療模式已成為局部晚期直腸癌（locally advanced rectal cancer，LARC）的標準治療方案，準確預測新輔助放化療后直腸腫瘤消退，特別是病理性完全緩解具有十分重要的意義，有助于為患者制定個體化治療方案。因此，我們對可用于預測局部晚期直腸癌患者新輔助放化療療效的評價指標進行了綜述和分析，并展望直腸癌放化療療效預測的進一步研究。

結直腸腫瘤；治療；新輔助放化療；療效預測

目前，基于同步放化療后行根治性全直腸系膜切除術的多學科治療模式，顯著改善了局部晚期直腸癌（locally advanced rectal cancer，LARC）患者的預后。新輔助放化療（neoadjuvant chemoradiotherapy，NCRT）后行手術治療成為LARC的標準治療方案［1］。而預測新輔助放化療后直腸腫瘤消退，特別是病理性完全緩解（pathologic complete remission，pCR）具有十分重要的意義，有助于為患者制定個體化治療方案，包括pCR情況下避免手術創傷、或對療效可能較低的患者行強烈的新輔助治療。因此，在本綜述中，我們對可用于預測局部晚期直腸癌患者新輔助放化療療效的評價指標進行了匯總和分析。

一、基因組改變

（一）基因突變

以往的研究顯示腫瘤抑制基因p53野生型或突變型分別與放療和/或化療誘發DNA損傷的敏感度和抗拒性有關。盡管p53突變對于LARC患者預后的影響已被初步認識，但其作為預測指標的價值仍不明了。然而，近期的研究似乎顯示野生型p53基因表達（而非蛋白表達）在NCRT完全緩解中有重要作用；而p53基因突變，可能與對NCRT的抗拒性有關［2-3］。由于體外研究顯示癌基因RAS過表達可提高放射抗拒性，很多研究組對治療前直腸樣本中的KRAS突變與NCRT療效之間的關系進行了分析，但未能得出統一的結果。一些研究顯示，KRAS突變與腫瘤消退無關［4-5］。相反，Luna-Perez等觀察到腫瘤突變型與腫瘤消退相關［6］。而最近的研究的結果顯示KRAS突變與NCRT抗拒相關。Duldulao等對148名患者進行了KRAS和p53基因分型，結果顯示，含有任何KRAS突變的腫瘤發生pCR的概率要低于野生型腫瘤（P＜0.006）［3］。

（二）單核苷酸多態性

特殊單倍體與基因多態性分布與臨床表現、毒性以及療效有關。為尋找多態性與LARC患者NCRT反應之間的關系，有研究采用胸核苷酸合酶（thymidylate synthase，TS）基因分型。盡管已發現TS增強子中串聯重復序列的數量可影響治療療效，但結果并不一致［7］。對EGFR基因多態性也同樣進行了研究，但未證實可能調控基因表達及療效預測指標。Cecchin等的研究并不集中于特定基因，他們對已知的與治療通路相關的16個基因的25個多態性進行了基因分型。并確認了可區別放化療療效好和療效差的二個重要的單核苷酸多態性（single nucleotide polymorphism，SNP），一個在hOGG1基因，此基因影響DNA修復；另一個在MTHFR基因，參與氟尿嘧啶藥物代謝。第三個SNP在ABCB1基因，是多藥耐藥的主要原因，具有臨床意義［8］。

（三）染色體不穩定性

染色體不穩定性（chromatin instability，CIN）是整個染色體或染色體片斷的刪除或擴增，在大多數結直腸癌患者中較為普遍發生。CIN與LARC患者治療療效之間的關系則鮮有報道。最早的研究之一采用了比較基因組雜交技術對中期直腸癌基因組不平衡性與NCRT反應的關系進行了分析。作者們發現了7q11～31，7q32～36及20q11～13與腫瘤降期之間的關系［9］。Chen等采用全基因組高密度寡核苷酸陣列比較基因組雜交技術發現了與NCRT療效相關的拷貝數異常。特別是在一項前瞻性II期研究中，對95例直腸癌樣本的分析表明，15q11.1-q26.3及12p13.31的缺失分別與無pCR及有pCP顯著相關［10］。另一項令人關注的研究是，Zaki等最近發表了采用CIN作為LARC患者NCRT療效預測指標，結果顯示染色體分離錯誤導致下游DNA損傷，并可預測pCR升高［11］。

