高血壓腦出血患者炎性因子水平與預(yù)后的相關(guān)性分析

高血壓腦出血患者炎性因子水平與預(yù)后的相關(guān)性分析

陳果董偉

重慶市第五人民醫(yī)院神經(jīng)外科重慶400062

【摘要】目的探討高血壓腦出血患者炎性因子水平與疾病預(yù)后的相關(guān)性。方法選取2010-06—2013-05間我院收治的86例高血壓腦出血患者為研究對(duì)象，設(shè)為病例組；同時(shí)以匹配的方式選擇同期于醫(yī)院體檢的健康者86例為健康對(duì)照組，采用酶聯(lián)免疫吸附(ELISA)法和化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)血清腫瘤壞死因子-α (tumor necrosis factor-α,TNF-α)、白細(xì)胞介素-1 (interleukin-1,IL-1)、-6(interleukin-6, IL-6)及高敏C-反應(yīng)蛋白(high-sensitivity c-reactive protein, hs-CRP)的含量，利用日常生活活動(dòng)(activity of daily living scale,ADL)量表評(píng)價(jià)對(duì)患者預(yù)后狀況。結(jié)果急性期治療第1天病例組患者的TNF-α、IL-1、IL-6和hs-CRP水平均明顯高于健康組(P<0.05)；與治療第1天相比，第7天健康組和病例組IL-1、IL-6和hs-CRP水平均無(wú)明顯變化(P>0.05)，而病例組僅TNF-α水平明顯下降；恢復(fù)期治療第14天，病例組的TNF-α、IL-1、IL-6和hs-CRP水平仍明顯高于健康組(P<0.05)，而與第14天相比，第28天健康組的各項(xiàng)指標(biāo)均無(wú)明顯變化(P>0.05)，而病例組TNF-α、IL-1、IL-6和hs-CRP水平均明顯降低(P<0.05)。Pearson相關(guān)分析結(jié)果顯示，急性期IL-1、IL-6和TNF-α分別與白細(xì)胞數(shù)量呈現(xiàn)正相關(guān)關(guān)系，而與GCS評(píng)分和ADL評(píng)分呈負(fù)相關(guān)關(guān)系；hs-CRP則與白細(xì)胞數(shù)量、甘油三酯和低密度脂蛋白呈現(xiàn)正相關(guān)，與高密度脂蛋白和GCS評(píng)分和ADL評(píng)分呈負(fù)相關(guān)；而恢復(fù)期IL-1、IL-6、hs-CRP和TNF-α均與ADL評(píng)分呈現(xiàn)負(fù)相關(guān)關(guān)系，而其余指標(biāo)則無(wú)明顯相關(guān)。結(jié)論IL-1、IL-6、hs-CRP和TNF-α的水平高低可作為反映高血壓腦出血患者疾病預(yù)后的潛在生物標(biāo)志。

【關(guān)鍵詞】高血壓腦出血；炎性因子；疾病預(yù)后；相關(guān)性

【中圖分類號(hào)】R743.34

近年來(lái)隨著人口老年化的發(fā)展，腦血管疾病的發(fā)病率呈現(xiàn)逐年攀升的趨勢(shì)。高血壓腦出血是高血壓病最嚴(yán)重的并發(fā)之一，也是臨床上較為常見的腦血管急重癥，具有高病死率和致殘率的特點(diǎn)，主要表現(xiàn)為顱內(nèi)血腫急性占位或顱內(nèi)動(dòng)脈血管的玻璃樣、纖維樣變性引發(fā)的局部出血或壞死[1]。眾多學(xué)者認(rèn)為[2]，炎性因子水平的高低是影響高血壓腦出血發(fā)病及預(yù)后的關(guān)鍵因素。流行病學(xué)研究也顯示，高敏C反應(yīng)蛋白(high-sensitivity c-reactive protein, hs-CRP)水平增高者發(fā)生急性腦血管疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)值高于健康人高達(dá)2倍，如白細(xì)胞介素-1、-6(Interleukin-1,6,IL-1,-6)和腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)的含量與腦血管疾病病情的嚴(yán)重程度亦密切相關(guān)[3-4]。然而，hs-CRP、IL-1、IL-6和TNF-α是否與高血壓腦出血的預(yù)后相關(guān)尚不明確。本研究以我院診治的86例高血壓腦出血患者為研究對(duì)象，探討四項(xiàng)炎性因子水平與疾病預(yù)后的相關(guān)性，以期為臨床治療方案制定和預(yù)后判定提供依據(jù)。

