胼胝體切開術治療具有跌倒發作的藥物難治性癲癇的研究進展

李尚霖 王薇薇 吳遜

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胼胝體切開術治療具有跌倒發作的藥物難治性癲癇的研究進展

李尚霖 王薇薇 吳遜

伴有跌倒發作(drop attack)的藥物難治性癲癇不但治療困難而且對患者生活質量帶來很多負面的影響。一些早期發病的癲癇性腦病例如Lennox-Gastaut(LG)綜合征以及繼發性全面性癇性發作均可導致跌倒發作，可能表現為突然的張力喪失(失張力發作)或者是全身張力的顯著升高(強直樣癲癇或者是全面強直-陣攣的最初階段)。這些類型的癲癇發作可能導致患者突然跌倒，從而導致外傷并嚴重限制日常活動。罹患此類癲癇的患者常常因為頻繁的癲癇發作對大腦功能造成損傷或是多種抗癲癇藥物的副作用等導致認知功能的下降，從而影響患者生活質量。因此，探究此類可引起跌倒發作的難治性癲癇的治療具有重要的意義。一般來講，當抗癲癇藥物使用劑量以及種類已經達到最大時癲癇發作仍然控制欠佳，并且在神經電生理及影像學檢查均沒有明確的局灶性病灶，可以考慮應用胼胝體切開術緩解癲癇的發作頻率及程度。本研究綜合胼胝體切開術相關文獻以探究胼胝體切開術對于治療具有跌倒發作的癲癇效果。

1 具有跌倒發作的癲癇

具有跌倒發作的癲癇包括全面強直-陣攣發作、強直發作、不典型失神發作、肌陣攣發作、失張力發作等發作形式的藥物難治性癲癇及一些癲癇綜合征如LG綜合征、Doose綜合征、Dravet綜合征等。由于很多類型的藥物難治性癲癇沒有明確的癲癇局灶起源，無法通過外科病灶切除術治療，因此治療成為一大難題。

既往研究已經表明，胼胝體切開術可以比抗癲癇藥物更好地控制癲癇及改善患者認知及生活質量[1-10]。因此，為了減少跌倒發作的頻率及程度，減少跌倒發作對患者帶來的負面生活影響，目前對于罹患具有跌倒發作的藥物難治性癲癇推薦采取姑息性手術方法——胼胝體切開術。

2 胼胝體切開術

胼胝體切開術是1940年由Wagenen和Herren首先用于治療藥物難治性癲癇的姑息療法[11]。胼胝體切開術通過切斷胼胝體阻斷大腦間聯系，將癲癇放電局限于一側大腦半球， 使得兩側腦細胞的同步放電變為非同步放電，提高癲癇發作的閾值，從而達到減少甚至終止癲癇發作的效果[12]。隨著手術不斷改進，胼胝體切開術目前包括前額葉大腦半球間徑路切斷，胼胝體前2/3切斷，全胼胝體切斷、γ刀胼胝體損毀等[13-16]。既往研究已經表明胼胝體切開術不僅對于治療可以引起跌倒發作的癲癇有效，而且對于治療其他類型的癲癇發作也有積極的作用[17-19]。但是，胼胝體切開術也存在副作用及并發癥包括手術并發癥、離斷綜合征、語言功能損害、記憶損害、日常生活能力受損，有些術后可產生新的癲癇發作類型。很多研究表明，胼胝體切開術的手術致死率以及術后神經功能缺損發生率在兒童中較在成人中低(神經功能缺損發生率在兒童及成人分別為6%及27%)，這可能與兒童大腦的較強可塑性有關[17]。

