隱匿性乳腺癌的治療選擇及預后因素分析

楊雪 王靖 張業繁 王翔宇 方儀

·臨床研究與應用·

隱匿性乳腺癌的治療選擇及預后因素分析

楊雪 王靖 張業繁 王翔宇 方儀

目的：探討隱匿性乳腺癌的治療方法和預后。方法：回顧性分析中國醫學科學院腫瘤醫院1968年1月至2014年6月收治的66例隱匿性乳腺癌患者的臨床病理及治療轉歸資料。結果：患者中位生存期為75.5（7.0～328.0）個月，僅行腋窩淋巴結清掃的保乳手術與改良根治術者的總生存和無病生存差異無統計學意義（P>0.05）。單因素分析提示腋窩淋巴結分期是唯一可能與無病生存（P=0.035）相關的因素。結論：隱匿性乳腺癌患者保乳術和乳房全切術對于預后無明顯影響。腋窩淋巴結轉移數目多可能提示預后不良。

隱匿性乳腺癌 手術 放療 靶向治療 預后

1907年Halsted［1］首次報道了3例腋窩淋巴結腫大、乳腺無腫塊，其后1～2年出現同側乳腺癌的患者，并命名為隱匿性乳腺癌。隱匿性乳腺癌以腋窩淋巴結腫大為主要癥狀，臨床查體或影像學檢查（如鉬靶和彩超）無法找到乳腺病灶，病理提示轉移性腺癌并考慮乳腺來源，目前尚無明確的診斷依據。研究認為，盡管30%～60%病例在乳腺中都難以找到原發病灶，大多數患者仍愿選擇全乳切除術加腋窩淋巴結清掃［2］。多項回顧性研究證實，患者行保留乳房術后放療與乳房全切術的預后差異無統計學意義［3-6］。2014年、2015年NCCN指南建議對T0N1M0患者行腋窩淋巴結清掃（ALND）加全乳切除或全乳放療，Ⅱ～Ⅲ期患者建議手術聯合化療、內分泌治療和靶向治療?，F回顧性分析66例本院隱匿性乳腺癌患者診斷和治療經驗。

1 材料與方法

1.1 材料

1.1.1 一般資料 檢索中國醫學科學院腫瘤醫院自1968年1月至2014年6月收治的診斷為隱匿性乳腺癌、腋窩淋巴結轉移性腺癌以及T0NXM0乳腺癌病例，從中選取82例符合隱匿性乳腺癌診斷的病例。因早年治療條件限制或患者分期較晚，其中16例僅行腋窩淋巴結穿刺或局部切除，未行腋窩淋巴結清掃，故不納入分析。

1.1.2 標準 納入標準：1）腋窩淋巴結腫大為首發癥狀，病理證實為腋窩淋巴結轉移性腺癌，鏡下形態或免疫組織化學法提示為乳腺來源，和（或）術后病理找到乳腺原發惡性病灶；2）術前查體、乳腺鉬靶及彩超均未發現明確的乳腺占位性病變。排除標準：1）排除腋尾部乳腺癌；2）排除既往同側或對側乳腺癌病史；3）經相關檢查除外其他器官原發可能；4）就診時無臨床、影像學或病理證實的遠處轉移（M1）。

1.2 方法

1.2.1 治療方式與分組 符合標準的66例患者中41例行改良根治術、23例僅行腋窩淋巴結清掃、2例行保乳+腋窩淋巴結清掃。根據手術方式分為：改良根治術組與保留乳房+腋窩淋巴結清掃組（包括僅行ALND和保乳+ALND）。

1.2.2 隨訪 包括門診復查、電話和信件隨訪。隨訪至2014年12月。

1.3 統計學分析

采用SPSS19.0統計軟件進行統計學分析。單因素生存分析采用Kaplan-Meier法，不同因素導致的差異采用Log-rank檢驗，采用Cox比例風險模型用于多因素分析。總生存定義為明確診斷至死亡或末次隨訪的時間。無病生存定義為明確診斷至疾病復發、轉移、死亡或末次隨訪的時間。使用雙側假設檢驗，P<0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床病理學特征、治療與隨訪

66例患者中男性1例、女性65例，平均發病年齡為52.6（37～74）歲，7.6%（5/66）有乳腺癌家族史。腫物平均最大徑為3.9（1～10）cm。20例患者術前行MRI檢查，25.0%（5/20）患者發現可疑乳腺病灶，術后病理證實乳腺中病灶均為惡性。3例患者行MRI檢查未發現可疑病灶，術后病理證實乳腺中存在癌灶，其中1例為大小<10 mm導管原位癌，1例為浸潤性導管癌，1例為重度治療后改變。16例患者行PET檢查，1例發現乳腺病灶，MRI檢查亦發現乳腺可疑病灶，術后病理證實為癌。

術后病理發現乳腺原發病灶患者共18例，其中浸潤性導管癌12例、腺癌1例、髓樣癌1例、導管內癌2例、治療后改變2例。局限分布14例，散在分布4例。腫瘤組織學分級：2級8例，3級1例，其余9例不詳。