1資料與方法

1.1臨床資料選取2010-06—2013-05我院收治的86例高血壓腦出血患者為研究對(duì)象，男44例，女42例，年齡47～68歲，平均(56.69±7.12)歲。所有病例均符合1995年全國(guó)第4屆腦血管病會(huì)議修訂的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，經(jīng)頭顱影像學(xué)(CT或磁共振)檢查確診。高血壓患者的納入均依據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，即收縮壓>140 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，舒張壓>90 mmHg。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)首次發(fā)病，腦出血發(fā)生后24 h內(nèi)入院治療；(2)均接受手術(shù)治療，幕上出血量>30 mL，幕下小腦出血量>于10 mL。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)出現(xiàn)腦疝等征象；(2)罹患惡性腫瘤、慢性感染性疾病、結(jié)締組織疾病、甲狀腺功能亢進(jìn)或低下、嚴(yán)重營(yíng)養(yǎng)不良者；(3)腦外傷、腦干出血或功能衰竭、周圍血管疾病；(4)罹患其他出血性疾病或接受抗凝治療；(5)肝腎功能嚴(yán)重異常者、有服用激素類藥物史或治療中出現(xiàn)明顯并發(fā)癥需要抗炎癥治療者。另外，以匹配的方式選取同期于醫(yī)院體檢的健康者86例為對(duì)照組，男女各43例，年齡45～66歲，平均(55.94±8.05)歲，2組患者在年齡、性別方面差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2預(yù)后評(píng)定采用日常生活活動(dòng)(activity of daily living scale,ADL)量表評(píng)價(jià)對(duì)患者預(yù)后狀況。評(píng)價(jià)項(xiàng)目指標(biāo)包括大小便、修飾、用廁、進(jìn)食、轉(zhuǎn)移、活動(dòng)、穿衣、上下樓梯和洗澡等，總分100分，其中Ⅳ級(jí)：<20分為極嚴(yán)重的功能缺陷、生活無(wú)法自理；Ⅲ級(jí)：20～40分為生活需要較大幫助；Ⅱ級(jí)：40～60分為生活需要幫助；Ⅰ級(jí)：>60分為生活基本能夠自理。對(duì)所有入選的高血壓腦出血患者均在治療過(guò)程中的采用格拉斯哥昏迷評(píng)分(glasgow coma scale,GCS)量表評(píng)定意識(shí)狀態(tài)。

1.3炎性因子和血液生化指標(biāo)檢測(cè)所有入選研究對(duì)象均在治療第1、7、14和28天時(shí)分別采集空腹靜脈血液，采用酶聯(lián)免疫吸附(ELISA)法測(cè)定血清腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)、白細(xì)胞介素-1(interleukin-1, IL-1)和6(interleukin-6, IL-6)的濃度；利用化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)高敏C反應(yīng)蛋白(high-sensitivity c-reactive protein, hs-CRP)的含量。檢測(cè)試劑盒均購(gòu)于上海瑞齊生物科技有限公司，操作過(guò)程嚴(yán)格按照說(shuō)明書要求由專業(yè)技術(shù)人員執(zhí)行完成。同時(shí)，利用全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)總膽固醇、甘油三脂、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、血小板和白細(xì)胞的水平。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)分析數(shù)據(jù)的整理和分析均采用SPSS 17.0軟件。計(jì)量資料均利用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差的形式表示，2組間的比較采用獨(dú)立樣本的Student-t檢驗(yàn)，多時(shí)間點(diǎn)之間的比較則應(yīng)用重復(fù)測(cè)量的方差分析，兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn)，對(duì)于符合雙變量正態(tài)分布的資料利用Pearson相關(guān)分析，不符合的則采取Spearman相關(guān)分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1一般資料86例患者中，高血壓病程2～15 a，平均(10.85±2.14)a，平均出血量為(49.18±10.27)mL，GCS評(píng)分(7.02±1.21)分，出血部位：基底節(jié)區(qū)64例，額葉14例，顳葉6例，小腦2例，高血壓臨床分級(jí)：Ⅰ級(jí)10例，Ⅱ級(jí)22例，Ⅲ級(jí)36例，Ⅳ級(jí)18例。

