血糖監測在乳腺癌治療中的臨床意義

邢芳 肖盟 穆蘭 王欣

·臨床研究與應用·

血糖監測在乳腺癌治療中的臨床意義

邢芳 肖盟 穆蘭 王欣

目的：通過分析乳腺癌患者在化療期間誘發高血糖的臨床特征，了解血糖監測的重要性。方法：分析2011年1月至12月就診于天津醫科大學腫瘤醫院229例非糖尿病乳腺癌患者的臨床特征。化療期間分為99例血糖濃度<7 mmol/L組和130例血糖濃度≥7 mmol/L組，按隨訪結束時血糖水平分為130例正常組、61例糖耐量受損（IGT）組及38例糖尿病組，165例內分泌治療組進一步分為76例他莫昔芬（TAM）組及89例芳香化酶抑制劑（AI）組。結果：化療期間的血糖波動水平在不同年齡、身體質量指數（BMI）、組織學分級、腫瘤特征及新輔助化療的患者間差異均無統計學意義。截至隨訪結束共有15例患者死亡，正常組、IGT組及糖尿病組分別為1例（6.7%）、5例（33.3%）和9例（60.0%），三組之間差異具有統計學意義（P<0.01）；患者是否接受內分泌治療在隨訪結束時其血糖水平間的差異無統計學意義（P=0.79），而TAM組、AI組中血糖恢復至正常水平分別為52、40例，組間差異具有統計學意義（P=0.04）。結論：患者化療期間的血糖水平越高，隨訪結束時血糖水平異常的可能性越大，且異常血糖狀態會造成乳腺癌患者的不良預后，因此監測血糖意義重大。

乳腺癌 糖尿病 化療 血糖濃度 他莫昔芬

乳腺癌發病率占每年新發癌癥發病率的23%，在女性惡性腫瘤中居首位，死亡率占所有癌癥死亡率的14%，已成為威脅婦女健康的重要因素［1］。糖尿病是一種常見的代謝內分泌病，其發病率逐年攀升，嚴重影響人們的健康［2］。糖尿病與乳腺癌的發生、發展密切相關，而乳腺癌治療也可能增加糖尿病相關疾病的發病率［3］，但發病率如何，是否會進一步影響乳腺癌患者的預后，還需進一步驗證。本研究分析乳腺癌患者在化療期間誘發高血糖的非糖尿病特征，隨訪分析血糖與乳腺癌患者預后的相關性，旨在了解血糖監測在乳腺癌患者中的臨床意義。

1 材料與方法

1.1 病例資料

收集2011年1月至12月就診于天津醫科大學腫瘤醫院3 070例乳腺癌患者，265例（8.6%）為乳腺癌合并糖尿病，459例（15.0%）確診乳腺癌時已處于糖耐量受損（impaired glucose tolerance，IGT）狀態，2 346例血糖正常。其中1 933例血糖正常的乳腺癌患者在規范化療期間行血糖監測，發現243例存在異常血糖波動，對異常血糖波動患者隨訪觀察。最終229例隨訪資料完整、平均年齡為50.83（26～73）歲的患者入組本研究。化療期間分為99例血糖<7 mmol/L組和130例血糖≥7 mmol/L組，按隨訪結束時血糖水平分為130例正常組、61例IGT組及38例糖尿病組，165例內分泌治療組進一步分為76例他莫昔芬（tamoxi?fen，TAM）組及89例芳香化酶抑制劑（armomatase in?hibitors，AI）組。分析入組患者臨床特征、血糖與乳腺癌預后間的相關性，研究人群失訪率為5.8%（14/ 243）。

1.2 方法

1.2.1 血糖監測及評估 依據1999年世界衛生組織/國際糖尿病聯合會糖尿病診斷標準，包括空腹血漿葡萄糖≥7.0 mmol/L、隨機血漿葡萄糖≥11.1 mmol/L，或在口服葡萄糖耐量試驗2 h時血漿葡萄糖≥11.1 mmol/L。IGT評估標準基于口服葡萄糖耐量試驗（oral glucose test，OGTT）。化療期間血糖監測方法為每隔1個化療周期檢測1次空腹血糖水平，篩選出血糖波動的患者，記錄其化療期間的最高血糖水平。