（四）基因表達譜

除了單個基因標記物的研究，對多個基因表達特征也進行了評估。最早的研究中，采用cDNA微陣列（基因芯片）對30名行相同治療的LARC患者治療前的活組織（切片）進行檢測。實驗組中（n=23），有反應者與無反應者相比，54個基因表達有差異。這一特征準確地預測了83%的患者的腫瘤行為（P=0.02）［12］。后續研究再次檢測到了一批有表達差異的基因，用于LARC分層治療，預測準確度達80%［13-14］。然而，這些研究中病人數量相對有限，采用的分類方式不同，盡管識別了相同的分子信號通路及細胞生物過程，如DNA損傷修復、微管組織、凋亡、轉錄、信號轉導、藥物代謝以及轉移功能等，但基因中僅有少量重疊［15］。這些表達特征的另一共同點是與基質金屬蛋白酶、TNF/NF-kB分子通路、細胞生長、增殖有關。Watanabe等分析了46個實驗樣本的DNA陣列，發現了反應者與非反應者中的24個差異性表達探針。他們采用相同及獨立的樣本組，通過qRT-PCR證實了他們的數據，找到了4個可精確預測NCRT療效的特征基因（LRRIQ3、FRMD3、SAMD5以及TMC7）［16］。Watanabe強調在以微陣列中選擇的少數重要基因的表達水平為基礎構建預測模型進行評價時，qRT-PCR在臨床應用中更為可行，因它能夠對mRNA進行精確而可重復的定量，即使是從新鮮冷凍的或石蠟包埋的組織中提取出的少量mRNA［15］。

二、基因表觀遺傳學變化

（一）甲基化模式

表觀遺傳變化對治療療效影響有重要作用。大多數關于甲基化對放療療效的影響的研究多是通過體外實驗進行的［17］，僅有幾個少數研究是關于NCRT治療患者的臨床研究。Jo等通過甲基化特異性的PCR評估了RUNX3，SOCS1，NEUROG1，IGF2以及CACNA1G等基因的甲基化水平，發現盡管高度甲基化不常見，CpG甲基化表型與不良的無病生存期（disease free survival，DFS）顯著相關。然而其未見與近期療效顯著相關［18］。2013年，Molinari等采用甲基化特異性多重連接探針擴增（MS-MLPA）法研究了直腸癌24個腫瘤抑制基因的甲基化特征，以評估其在決定對NCRT敏感度或抗拒性的意義。除TIMP3外，沒有發現與TRG顯著相關的基因［19］。

（二）MicroRNA

對于微小RNA（miR）對放療敏感度意義的研究相對較少。2011年，Drebber等研究了40例患者miR-145表達水平與腫瘤消退的關系。特別是，研究顯示在腫瘤治療前活組織樣本中，治療后3級腫瘤消退的患者的治療前活組織樣本中miR-145的表達水平最高，其次是2級，1級和4級［20］。Della Vittoria Scarpati等研究了38個LARC治療前活組織樣本的miR表達圖譜，發現有無pCR的患者之間有14個miRs的表達有差異。尤其是miR-1183，miR-483-5p，miR-622，miR-125a-3p，miR-1224-5p，miR-188-5p，miR-1471，miR-671-5p，miR-1909，miR-630及miR-765在TGG1患者中表達顯著上調，而miR-1247b與miR-720則下調。14個miRs中，13個進行了qRT-PCR驗證。其中miR-622及miR-630均參與DNA損傷調節，在預測TRG1患者中顯示了100%的靈敏度與特異度［21］。Svoboda等研究了直腸癌NCRT前及治療2周后，多個miR的表達，發現治療導致的miR-125b與miR-137表達變化與腫瘤消退顯著相關［22］。然而，對20個未治療患者的活組織樣本進行的大規模miR表達圖譜研究時，這兩個miR與療效無顯著相關，并發現miR-215，miR-190b及miR-29b-2與無反應者顯著相關；let-7e，miR-196b，miR-450a，miR-450b-5p及miR-99a與有反應者顯著相關。而且采用這組miR，作者們準確地對90%的有反應者和90%的無反應者進行了區分［23］。Svoboda等報道的表達特征與Bandres等發現的有部分重疊。Banders等研究顯示，miR-21，miR-99，miR-125b，miR-125b1，let-7c及miR-490的上調與反應顯著相關，而miR-21及miR-125a-3p的下調則與反應缺失有關［24］。

