GROβ在結(jié)直腸癌腫瘤血清中的表達(dá)與臨床病理相關(guān)性研究

鄭敏 孫思進(jìn) 高紅軍 鄭朝旭 岳志剛 周艷秋 胡萬寧

·臨床研究與應(yīng)用·

GROβ在結(jié)直腸癌腫瘤血清中的表達(dá)與臨床病理相關(guān)性研究

鄭敏①孫思進(jìn)②高紅軍③鄭朝旭②岳志剛③周艷秋③胡萬寧①

目的：探討生長相關(guān)癌基因產(chǎn)物β（growth-related gene product β，GROβ）用于結(jié)直腸癌診斷潛在的可能性。方法：收集123例結(jié)直腸癌、88例健康對照及125例非腫瘤患者外周血清，ELISA法分析GROβ的含量；免疫發(fā)光法分析CEA及CA19-9的含量。統(tǒng)計(jì)分析不同臨床特征結(jié)直腸癌之間GROβ的差異；ROC曲線評估GROβ、CEA和CA19-9診斷結(jié)直腸癌的敏感度和特異度。結(jié)果：結(jié)直腸癌血清GROβ濃度（中位數(shù)96.15 pg/mL）明顯高于健康對照組（中位數(shù)43.28 pg/mL，P<0.01）和非腫瘤患者（中位數(shù)57.30 pg/mL，P<0.01）。GROβ水平與腫瘤TNM分期（P<0.01）及浸潤深度均呈正相關(guān)（P<0.05），與腫瘤分化程度、腫瘤栓塞、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤病理類型及性別無關(guān)。GROβ檢測結(jié)直腸癌的敏感度和特異度分別為56.1%（69/123）和95.31%（203/213）。將GROβ、CEA和CA19-9陽性樣本疊加后，診斷Ⅰ期結(jié)直腸癌的敏感度為22.2%（4/18），診斷Ⅱ期結(jié)直腸癌的敏感度為66.7%（26/ 39）。GROβ的ROC曲線下面積（0.834）高于CEA（0.739）和CA19-9（0.676）。結(jié)論：血清GROβ濃度可能是一個(gè)有效的結(jié)直腸癌檢測指標(biāo)。

GROβ 結(jié)直腸癌 生物標(biāo)志物 CEA CA19-9

全球每年有超過60萬人死于結(jié)直腸癌［1］，中國人結(jié)直腸癌發(fā)病率增長迅速［2-3］。臨床常用腫瘤標(biāo)記物CEA及CA19-9［4-5］診斷結(jié)直腸癌的敏感度較低［6］。生長相關(guān)癌基因（growth-related oncogene，GRO）表達(dá)產(chǎn)物GROβ參與血管生成、腫瘤發(fā)生、轉(zhuǎn)移及腫瘤與白細(xì)胞間的相互作用等一系列過程［7-13］。本研究對結(jié)直腸癌血清中GROβ表達(dá)進(jìn)行檢測；比較不同臨床病理特征的結(jié)直腸癌血清GROβ濃度；評估GROβ、CEA及CA19-9診斷結(jié)直腸癌的能力。研究表明聯(lián)合三項(xiàng)指標(biāo)有助于提高結(jié)直腸癌診斷的敏感度。