1.2.2 隨訪 按照乳腺癌患者術后的隨訪頻率進行隨訪觀察，即每3個月檢查1次空腹血糖，如連續3次空腹血糖異常，則加做OGTT，記錄隨訪結束時血糖狀態。基線時間定義為乳腺癌患者行手術治療的時間，無疾病進展生存（disease-free survival，DFS）時間為患者首次發現復發轉移的時間，如患者未發現疾病復發轉移，則截至2014年7月的最終隨訪時間。總生存（overall survival，OS）時間為患者因任何原因所致死亡時間或至最終隨訪時間。平均隨訪時間為35.83個月。

1.3 統計學分析

采用SPSS 19.0軟件對數據進行統計學分析。患者血糖水平在不同臨床特征的表現差異分析采用χ2檢驗，生存分析采用Kaplan-Meier方法。P<0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 化療期間血糖水平的影響因素

229例乳腺癌患者依據化療期間的血糖水平分為99例（43.2%）血糖<7 mmol/L組和130例（56.8%）血糖≥7 mmol/L組，化療期間的血糖波動水平在不同年齡、身體質量指數（body mass index，BMI）、組織學分級、腫瘤特征及新輔助化療的患者間差異均無統計學意義（表1）。

2.2 乳腺癌患者的DFS和OS

229例乳腺癌患者中49例（21.4%）截至隨訪結束出現疾病復發或進展，淋巴結陽性患者為12例，淋巴結轉移與DFS之間差異具有統計學意義（P=0.01）。15例（6.6%）乳腺癌患者死于乳腺癌相關疾病，淋巴結是否轉移（P=0.03）、ER和PR是否表達陽性（均P= 0.01）及是否接受內分泌治療（P=0.01）與患者的OS之間均具有統計學相關。15例死亡患者中，正常組、IGT組和糖尿病組分別為1例（6.7%）、5例（33.3%）和9例（60.0%），三組之間差異具有統計學意義（P< 0.01），而化療期間的血糖波動水平和OS之間差異無統計學意義（P=1.00，表2）。

表1 化療期間血糖的影響因素Table 1 Influence factors of blood glucose during chemotherapy

表1 化療期間血糖的影響因素（續表1）Table 1 Influence factors of blood glucose during chemotherapy

表2 乳腺癌患者預后的相關影響因素Table 2 Influence factors for prognosis of breast cancer patients

表2 乳腺癌患者預后的相關影響因素（續表2）Table 2 Influence factors for prognosis of breast cancer patients

2.3 隨訪情況

229例乳腺癌患者中38例（16.6%）截至隨訪結束繼發糖尿病，61例（26.6%）處于IGT狀態。患者的年齡和化療期間血糖波動水平與隨訪結束時血糖水平具有統計學相關性（P<0.01）。患者是否接受內分泌治療，隨訪結束時其血糖水平差異無統計學意義（P=0.79），165例內分泌治療組進一步分為76例TAM組及89例AI組，TAM組、AI組血糖恢復至正常水平分別為52、40例，組間差異具有統計學意義（P=0.04，表3）。

3 討論

糖尿病發病率呈逐年攀升的趨勢，本研究顯示8.6%（265/3 070）乳腺癌患者合并糖尿病，15.0%（459/ 3 070）患者在確診乳腺癌時即處于IGT狀態，而流行病學數據顯示在年齡超過20歲的成人中，糖尿病和糖尿病前驅期的發病率分別為9.7%和15.5%［4］，與本研究基本一致。隨訪資料完整的229例乳腺癌患者確診時平均年齡為50.83歲，也與亞洲人群平均年齡一致［5］，表明研究人群無明顯偏倚，結果真實可信。