3 胼胝體切開術的療效

3.1 癇性發作頻率 總結近3年來最新文獻均證實胼胝體切開術對于控制癲癇發作，尤其對跌倒發作有顯著療效。2013年Bower等人回顧性分析了1990～2011年接受胼胝體切開術的50例藥物難治性癲癇患者，評價術后療效，發現胼胝體切開術對跌倒發作具有顯著效果，而對于其他可導致跌倒發作的癲癇類型也有積極作用[20]；應用改良Engel分級進行評定，Ⅰ級為無發作，Ⅱ級為癲癇發作減少95%，Ⅲ級癲癇發作減少80%～94%，Ⅳ級發作減少不到80%。50例分為3組。第1組28人行胼胝體前2/3離斷，第2組17例行胼胝體全部切開術，第3組5例行二期胼胝體全部切開術(即在胼胝體前部切開術后再次接受胼胝體全部切開術)，入組患者首次發作的年齡從0～13歲，中位年齡1.5歲(0.5-5)歲，手術中位年齡17(9-27.8)歲，術后隨訪時間均在3年以上，中位時間4.2(1.0-8.1)年，依據術前、術后癲癇發作頻率計算P值，3組患者均可見跌倒發作(drop attack)的顯著減少(P值分別為<0.001,<0.001及P=0.20)，其中40%的患者完全緩解，64%的患者術后癲癇發作頻率下降至少1個Engel級。其他類型的癲癇發作頻率在第1組及第2組患者中也顯著下降(P值分別為0.0035及0.001)，將Engel分級中Ⅰ～Ⅲ級(即緩解率>80% 以上)視為有效，此效果在第1、2、3組出現的機率分別為50%，59%以及80%。2013年Park等人證實胼胝體切開術對于治療藥物難治性癲癇有一定效果，其中對于失張力發作的效果更為顯著[21]。他們隨訪了1999～2012年15例行胼胝體前部切開術的難治性癥狀性全面性癲癇的成年人，入選者均有跌倒發作，手術年齡從19～33歲，平均25歲，中位27歲，隨訪時間7～122個月，平均31歲，中位15歲，通過抗癲癇藥物使用情況及生活質量改善(QOL)來評價手術效果；在所有類型的癲癇發作總次數方面5例(33%)減少超過60%，1例(7%)介于30%～60%，9例(60%)小于30%，而在失張力發作頻率方面7例(47%)減少超過60%，3例(20%)30%～60%，5例(33%)減少不到30%。2013年Ali A等人對18例患有LG綜合征行胼胝體切開術的患者(14例男性，4例女性)進行隨訪，其中11例患者(61.6%)術后1年癲癇發作減少85%，而2年后66.6%患者得到緩解，38.8%患者胼胝體切開1年后無嚴重發作，術后2年33.3%患者跌倒發作消失；16.6%術后1年無任何類型的發作。2014年Lee等人回顧分析兒童癲癇性腦病，入組95例難治性癲癇腦病的兒童(其中64例男孩，31例女孩)，其中LG綜合征76例，West綜合征19例，所有患兒均接受了癲癇手術，包括腦葉切除(41例)、大腦半球切除(13例)以及胼胝體切開術(41例)、采用Engel分級于術后1年評價效果，三種術式達到EngelI級的比例分別為58.5%、69.2%及26.8%；41例行胼胝體切開術，術后41.5%(17例)臨床達到Engel Ⅰ或Ⅱ級，14.6%(6例)達到Engel Ⅲ級[22]。2014年Liang等人通過前瞻性實驗證明胼胝體前部切開術比抗癲癇藥物更能有效控制癲癇發作、改善智商(IQ)及生活質量(QOL)[10]。該實驗入組60例LG綜合征患者，依據監護人是否同意手術分至手術組或藥物組，隨訪1～5年，對智商(IQ)及生活質量(QOL)進行評估，隨訪結果顯示手術組癲癇完全控制比例在隨訪1年、2年及5年分別為17.4%、13.0%及8.7%，藥物組為2.9%、5.9%及2.9%，2組比較有統計學差異，并且2年隨訪數據顯示手術組患者的IQ及QOL評分均優于藥物組。

癲癇發作頻率影響患者生活質量及患者和親屬對于治療效果的評價。2013年Iwasaki等人發現父母對于患兒手術效果滿意度的評價往往取決于癲癇發作次數減少的程度。既往研究表明一期(胼胝體完全切開術在一開始進行稱一期，行部分切開后再次接受全部切開手術時稱二期胼胝體完全切開術)行胼胝體完全切開術的患者完全無癲癇發作的比例不到10%，但Iwasaki等人隨訪發現早期行胼胝體切開術的患兒完全無癲癇發作的比例可達到25%，患兒家屬的滿意度較高。他們通過問卷調查方式隨訪了2008～2011年行胼胝體全部切開術后的16例嬰兒期或兒童期早期癲癇發病的患兒的術后癲癇發作情況，隨訪時間6～45個月，中位隨訪時間24個月，其中25%患者完全無癲癇發作，而跌倒發作可減少50%[23]。