1 材料與方法

1.1 對象

結(jié)直腸癌患者組血清123例（123個(gè)術(shù)前血清樣本，66個(gè)術(shù)后血清樣本），男性86例，女性37例，中位年齡（57.7±10.5）（24～80）歲。腫瘤臨床分期按照第七版國際抗癌聯(lián)盟TNM的惡性腫瘤分級標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行［14］。66例患者腫瘤位于結(jié)腸，57例患者腫瘤位于直腸。術(shù)后血清樣本在手術(shù)兩周后收集（表1）。健康對照組88例，中位年齡（40.2±9.6）（26～59）歲，其中<50歲67例（76.1%），≥50歲21例（23.9%）；男性54例（61.4%），女性34例（38.6%）。經(jīng)腹部超聲檢查、X線檢查、血常規(guī)檢查和生物化學(xué)檢查，確定無惡性腫瘤。非腫瘤疾病患者組125例，中位年齡（63.8±14.5）（25～94）歲，其中<50歲20例（16%），≥50歲105例（84%）；男性59例（47.2%），女性66例（52.8%），經(jīng)常規(guī)查體、血液檢查、CT及結(jié)腸鏡檢查確定無惡性腫瘤，但每位患者至少患有一種器質(zhì)性疾病。參與者均簽訂知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 ELISA測定GROβ 用GROβ ELISA試劑盒（Peprotech，Rocky Hill，NJ，USA）檢測血清GROβ含量。將100 μL的抗GROβ抗體與PBS緩沖液混合配成終濃度為0.25 μg/mL，包被96孔微孔板，室溫過夜；PBS/0.05%（w/v）Tween-20（PBST，pH 7.4）漂洗微孔板；封閉液室溫封閉1 h；每孔加入100 μL血清，室溫孵育2 h。同時(shí)，用100 μL不含抗體的PBST緩沖液作為陰性對照，用100 μL混合健康血清作為質(zhì)控品。經(jīng)過4次PBST漂洗后，加入100 μL兔抗人GROβ抗體（稀釋至終濃度0.25 μg/mL），室溫孵育2 h；加入親和素-辣根過氧化物酶-標(biāo)記的抗抗體（1:2 000），室溫孵育30 min。PBST漂洗4次，每微孔加入100 μL ABTS液體，室溫放置至顏色充分形成。用650 nm光源對Stat Fax 2100酶標(biāo)儀（Awareness Technology，Inc.，Palm City，F(xiàn)L，USA）進(jìn)行波長校正，405 nm光源下測量每個(gè)微孔吸光度。每5min觀察1次顯色情況，持續(xù)15min，最終獲得可信度更高的標(biāo)準(zhǔn)曲線。零濃度微孔O.D.讀數(shù)不超過0.2個(gè)單位，最高標(biāo)準(zhǔn)濃度O.D.讀數(shù)不超過1.4個(gè)單位。

1.2.2 免疫發(fā)光法測定CEA與CA19-9含量 用全自動(dòng)免疫分析儀（Architect i2000，Abbott Diagnostics Division）測定血清CEA與CA19-9的含量（免疫發(fā)光法）［15］。目前CA19-9與CEA推薦的臨界值分別為37 U/mL和5 ng/mL。為盡可能減少批內(nèi)變異，用同一批號試劑在1天內(nèi)完成實(shí)驗(yàn)，分別用兩種濃度不同的質(zhì)控進(jìn)行質(zhì)量控制，并使用Westgard規(guī)則判斷結(jié)果可靠性［16］。

表1 結(jié)直腸癌患者術(shù)前和術(shù)后臨床參數(shù) n（%）Table 1 Clinical parameters of the patients with colorectal cancer before and after operation n(%)

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

GROβ濃度分布特點(diǎn)用Kolmogorov-Smirnov正態(tài)性檢驗(yàn)進(jìn)行分析。非參數(shù)Mann-Whitney U-試驗(yàn)（分析兩組間的差異）與Kruskal-Wallis非參數(shù)試驗(yàn)（分析3組及以上的組間差異）確定不同腫瘤臨床病理特征患者血清GROβ水平差異。統(tǒng)計(jì)分析使用SPSS 16.0軟件包（Windows版，Chicago，IL，USA）。用χ2或Fisher確切概率法檢驗(yàn)術(shù)前血清GROβ、CEA和CA19-9診斷結(jié)直腸癌敏感度的差異。P<0.05為有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線分析GROβ、CEA和CA19-9的診斷敏感度和特異度。

2 結(jié)果

2.1 結(jié)腸癌患者與對照組血清GROβ水平

本實(shí)驗(yàn)用ELISA法測定402份血清標(biāo)本（結(jié)直腸癌患者組術(shù)前標(biāo)本123例，術(shù)后66例標(biāo)本，健康對照組88例，非腫瘤患者對照組125例）。結(jié)直腸癌組患者中，術(shù)前患者的血清GROβ濃度（25.56～721.09pg/mL；中位數(shù)96.15 pg/mL）顯著低于術(shù)后濃度（30.35～542.44 pg/mL；中位數(shù)167 pg/mL；P<0.01，圖1A）。結(jié)直腸癌患者術(shù)前GROβ濃度顯著高于健康對照（濃度29.67～185.01 pg/mL；中位數(shù)43.28 pg/mL；P<0.001）及非腫瘤疾病患者組（濃度12.79～246.54 pg/mL；中位數(shù)57.30 pg/mL；P<0.01，圖1A）。