（三）蛋白標志物

目前，對預測放化療療效的蛋白分子標記物已進行了大量的研究。但如放化療敏感度類似的復雜現象無法用單個標記物的變化解釋。高通量分析為深入研究的進行提供了可能，但普遍需要較多數量的患者。增殖與調亡相關蛋白是分析得最多的類別之一，包括Ki-67，p53，p21，survivin，BCL-2及BAX，其次是COX-2，EGFR，腫瘤干細胞標記物（CD133、CD24及CD44）以及腫瘤缺氧與血管生成標記物（HIF1，VEGF，SDF-1α及PIGF）。TS是與增殖和DNA合成相關的重要的酶，作為5-FU的主要作用靶點而被廣泛研究。多個高質量綜述對這些發現做了全面的總結，并列出了對大部分標志物進行評估后常見的矛盾和不確定的結果［25］。Hur等最近報道了對在多個研究中顯示與治療反應顯著相關的一系列標記物（p53，p21，BCL-2，BAX，EGFR，COX-2，MLH-1，MSH-2，Ku70，VEGF，TS及Ki-67）進行的組織微陣列研究。并以四種最顯著的生物標記物（p53，p21，VEGF及Ki-67）為基礎建立了預測模型與評分系統，發現只有同時考慮多種生物標記物的表達水平才能獲得足夠的預測準確性［26］。多項研究對新標記物進行了關注，包括參與上皮間質轉化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）的分子，特別是E鈣粘蛋白與β-鏈蛋白這兩個位于上皮細胞表面的結合黏附蛋白。后者在E鈣粘蛋白下調后從細胞膜釋放，細胞核內濃度升高，增強其對EMT靶向基因的作用，因此其在細胞內的分布具有十分重要的意義。Drebber等的研究表明，治療前膜β-鏈蛋白水平較低的患者更易獲得較多的病理緩解［27］。Bhangu等同樣強調了這個蛋白在預測NCRT療效中的重要作用，其研究表明核中β-鏈蛋白與E鈣粘蛋白下調與LARC對NCRT無反應顯著相關［28］。Wang等同樣報道了，核中β-鏈蛋白過表達對放療抗拒性有預測價值，其準確度為88%、靈敏度為65%、特異度為88%［29］。多藥耐藥相關蛋白（MRPs），也稱ABC轉運蛋白，是另一類重要可能對輻射及細胞毒藥物的反應相關的分子［30］。ABCC4（MRP4）下調與NCRT的敏感度顯著相關，表明其有可能具有預測性生物標記物的作用［31］，并且ABCC4高表達與短暫的DFS之間的關系使其成為LARC預后不良的良好標記物［32］。最后，Yu等最近通過對144名接受NCRT治療的患者進行治療前直腸活組織檢測發現，MRP3（ABC轉運蛋白家族另一成員）的表達異常與病理緩解負相關［33］。

（四）循環標記物

1.癌胚抗原

癌胚抗原（carcino embryonie antigen，CEA）是結直腸癌中應用最為廣泛的腫瘤標記物，術前CEA水平升高被認為是結直腸腫瘤DFS的獨立預后因素。并且，監測CEA水平可用于根治術后復發的早期檢測，也可預測化療對轉移灶的療效。CEA作為LARC新輔助治療療效預測指標的價值主要集中于研究NCRT前后CEA水平。在最早的回顧性研究中，對術前NCRT的CEA低水平是否與較高的腫瘤消退有關進行了研究。Das等的研究表明，基礎CEA水平小于2.5 ng/mL的患者較CEA水平超過限制（的患者）有更高的病理完全緩解率［34］。其他試驗采用5 ng/ml為臨界值探討了相同的假設，證實了治療前CEA水平是腫瘤消退的有效預測指標。治療后CEA水平作為預后因素的作用也被研究，其假說是標記物（CEA水平）下降可能與腫瘤消退和影響患者生存有關。前面提及的Perez等的研究表明，NCRT后CEA水平低于5 ng/mL與較高的pCR率及較長的總生存期及DFS相關（P=0.01，P=0.03）。同樣，Jang等也報道了，NCRT后CEA水平低（臨界值，2.7 ng/mL）可預測腫瘤消退（P=0.001）、ypT0-2 （P=0.002）和ypN0（P=0.001）。Yang等發現，NCRT后CEA水平（臨界值2.61 ng/mL）與pCR顯著相關（多因素分析結果：P=0.011），其靈敏度為87.5%，特異性為76.7%［35］。