2.22組患者急性期炎性因子指標(biāo)比較如表1所示，急性期治療第1天病例組患者的TNF-α、IL-1、IL-6和hs-CRP水平均明顯高于健康組，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；與治療第1天相比，第7天健康組和病例組IL-1、IL-6和hs-CRP水平均無(wú)明顯變化(P>0.05)，而病例組僅TNF-α水平明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表1　2組患者急性期炎性因子指標(biāo)比較　( ± s)

表1　2組患者急性期炎性因子指標(biāo)比較　( ± s)

組別TNF-α(pg/mL)IL-1(ng/L)IL-6(ng/L)hs-CRP(mg/L)第1天第7天第1天第7天第1天第7天第1天第7天健康組20.15±6.0120.57±5.2915.19±3.2714.58±3.756.02±1.036.28±1.112.52±0.542.59±0.61病例組35.68±9.7530.21±8.87*24.74±5.2622.75±4.9812.58±2.4110.84±1.155.89±1.185.32±1.06t值10.58111.3837.5187.5926.1927.0414.9925.028P值<0.001<0.001<0.001<0.001<0.001<0.0010.0180.010

注：與第1天比較，*P<0.05

2.32組患者恢復(fù)期炎性因子指標(biāo)比較如表2所示，恢復(fù)期治療第14天，病例組的TNF-α、IL-1、IL-6和hs-CRP水平仍明顯高于健康組(P<0.05)，而與第14天相比，第28天健康組的各項(xiàng)指標(biāo)均無(wú)明顯變化(P>0.05)，而病例組TNF-α、IL-1、IL-6和hs-CRP水平均明顯降低(P<0.05)。

表2　2組患者急性期炎性因子指標(biāo)比較　( ± s)

表2　2組患者急性期炎性因子指標(biāo)比較　( ± s)

組別TNF-α(pg/mL)IL-1(ng/L)IL-6(ng/L)hs-CRP(mg/L)第14天第28天第14天第28天第14天第28天第14天第28天健康組20.85±5.7620.66±6.3415.44±3.1215.10±2.876.16±1.016.21±1.142.50±0.452.58±0.51病例組27.93±8.4521.05±7.32*19.58±3.5915.21±2.90*8.59±1.346.11±1.05*3.39±0.622.64±0.39*t值5.1011.9504.8510.8753.9270.9284.0281.040P值0.0010.1120.0100.7330.0460.3090.0390.281

注：與第14天比較，*P<0.05

2.4炎性因子水平與其他指標(biāo)的相關(guān)性

2.4.1急性期炎性因子水平與其他指標(biāo)的相關(guān)性：如表3所示，Pearson相關(guān)分析結(jié)果顯示，IL-1和IL-6分別與白細(xì)胞數(shù)量呈現(xiàn)正相關(guān)關(guān)系，而與GCS評(píng)分和ADL評(píng)分呈負(fù)相關(guān)關(guān)系；TNF-α亦與白細(xì)胞數(shù)量呈現(xiàn)正相關(guān)關(guān)系，而與GCS評(píng)分和ADL評(píng)分呈負(fù)相關(guān)關(guān)系；hs-CRP則與白細(xì)胞數(shù)量、甘油三酯和低密度脂蛋白呈現(xiàn)正相關(guān)，與高密度脂蛋白和GCS評(píng)分和ADL評(píng)分呈負(fù)相關(guān)。

表3　患者急性期炎性因子水平與其他指標(biāo)的相關(guān)性

2.4.2恢復(fù)期炎性因子水平與其他指標(biāo)的相關(guān)性：如表4所示，相關(guān)分析法結(jié)果顯示，在恢復(fù)期IL-1、IL-6、hs-CRP和TNF-α均與ADL評(píng)分呈現(xiàn)負(fù)相關(guān)關(guān)系，而其余指標(biāo)則無(wú)明顯相關(guān)。