醫療技術水平的提高使術后生存者數量攀升，這一群體的生存質量問題也開始受到關注。有研究顯示，乳腺癌患者在接受系統治療后，其糖尿病相關疾病發病率明顯增加［3］，本研究發現乳腺癌患者的糖尿病和IGT發病率截至隨訪結束分別為16.6%（38/ 229）和26.6%（61/229），明顯高于普通人群，進一步證實了這一結果，分析其原因可能是乳腺癌與糖尿病間存在共同的危險因素，如肥胖和胰島素抵抗［6］。有報道指出在普通人群及腫瘤患者中，糖尿病增加了各種疾病包括乳腺癌在內的死亡率［7-8］，這可能會進一步影響乳腺癌患者的預后。本研究中正常組、IGT組及糖尿病組間的生存差異具有統計學意義（P< 0.01），說明異常的血糖狀態會造成乳腺癌患者的不良預后，造成這一現象的原因可能是血糖水平本身。血液中游離葡萄糖的增加會促進潛在的惡性細胞的生長，且其遷移能力的強弱依賴葡萄糖濃度，一項美國的研究報道葡萄糖耐量受損是癌癥患者死亡率的獨立預測指標，持續高血糖狀態甚至會降低免疫系統功能，這可能是造成高血糖水平乳腺癌患者預后不良的原因［9］。

表3 隨訪期間血糖水平增高的影響因素Table 3 Influence factors of blood glucose during follow-up period

高血糖可能導致乳腺癌患者的不良預后，因此血糖監測對乳腺癌患者意義重大。首先乳腺癌患者化療期間的血糖水平與隨訪結束時血糖水平之間差異是否具有統計學意義，可能會進一步影響乳腺癌患者的預后，因此對乳腺癌患者進行化療期間血糖監測是必要的。化療極易誘發高血糖，破壞機體內在環境，化療藥物常對胃腸黏膜具有刺激作用，進而誘發惡心嘔吐，類固醇類激素多用來緩解這一癥狀，但其同時會影響機體內葡萄糖的代謝水平，甚至會誘發急性餐后高血糖［10］。其次化療藥物往往具有雌激素抑制作用，這可能會進一步誘發糖尿病［11］；化療期間緩解骨髓抑制作用的粒細胞集落刺激因子具有減輕體質量的作用，同樣可影響患者的血糖水平［12］。另外，化療期間血糖波動提示患者潛在處理血糖的能力較差，發生糖尿病相關疾病的可能性更高，因此對這一人群的血糖監測意義更顯重大。本研究雖證明接受內分泌治療與乳腺癌術后生存者的血糖水平間差異無統計學意義，但進一步分組發現TAM治療可能會影響患者的隨訪期間血糖水平，增加糖尿病相關發病風險，這一結論與最近的一項研究結果一致［13］，但潛在的機制并不明確，可能與其雌激素抑制作用有關，因此乳腺癌患者內分泌治療期間的血糖監測也必不可少。

研究顯示不同的化療藥物與血糖水平有一定的相關性，頭頸部鱗狀細胞癌患者接受鉑類為主的化療方案常使血糖處于一個較高水平［14］，在接受含5-FU化療的結直腸癌患者中，約10%患者繼發糖尿病，進而對治療和預后產生不良影響［15］。然而本研究同樣具有一定的局限性，絕大多數的患者采用紫杉醇聯合蒽環類化療方案，化療方法單一，且研究樣本較小并局限于乳腺癌單一病種，有待于大型、前瞻性、多中心及多病種的研究來進一步驗證惡性腫瘤治療和糖尿病相關疾病之間的關系。

總之，血糖監測應始于治療初期并貫穿隨訪期，必要時可適當增加監測頻率。患者的異常血糖狀態多短暫可恢復，及時通過運動、飲食甚至藥物治療的方法進行積極調控，維持正常的血糖環境有利于提高乳腺癌患者的術后生存。此外，AI類藥物對血糖水平的影響明顯弱于TAM，或可成為臨床醫生對血糖異常患者進行內分泌藥物選擇時權衡的因素，然而這一結果還需進一步大型的臨床前瞻性對照研究驗證。