2例患者行保乳+腋窩淋巴結清掃術，其中1例在腋窩淋巴結清掃8個月后，同側乳房出現病灶，行保乳手術；另1例由于術前MRI發現可疑病灶，行保乳+腋窩淋巴結清掃術，術后病理證實為浸潤性導管癌，2例患者手術切緣均為陰性。

免疫組織化學法檢測ER、PR和HER-2陽性率分別為56.0%（28/50）、46.9%（23/49）和25.0%（11/ 44）。Ki-67指數平均為42.93%。97.0%（64/66）患者行化療，65.2%（43/66）行放療。HER-2陽性患者中，3例使用赫賽汀并生存至今。中位生存時間為75.5（7～328）個月。無病生存率74.24%，總生存率86.4%。5、10年生存率分別為92.4%、89.4%。復發與轉移出現的中位時間為22（1～125）個月。66例患者中乳腺癌死亡7例占10.6%，其他疾病死亡2例占3.03%，其中心臟病、卵巢癌各1例（表1）。

表1 66例患者臨床病理學特征、治療與隨訪Table 1 Clinicopathological and follow-up data of 66 patients with oc?cult breast cancer

2.2 生存分析

采用Kaplan-Meier法進行生存分析，手術方式和淋巴結分期為影響因素。結果提示是否行乳房切除術患者的DFS、OS差異無統計學意義（圖1）；淋巴結分期為N1、N2、N3患者的OS差異無統計學意義，但DFS差異具有統計學意義（圖2），淋巴結分期與DFS呈負相關。亞組分析淋巴結分期和放療的關系，N2、N3患者絕大多數行放療，將N1患者分為放療組和未放療組，生存分析比較顯示兩組患者OS（P=0.695）、DFS（P=0.723）差異無統計學意義。

圖1 改良根治術與僅行腋窩淋巴結清掃組的OS、DFS比較Figure 1 Kaplan-Meier analysis of overall survival and disease-free sur?vival of patients who underwent axillary lymph node dissection（ALND）only and mastectomy with ALND

圖2 淋巴結分期（N1，N2，N3）的OS、DFS比較Figure 2 Kaplan-Meier analysis of overall survival and disease-free sur?vival according to nodal status

單因素分析包括手術方式，淋巴結分期，ER、PR、HER-2、Ki-67受體狀態，化療、放療、內分泌治療因素。靶向治療因患者數量少，未納入分析。結果提示淋巴結分期是唯一可能與OS（P=0.069）、DFS（P=0.035）相關的因素。單因素分析中僅淋巴結分期的差異具有統計學意義（P<0.1），因而未行多因素分析。

3 討論

隱匿性乳腺癌因發病率極低，僅占同時期可切除的乳腺癌發病率0.3%～1.0%，相關研究大都是基于小樣本病例的單中心回顧性研究。由于診斷、治療、隨訪方法的差異，以及患者臨床一般資料、查體和檢查結果的缺失，大大增加了多中心研究的難度［4-5］。本研究采用嚴格的納入標準，并篩除依從性差或因當時治療水平限制等原因導致治療不規范的患者，盡可能減少偏倚。隱匿性乳腺癌的診斷尚無明確標準，以可疑腋窩腫物為首發癥狀的患者，首先要除外乳腺腋尾部的腫物［6］。腋窩淋巴結腫大的良性病變可見于慢性炎癥等，原發惡性病變以淋巴瘤最為常見。腋窩淋巴結轉移性腺癌的原發病灶除可來源于乳腺外，還發生于甲狀腺癌、肺癌、胃癌、胰腺癌、結直腸癌、卵巢癌、惡性黑色素瘤等，而腋窩、鎖骨上、縱隔等部位淋巴結轉移性腺癌都可能提示乳腺來源。建議首先充分取材（粗針穿刺、局部切除或切除活檢），為病理診斷提供完整的依據。女性患者中確診轉移性腺癌約90%可能是隱匿性乳腺癌［5］。2014年、2015年NCCN指南推薦，在診斷腋窩淋巴結轉移性腺癌，或無法排除上皮性腫瘤時，必要時結合病史和查體及影像學檢查（頸胸部CT等）尋找原發病灶。

免疫組織化學檢查ER、PR、HER-2有助于診斷。ER、PR陽性高度提示乳腺來源［2］，其他腫瘤如黑色素瘤、腎細胞癌、結直腸癌也可能出現ER陽性。Kaufmann等［7］研究發現，相對于其他癌，ER在乳腺癌中表達的敏感性和特異性分別為0.63和0.95。ER陰性亦無法排除乳腺來源。對隱匿性乳腺癌患者推薦行增強MRI檢查：1）MRI可輔助診斷乳腺有無可疑原發病灶，由于其敏感性較高，對彩超和鉬靶難以確診病變、乳腺組織致密的患者價值較大，對擬診隱匿性乳腺癌的患者，增強MRI檢查輔助診斷原發病灶的陽性率為35%～85%；2）MRI在確定病變范圍，以及評估胸壁受累情況具有優勢。因此，MRI可用于評價患者能否從乳房全切中獲益，或乳腺有可疑病灶的患者是否適合保乳［4，8-9］。本研究中約30%患者進行了增強MRI檢查，術后病理均確診乳腺病灶為癌。3例患者行MRI檢查未發現可疑病灶，術后病理證實乳腺中存在癌病灶。