2.循環游離核苷酸

血液循環中的循環游離核苷酸已可被檢測和量化。由于它們的（表達）水平與腫瘤負荷、惡性進展以及腫瘤消退相關，被認為是潛在的高性價比的生物標記物。Zitt等對26例接受傳統治療的LARC患者進行了分析，觀察到治療結束時血漿中的cfDNA在有反應的患者中降低而在無反應患者中顯著升高（P=0.006），提示在治療過程中通過分析cfDNA水平對放化療療效進行預測，可能比單純地治療前或后分析更有用［36］。與上述結果一致的是，Agostini等確認了NCRT后有反應組患者中，cfDNA與cfDNA結合指數下降的重要性（cfDNA結合指數是與腫瘤狀態相關的較長與較短DNA片斷的定量比）［37］。另一個有前景、低侵襲性關于治療反應的標記物為端粒酶催化蛋白（即人端粒酶逆轉錄酶，hTERT），其血漿中mRNA水平與結直腸腫瘤組織分級顯著相關［38］。Pucciarelli等的研究顯示，259例行NCRT的LARC患者中，其血漿cfRNA和hTERT mRNA總水平與病理緩解相關；二者在治療前表達水平均較低，而治療后有反應者的表達水平低于無反應者，僅pre-hTERT在單因素分析中不顯著。而且，如前述研究，這些循環中的標記物在治療過程中的動態變化顯著預測了治療效果，如hTERT水平僅在有反應的患者中顯著下降［39］。

3.血循環中其他蛋白和細胞

血液中還存在組織釋放的多肽和蛋白片斷具有潛在的療效預測作用。Smith等采用質譜技術對20例接受NCRT的患者不同時間點的血清進行蛋白組學分析顯示，14個蛋白峰可預測治療反應好組和反應差組，其靈敏度87.5%，特異度80%。這些蛋白被認為是主要屬于凋亡信號通路［40］。由于免疫應答在NCRT引起的腫瘤消退中的作用，外周血單核細胞（PBMCs）最近也成為實體瘤治療療效的潛在預測指標。Kitayama等發現，血液循環中淋巴細胞的數量與治療后CR顯著相關；這一發現支持了淋巴細胞介導的免疫應答可能參與腫瘤細胞的消除這一假說。對35名接受標準新輔助治療的LARC患者進行微陣列研究表明，幾千基因中只有少數基因在有反應者和無反應者的PBMC中表達有顯著性差異，其可能在抗腫瘤免疫中起作用。然而僅溴結構域蛋白PHD指轉錄因子被qRT-PCR驗證，其編碼的蛋白為一種調節凋亡的轉錄因子［41］。盡管有大量的生物標志物被認為可作為LARC患者對NCRT反應的潛在預測標致，但這些標志物的可靠性仍未確定，并且相關研究多為回顧性研究且具有樣本量較少的局限性。準確預測新輔助治療后的腫瘤反應，特別是pCR具有十分重要的意義。因此，需要更多大樣本的臨床研究以評估這些標志物的可靠性，有助于為患者制定個體化治療方案。

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（本文編輯：楊明）

羅波，雷昊.預測局部晚期直腸癌新輔助放化療療效潛在的生物標記物［J/CD］.中華結直腸疾病電子雜志，2016，5（5）：434-439.

Potential predictors for neoadjuvant chemoradiation in locally advanced rectal cancer

Luo Bo，Lei Hao.Department of Radiotherapy Center，Hubei Cancer Hospital，Wuhan 430071，China

Luo Bo，Email: luobohb@163.com

Neoadjuvant chemoradiation followed by surgical treatment has become the standard treatment for LARC.Accurate prediction of rectal tumor regression after neoadjuvant chemotherapy，especially pathological complete remission，has been very important，which helps to develop individualized treatment plan for patients.Thus，potential predictors of locally advanced rectal cancer patients treated with neoadjuvant chemoradiation are reviewed and analyzed here，and prospect of development of these predictor were discussed.

Colorectal neoplasms；Therapy；Neoadjuvant chemoradiotherapy； Therapeutic predictor

10.3877/cma.j.issn.2095-3224.2016.05.013

國家自然科學基金資助項目（No.81201795/H1611）

430079武漢，湖北省腫瘤醫院放療中心

羅波，Email：luobohb@163.com

2016-05-12）