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（2015-03-17收稿）

（2015-05-05修回）

邢芳 專業方向為乳腺癌與糖尿病的相互影響及潛在機制。

E-mail：xing3880853@126.com

2015“腫瘤免疫和癌癥免疫治療”國際專題研討會第一輪通知

隨著腫瘤免疫學理論和技術的快速發展，腫瘤免疫治療己經成為繼手術、化療和放療之后的第四種腫瘤治療方法。為促進腫瘤醫學領域同行間的交流與合作，推動我國腫瘤免疫治療的快速發展和技術創新，特舉辦“泰山學者論壇——腫瘤免疫及治療專題”國際研討會。本次“泰山學術論壇”由山東省教育廳主辦、魯東大學承辦，將邀請本領域國際、國內知名專家學者就腫瘤免疫和癌癥免疫治療的最新研究熱點、研究進展和臨床應用、發展趨勢等做專題報告。同時，邀請會議參加者通過會議發言、墻報展示、論文投稿等形式進行討論和交流。我們熱情邀請各位同行專家、臨床工作者等相關人員踴躍投稿、參加會議。（詳細信息請見本刊網站http: //www.cjco.cn/CN/news/news614.shtml）

——本刊編輯部

Clinical significance of blood glucose monitoring in breast cancer patients

Fang XING,Meng XIAO,Lan MU,Xin WANG
The First Department of Breast Cancer,Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital,National Clinical Research Center for Cancer,Key Laboratory of Breast Cancer Prevention and Therapy,Tianjin Medical University,Ministry of Education,Tianjin Key Laboratory of Cancer Prevention and Therapy,Tianjin 300060,China

Xin WANG;E-mail:wangxin@tjmuch.com

Objective:To analyze the clinical characteristics of breast cancer patients who had hyperglycemia reactions due to chemotherapy and evaluate the significance of monitoring glucose.Methods:A total of 229 patients who had hyperglycemia during their chemotherapy sessions were included in the investigation.In particular,the participants of this study were selected based on the following criteria:those who did not have any diabetes-related diagnoses before the study period and those who had complete clinical data.At the onset of the study,the patients were divided into two groups based on the level of their blood glucose during chemotherapy(<7 mmol/L group and≥7 mmol/L group).Subsequently,the patients were further divided into the following three groups based on the blood glucose level:normal,impaired glucose tolerance,and diabetes groups.The normal glucose group had 130 patients.Meanwhile, 61 and 38 patients belonged to the impaired glucose tolerance and diabetes groups,respectively.A total of 165 patients treated with hormone therapy were further distributed into tamoxifen(TAM)-(76 patients)and arimedex(AI)-(89 patients)treated groups.Results: No significant association was observed between the patients'level of blood glucose during the chemotherapy period and their clinical characteristics,including age,body mass index,histology grade,tumor characteristics,and neoadjuvant chemotherapy.A total of 15 patients died during the study period.In particular,1(6.7%),5(33.3%),and 9 patients(60.0%)who belonged to the normal glucose,impaired glucose tolerance,and diabetes groups,respectively,died with a significant difference of P<0.01.We determined that hormone therapy was not significantly associated with the patients'succeeding blood glucose levels(P=0.79).After further classification,52 and 40 patients in the TAM-and AI-treated groups had normal level of blood glucose,with a significant difference of P=0.04.Conclusion: The patients'blood glucose level during chemotherapy influenced their glucose level in the succeeding period.Hyperglycemia may eventually predict poor prognosis.This study suggests that extensive blood glucose screening and prevention strategies among breast cancer patients may be warranted.

breast cancer,diabetes,chemotherapy,blood glucose,tamoxifen

10.3969/j.issn.1000-8179.20150311

天津醫科大學腫瘤醫院乳腺腫瘤一科，國家腫瘤臨床醫學研究中心，天津市腫瘤防治重點實驗室，乳腺癌防治教育部重點實驗室（天津市300060）

王欣 wangxin@tjmuch.com