雖然很多研究探索了胼胝體切開術的效果，但是他們絕大多數是回顧性研究。值得一提的是，2014年Broman等人對胼胝體切開術治療效果進行了前瞻性研究，結果提示無論采取何種手術方式，在短期及長期隨訪中胼胝體切開術對于跌倒發作均有顯著效果；研究從瑞典6個研究中心搜集1995～2007年接受胼胝體切開術的患者隨訪至少2年以上，共31例；患者癲癇發作類型包括全面強直-陣攣、失張力、強直發作、跌倒發作、LG綜合征等，接受手術的年齡從2.5～41.8歲，平均年齡13.3歲，中位年齡10.8歲，其中行胼胝體全部切開術11例，胼胝體前部切開術19例，胼胝體后部切開術1例；隨訪2年，統計所有類型癲癇發作情況發現31例中有6.5%(2例)術后完全無癲癇發作，癲癇發作頻率減少>75%，50%～75%及0～50%的比例分別為16.1%(5例)，16.1%(5例)及51.6%(16例)，2例術后癲癇發作增多；存在跌倒發作的18例(強直或失張力發作)中66.7%(12例)患者癲癇發作頻率減低，其中9例癲癇發作頻率減少>50%；長期隨訪5或10年，平均每月癲癇發作次數比術前減少68.0%，7.7%(2例)患者完全無癇性發作；對于有跌倒發作的患兒，手術效果更為顯著，其中55.6%(10例)患者完全無發作，88.9%患者發作頻率減少>50%，而其他類型的發作如陣攣及強直-陣攣發作的14例患者中長期隨訪35.8%(5例)無發作，35.7%(5例)可見發作頻率較少，28.6%(4例)發作頻率增加[24]。

3.2 癲癇用藥改變 Broman等人的多中心前瞻性研究證實胼胝體切開術可以顯著減少癲癇發作頻率，但患者手術前后癲癇藥物的使用種類并沒有顯著變化[24]。此外，2013年Park等人研究同樣表明入組的12個患者(60%)在癲癇藥物使用方面沒有改變[21]。

3.3 可能影響手術預后的因素 2014年Kasasbeh等人的研究提示不同的術式對于控制不同癲癇發作類型有一定影響。他們通過回顧性研究比較了58例藥物難治性癲癇患者(手術時年齡在3～22歲)，總結了胼胝體切開術的效果，根據術前及術后癇性發作頻率計算P值，發現胼胝體前2/3切開術對減少失神發作(P=0.03)、起立不能發作(P=0.03)有效，二期胼胝體全部切開術(行胼胝體前部切開術后再行胼胝體全部切開術)對減少全面強直-陣攣發作(P=0.03)、肌陣攣發作(P=0.03)及站立不能發作(P=0.005)有效，一期行胼胝體全部切開術對失神(P=0.002)、站立不能發作(P<0.0001)、肌陣攣(P=0.007)及復雜部分發作(P=0.008)有效[25]。2013年Bower等人研究提示胼胝體前部切開、一期行胼胝體全部切開及二期行胼胝體全部切開均可減少跌倒發作頻率，三種術式P值分別為P<0.001，P<0.001，P=0.02，而前兩種術式對于減少其他類型的發作(肌陣攣發作、失神發作、繼發性全面性發作、復雜部分性、簡單部分性發作等)有效(P值分別為0. 0035及0.001)[20]。此外，Broman等人研究提示癲癇控制效果與術前IQ水平無相關性，但與手術時患兒年齡有關，手術時年齡越小，治療癲癇的效果越好[24]。同樣，Bower等人的研究也表明手術療效與手術時的年齡存在相關性，術時年齡越小，術后療效越好(P=0.043)[20]。