表4　患者恢復(fù)期炎性因子水平與其他指標(biāo)的相關(guān)性

3討論

研究發(fā)現(xiàn)，高血壓腦出血患者的病理機(jī)制主要是由顱內(nèi)局部供血的小動(dòng)脈灌流減少或中斷所引起，常導(dǎo)致缺血、壞死或血腫性占位效應(yīng)的結(jié)局，進(jìn)而損傷腦組織并帶來(lái)一系列如認(rèn)知功能障礙、生活自理能力降低等臨床癥狀。但是，不論是機(jī)體細(xì)胞的損傷還是修復(fù)機(jī)制都不可避免地需要細(xì)胞因子來(lái)參與，因而必然會(huì)引起血清中如炎性因子等細(xì)胞因子水平的改變。重要的是，這些炎性因子水平的高低還與疾病的發(fā)展及其預(yù)后有密切關(guān)系[7]。本研究就此展開對(duì)IL-1、IL-6、TNF-α和hs-CRP四種炎性因子與高血壓腦出血預(yù)后的關(guān)系探討，具有十分重要的臨床指導(dǎo)意義和研究?jī)r(jià)值。

IL-1和IL-6都是細(xì)胞內(nèi)的急性反應(yīng)蛋白，均屬于白細(xì)胞介素家族。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，高血壓腦出血可誘發(fā)血液中的白細(xì)胞發(fā)生浸潤(rùn)，促使機(jī)體產(chǎn)生白細(xì)胞，導(dǎo)致炎癥反應(yīng)[8-9]。本研究發(fā)現(xiàn)，在治療第1天，病例組患者的IL-1和IL-6水平均高于健康組，提示高血壓腦出血患者出現(xiàn)明顯的炎癥應(yīng)激反應(yīng)。而且，隨著時(shí)間的推移和治療的進(jìn)展，IL-1和IL-6水平珠江下降，呈現(xiàn)時(shí)間效應(yīng)關(guān)系，充分表明高血壓腦出血患者顱內(nèi)組織損傷與IL-1和IL-6的釋放增加相關(guān)。相關(guān)分析結(jié)果也顯示，IL-1和IL-6均與白細(xì)胞數(shù)量、GCS評(píng)分和ADL評(píng)分呈現(xiàn)相關(guān)關(guān)系，說(shuō)明腦出血患者的腦損傷都能夠通過(guò)刺激IL-1和IL-6水平增加，激活免疫系統(tǒng)以緩解或改善腦功能缺損。作為與IL-6相互作用的分子之一，TNF-α也被認(rèn)為是炎性反應(yīng)啟動(dòng)的關(guān)鍵分子，也是誘導(dǎo)IL-6產(chǎn)生，上調(diào)IL-6水平的主要細(xì)胞因子[10]。值得注意的是，IL-6對(duì)TNF-α也具有負(fù)反饋調(diào)節(jié)作用。在顱內(nèi)發(fā)生血腫性占位時(shí)，各種炎性因子的釋放均可增加神經(jīng)元損傷的風(fēng)險(xiǎn)，導(dǎo)致病灶的增大，因此TNF-α等炎性因子的水平與疾病的嚴(yán)重程度密切相關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)病例組的TNF-α含量在治療開始時(shí)明顯高于健康組，并隨治療時(shí)間的推移逐漸降低，該結(jié)果充分印證了這一理論。而且，相關(guān)分析的結(jié)果也發(fā)現(xiàn)，急性期TNF-α水平與白細(xì)胞數(shù)量呈現(xiàn)正相關(guān)關(guān)系，與GCS評(píng)分和ADL評(píng)分呈負(fù)相關(guān)關(guān)系，充分表明TNF-α與疾病的嚴(yán)重程度和預(yù)后密切相關(guān)。hs-CRP是在肝臟內(nèi)合成的急性反應(yīng)時(shí)相蛋白，被認(rèn)為是與動(dòng)脈粥樣硬化和炎性損傷密切相關(guān)的一種重要炎性因子[11-12]。本研究結(jié)果顯示，治療第1天病例組hs-CRP明顯高于健康組，同時(shí)與GCS呈負(fù)相關(guān)，提示發(fā)病后較高水平hs-CRP神經(jīng)功能損傷更嚴(yán)重，而且hs-CRP水平越高，患者的預(yù)后也越差，主要表現(xiàn)為ADL評(píng)分值在高水平hs-CRP時(shí)更低。由此可見，hs-CRP水平的高低與高血壓腦出血的嚴(yán)重程度和預(yù)后緊密相關(guān)。

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(收稿2014-12-12)