隱匿性乳腺癌的治療尚存在爭議。10多年前研究認為，盡管30%～60%病例在乳腺中均難以找到原發病灶，但大多數患者仍愿選擇全乳切除加腋窩淋巴結清掃［2］。近期多項回顧性研究發現，保留乳房加術后放療與乳房全切術患者的預后差異無統計學意義［3-6，10-12］。NCCN指南（2014年）推薦，治療的關鍵在于乳房術前MRI診斷有無病灶。對于術前MRI發現乳腺有可疑病灶的隱匿性乳腺癌患者，行彩超或MRI引導下的乳腺活檢，病理證實乳腺有癌性病灶的患者根據乳腺癌的臨床分期和高危因素進行治療。MRI陰性則建議依據淋巴結轉移情況選擇治療。建議T0N1M0患者行腋窩淋巴結清掃加全乳切除或全乳放療（可選擇腋窩淋巴結放療），全身治療（包括化療、內分泌治療、靶向治療）依據非隱匿性Ⅱ、Ⅲ期乳腺癌治療指南實施。對T0N2～3M0患者考慮新輔助化療、內分泌治療和靶向治療，因N2～3屬于局部晚期病變，建議再行腋窩淋巴結清掃加全乳切除。本研究結果提示患者OS、DFS與是否行乳房切除差異無明顯統計學意義，進一步證明了亞裔患者保留乳房的安全性。淋巴結分期和放療關系提示，N1患者行放療和未放療的OS、DFS無明顯統計學差異，N1患者放療是否只對病理證實乳腺有病灶、且未行乳房全切的患者獲益，尚待進一步研究證實。針對預后因素，本研究的結果提示淋巴結分期是唯一可能與OS（P= 0.069）、DFS（P=0.035，）相關的因素，與一些研究結果一致［2，4-5，13］。也有文獻報道，在三陰性乳腺癌中ER表達水平［3-4］為預后相關因素。有報道提示，隱匿性乳腺癌的預后優于原發病灶明確的相同淋巴結分期的乳腺癌［2］，另有報道認為兩者預后相近［13］或前者預后更差［14］。

目前隱匿性乳腺癌缺乏保留乳房術后如何進行合理隨訪、靶向治療和放療的數據，診斷和治療有賴于今后更大樣本、多中心、前瞻性研究進一步證實。MRI技術有望進一步提高保留乳房患者的比例，在不降低生存期的前提下提高患者的生存質量。

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（2015-02-27收稿）

（2015-05-15修回）

Analyses of treatment outcomes and prognostic factors for occult breast cancer

Xue YANG,Jing WANG,Yefan ZHANG，Xiangyu WANG,Yi FANG
Department of Breast Oncology,Cancer Hospital of ChineseAcademy of Medical Sciences,Beijing 100021,China

Yi FANG;E-mail:fangyi0501@vip.sina.com

Objective:Occult breast cancer(OBC)accounts for 0.3%-1.0%of all breast cancers.Because of the rarity of this disease,its treatment and prognosis remain unclear.Our study evaluated the treatment outcomes and prognostic factors associated with OBC.Methods:A total of 82 patients diagnosed with OBC based on available criteria were treated at the Cancer Hospital of Chinese Academy of Medical Sciences,Beijing,China,between January 1968 and June 2014.Except for 16 patients who were treated by needle biopsy or excisional biopsy only and were subsequently excluded,all of the cases reported were included in the study.Of the remaining 66 patients,one was male.Patient data,tumor characteristics,and treatment and outcome variables were evaluated.Overall survival (OS)and disease-free survival(DFS)were analyzed.A unicentric retrospective review of 66 patients with OBC was performed.Results:The median follow-up was 75.5 months(7.0-328.0).No significant differences in OS and DFS were observed between patients who underwent mastectomy plus axillary lymph node dissection(Mast+ALND)and those who underwent breast conservation surgery (P>0.05).Univariate analysis revealed that nodal status is a significant prognosis factor of DFS(P=0.031).Conclusion:No significant difference in treatment outcomes between mastectomy+ALND and breast conservation surgery was observed.Nodal status may be an independent predictor of poor outcomes in OBC patients.

occult breast carcinoma,surgery,radiotherapy,target therapy,prognosis

10.3969/j.issn.1000-8179.20150234

中國醫學科院腫瘤醫院乳腺外科（北京市100021）

方儀 fangyi0501@vip.sina.com

楊雪 專業方向為乳腺腫瘤的臨床診治和基礎研究。

E-mail：dryangxue@sina.com