3.4 胼胝體切開術與迷走神經刺激效果的比較 2013年Cukiert 等人對2006～2007年的24個LG綜合征患者進行胼胝體切開術(1組)，2008～2009年20例患者行3.0 mA強度(30 Hz，500 μs)的迷走神經刺激(2組)，這些患者有LG綜合征或似Lennox型的全面性發作，研究顯示完全無癲癇發作在胼胝體切除患者組為10%，而在迷走神經刺激組為0，所有患者中85%訴有注意力及生活質量的改善；手術前后2組不同類型發作的頻率變化如下：強直發作1組術前為8.4±4.9，術后為6.9±2.3，2組分別為8.6±6.1，7.8±5.9；失張力發作1組分別為10.0±5.7及1.2±1.2，2組為9.3±5.2及11.6±3.8；肌陣攣發作1組分別為37.0±18.0及26.0±16.8，2組為27.0±18.2及5.3±5.1；全面強直-陣攣發作1組分別為7.0±3.5及2.9±2.4，2組為8.0±6.2及2.0±0.3；不典型失神發作1組分別為25.0±9.7及4.2±2.4，2組為15.0±8.1及7.6±7.2；研究顯示胼胝體切開術及迷走神經刺激術對于改善非典型失神發作、全面強直陣攣發作及強直發作無明顯差別，胼胝體切開術對減少失張力發作更有效(P=0.001)，而迷走神經刺激對于減少肌陣攣癲癇發作效果較好(P=0.011)[26]。

4 胼胝體切開術的并發癥(離斷綜合征、偏癱、認知功能減退)

以往研究顯示，胼胝體切開術的副作用包括離斷綜合征、語言損害、記憶減退等，它們大多是短暫的，但也可能成為永久性的[17,27]。2013年Bower等人的研究顯示50例手術后感染的發生率為2%(1例)，神經系統副作用的發生率為12%(6例)，其中絕大多數為短暫性的偏癱6%(3例)，4%(2例)出現了離斷綜合征[20]。Park等人的研究中接受胼胝體切開術的患者(15例)均未出現離斷綜合征[21]。既往研究表明離斷綜合征發生與胼胝體切開的范圍無關,它的發生可能與年齡相關，年齡越大，發生離斷綜合征的風險越高[28-31]。Bower等人研究也提示出現神經系統副作用的患者多為成年期接受胼胝體切開術患者。這些研究結果均提示，早期行胼胝體切開術有助于減輕手術并發癥。

[1] Maehara T,Shimizu H.Surgical outcome of corpus callosotomy in patients with drop attacks[J].Epilepsia,2001,42(1):67-71.

[2] Mamelak AN,Barbaro NM,Walker JA,et al.Corpus callosotomy - a quantitative study of the extent of resection, seizure control and neuropsychological outcome[J].J Neurosurg,1993,79(5):688-695.

[3] Sunaga S,Shimizu H,Sugano H.Long-term follow-up of seizure outcomes after corpus callosotomy[J].Seizure - European Journal of Epilepsy,2009,18(2):124-128.

[4] Gates JR,Rosenfeld WE,Maxwell RE,et al.Response of multiple seizure types to corpus callosum section[J].Epilepsia,1987,28(1):28-34.

[5] Jalilian L,Limbrick DD,Steger-May K,et al.Complete versus anterior two-thirds corpus callosotomy in children:analysis of outcome[J].J Neurosurg Pediatr,2010,6(3):257-266.

[6] Spencer SS,Spencer DD,Sass K,et al.Anterior,total,and two-stage corpus callosum section:differential and incremental seizure responses[J].Epilepsia,1993,34(3):561-567.

[7] Tanriverdi T,Olivier A,Poulin N,et al.Long-term seizure outcome after corpus callosotomy: a retrospective analysis of 95 patients[J].J Neurosurg,2009,110(2):332-342.

[8] Purves SJ,Wada JA,Woodhurst WB,et al.Results of anterior corpus callosum section in 24 patients with medically intractable seizures[J].Neurology,1988,38(8):1194-1201.

[9] Nordgren RE,Reeves AG,Viguera AC,et al.Corpus callosotomy for intractable seizures in the pediatric age group[J].Arch Neurol,1991,48(4):364-372.

[10]Liang SL,Zhang SH,Hu XH,et al.Anterior corpus callosotomy in school-aged children with Lennox-Gastaut syndrome: A prospective study[J].European Journal of Paediatric Neurology,2014,18(6):670-676.

[11]Van Wagenen WP,Herren RY.Surgical division of commissural pathways in the corpus callosum - Relation to spread of an epileptic attack[J].Arch Neurol Psychiatry,1940,44(4):740-759.