2.2 不同臨床特征的結(jié)直腸癌血清GROβ濃度比較

本研究通過比較不同臨床特征的結(jié)直腸癌患者血清GROβ濃度，評估了血清GROβ濃度與其臨床參數(shù)相關(guān)性。主要臨床參數(shù)包括TNM分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤栓塞、腫瘤分化程度、浸潤深度、腫瘤類型以及患者性別。不同臨床分期結(jié)直腸癌患者GROβ濃度的中位數(shù)分別為：Ⅰ期：77.45（27.18～110.71）pg/mL；Ⅱ期：118.44（25.56～295.4）pg/mL；Ⅲ期：105.37（40.86～721.09）pg/mL；Ⅳ期：92.81（27.09～266.28）pg/mL。不同TNM分期血清GROβ濃度有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.014）。Ⅱ期（P=0.001）與Ⅲ期（P=0.009，圖1B）的患者血清GROβ濃度均顯著高于Ⅰ期患者GROβ濃度。Ⅲ期與Ⅳ期患者GROβ濃度并無顯著性差異（P= 0.715）。另外，GROβ濃度與腫瘤浸潤深度顯著相關(guān)，腹膜浸潤患者的血清GROβ濃度（中位數(shù)119.78 pg/mL；濃度25.56～330.89 pg/mL）明顯高于肌肉層浸潤患者（中位數(shù)90.15 pg/mL；濃度27.18～266.28 pg/mL；P= 0.015）及結(jié)腸周圍脂肪浸潤患者的濃度（中位數(shù)71.66 pg/mL；濃度27.09～721.09 pg/mL，圖1C）。然而，高分化腫瘤患者的GROβ濃度（中位數(shù)83.66 pg/mL；濃度40.86～319.82 pg/mL）與中度分化腫瘤患者（中位數(shù)99.18 pg/mL；濃度25.56～330.89 pg/mL）及低分化腫瘤患者（中位數(shù)97.83 pg/mL；濃度27.09～721.09 pg/mL；圖1D）之間無顯著性差異。血清GROβ濃度與腫瘤栓塞有無（P=0.711，圖1E）、淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移（P=0.500，圖1F）、腫瘤病理分型（P> 0.05，圖1G），以及患者性別（P=0.691，圖1H）均無統(tǒng)計(jì)學(xué)相關(guān)。

圖1 血清GROβ水平與結(jié)直腸癌臨床病理特征的關(guān)系Figure 1 Relationship between GROβ concentration and clinicopathological parameters of colorectal cancer

2.3 GROβ、CEA、CA19-9診斷結(jié)直腸癌的敏感度和特異度評價(jià)

123例結(jié)直腸癌患者術(shù)前血清標(biāo)本檢測結(jié)果顯示，42.3%（52/123）的結(jié)直腸癌CEA濃度升高，17.1%（21/123）的結(jié)直腸癌CA19-9濃度升高。對照組中，9.4%（20/213）的患者CEA濃度升高，5.2%（11/213）的患者CA19-9升高。CEA診斷Ⅰ期和Ⅱ期結(jié)直腸癌的敏感度分別為16.7%（3/18）和46.1%（18/39）。CA19-9診斷Ⅰ期和Ⅱ期結(jié)直腸癌的敏感度分別為5.6%（1/18）和12.8%（5/39）。本研究中，213份對照樣本的GROβ濃度分布屬于非正態(tài)分布（P<0.05），無法直接取平均值和標(biāo)準(zhǔn)差確定正常參考范圍。因此設(shè)定105 pg/mL為臨界值，95%的樣本都在臨界值的范圍以內(nèi)。血清GROβ診斷的敏感度及特異度分別為56.1%（69/123）和95.31%（203/213）。GROβ診斷的敏感度顯著高于CEA（P=0.041）和CA19-9（P<0.01）。GROβ診斷Ⅰ期和Ⅱ期結(jié)直腸癌的敏感度分別為5.6%（1/18）與41%（16/39）。對于診斷Ⅰ期（P= 0.603）和Ⅱ期（P=0.820）結(jié)直腸癌方面，GROβ與CEA之間無顯著性差異。但在診斷Ⅱ期結(jié)直腸癌方面，GROβ的敏感度顯著高于CA19-9（P=0.01）。當(dāng)將GROβ、CEA和CA19-9三組數(shù)據(jù)匯集在一個(gè)表格并將陽性樣本疊加后，診斷Ⅰ期結(jié)直腸癌的敏感度為22.2%（4/18），診斷Ⅱ期結(jié)直腸癌的敏感度為66.7%（26/39）（表2）。用受試者工作特征曲線比較評估GROβ、CEA和CA19-9判別結(jié)直腸癌的能力。GROβ、CEA和CA19-9的曲線下面積分別為0.834、0.739和0.676（圖2）。