[12]江澄川,汪業漢,張可成,等.現代功能神經外科學[M].上海:復旦大學出版社,2004:319-322.

[13]Maxwell RE,Gates JR,Gumnit RJ.Corpus callosotomy at the University of Minnesota Surgical treatment of the epilepsies[M].New York:Raven Press,1986:659-666.

[14]Marino JR.Surgery for epilepsy[J].Selective partial microsurgical callosotomy for intractable multiform seizures:criteria for clinical selection and results.Appl Neurophysiol,1985,48:404-407.

[15]Feichtinger M,Schroettner O,Eder HA,et al.Efficacy and safety of radiosurgical callosotomy: A retrospective analysis[J].Epilepsia,2006,47(7):1184-1191.

[16]Eder HG,Feichtinger M,Pieper T,et al.Gamma knife radiosurgery for callosotomy in children with drug-resistant epilepsy[J].Childs Nerv Syst,2006,22(8):1012-7.

[17]Maehara T,Shimizu H.Surgical outcome of corpus callosotomy in patients with drop attacks[J].Epilepsia,2001,42(1):67-71.

[18]Tanriverdi T,Olivier A,Poulin N,et al.Long-term seizure outcome after corpus callosotomy:a retrospective analysis of 95 patients-clinical article[J].J Neurosurg,2009,110:332-342.

[19]Sunaga S,Shimizu H,Sugano H.Long-term follow-up of seizure outcomes after corpus callosotomy[J].Seizure - European Journal of Epilepsy,2009,18(2):124-128.

[20]Bower RS,Wirrell E,Nwojo M,et al.Seizure outcomes after corpus callosotomy for drop attacks[J].Neurosurgery,2013,73(6):993-1000.

[21]Park MS,Nakagawa E,Schoenberg MR,et al.Outcome of corpus callosotomy in adults[J].Epilepsy & Behavior,2013,28(2):181-184.

[22]Lee YJ,Lee JS,Kang HC,et al.Outcomes of epilepsy surgery in childhood-onset epileptic encephalopathy[J].Brain Dev,2014,36(6):496-504.

[23]Iwasaki M,Uematsu M,Nakayama T,et al.Parental satisfaction and seizure outcome after corpus collosotomy in patients with infantile of early childhood onset epilepsy[J].Seizure,2013,22(4):303-305.

[24]Stigsdotter-Broman L,Olsson I,Flink RA,et al.Long-term follow-up after callosotomy-A prospective, population based, observational study[J].Epilepsia,2014,55(2):316-321.

[25]Kasasbeh AS,Smyth MD,Steger-May K,et al.Outcomes after anterior or complete corpus callosotomy in children[J].Neurosurgery,2014,74:17-28.

[26]Cukiert A,Cukiert CM,Burattini JA,et al.Long-term outcome after callosotomy or vagus nerve stimulation in consecutive prospective cohorts of children with Lennox-Gastaut or Lennox-like syndrome and non-specific MRI findings[J].Seizure - European Journal of Epilepsy,2013,22(5):396-400.

[27]Aa AP,Sharan A,Nei M,et al.Corpus callosotomy[J].Epilepsy Behav,2008,13(2):271-278.

[28]Jalilian L,Limbrick J,Steger-May KA,et al.Complete versus anterior two-thirds corpus callosotomy in children: analysis of outcome Clinical article[J].J Neurosurg Pediatr,2010,6(3):257-266.

[29]Andersen B,Rogvi-Hansen B,Kruse-Larsen C,et al.Corpus callosotomy:seizure and psychosocial outcome[J].A 39-month follow-up of 20 patients.Epilepsy Res,1996,23(1):77-85.

[30]Sorenson JM,Wheless JW,Baum GJ,et al.Corpus callosotomy for medically intractable seizures[J].Pediatr Neurosurg,1997,27(5):260-267.

[31]Cukiert A,Burattini JA,Mariani PP,et al.Extended,one-stage callosal section for treatment of refractory secondarily generalized epilepsy in patients with Lennox-Gastaut and Lennox-like syndromes[J].Epilepsia,2006,47(2):371-374.

(2016-03-06收稿)

100034 北京大學第一醫院神經內科[李尚霖 王薇薇(通信作者) 吳遜]

R742.1

A

1007-0478(2016)06-0468-04

10.3969/j.issn.1007-0478.2016.06.023