表2 GROβ、CEA及CA19-9聯(lián)合診斷Ⅰ期和Ⅱ期結(jié)直腸癌Table 2 Combination of GROβ with CEA and CA19-9 for diagnosing stageⅠandⅡcolorectal cancers

圖2 受試者工作特征（ROC）曲線分析顯示GROβ、CEA和CA19-9的診斷效能Figure 2 Analysis of receiver operating characteristics(ROC)curves in?dicated the efficacy of GROβ,CEA,and CA19-9

3 討論

本研究首次論證了結(jié)直腸癌患者血清GROβ濃度顯著高于健康人群以及非腫瘤疾病患者。我們還發(fā)現(xiàn)血清GROβ濃度與結(jié)直腸癌TNM分期和浸潤深度兩個(gè)臨床參數(shù)有關(guān)。表明GROβ在判斷結(jié)直腸癌發(fā)病進(jìn)程方面有一定的價(jià)值。

目前，TNM分期是臨床醫(yī)生用于評估腫瘤負(fù)荷及預(yù)測預(yù)后的主要依據(jù)。研究發(fā)現(xiàn)Ⅱ期與Ⅲ期結(jié)直腸癌患者血清中GROβ水平顯著高于Ⅰ期患者（P< 0.01）。一些患者在腸壁穿透后被確診有腹膜轉(zhuǎn)移，其血清GROβ濃度出現(xiàn)上升趨勢，這可能反映了腫瘤細(xì)胞增殖與轉(zhuǎn)移能力增強(qiáng)。然而，相比腫瘤位于黏膜層的患者，腫瘤位于黏膜肌層的患者血清GROβ水平并無顯著上升。該結(jié)果表明腫瘤分期的改變與腫瘤浸潤深度相關(guān)，但與血清GROβ水平無關(guān)。然而，當(dāng)腫瘤細(xì)胞從黏膜肌層滲透入腹膜后，血管新生變?yōu)楹苤匾姆肿舆^程。有趣的是，血清GROβ水平在這一階段發(fā)生顯著升高，這說明了GROβ在血管發(fā)生與血管生成發(fā)面發(fā)揮重要功能［17］。

腫瘤轉(zhuǎn)移至小腸外的患者血清GROβ水平明顯低于腫瘤轉(zhuǎn)移至腹膜的患者。這一結(jié)果表明GROβ可能通過刺激免疫細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞之間復(fù)雜的相互作用來起始并促進(jìn)不同階段的結(jié)直腸癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移。這一過程中相互作用的具體細(xì)節(jié)有待后續(xù)研究。

腫瘤的病理組織分化程度是另一個(gè)與腫瘤發(fā)展與預(yù)后相關(guān)的重要指標(biāo)［18］。然而，本研究顯示血清GROβ水平與該參數(shù)之間并無顯著聯(lián)系（P>0.05）。研究發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸癌患者手術(shù)后的血清GROβ濃度顯著高于術(shù)前濃度。濃度的增加表明GROβ可能在組織切除后的再生方面發(fā)揮重要作用，這一結(jié)果也與之前的研究相符［19］。

許多實(shí)驗(yàn)報(bào)道了GROβ的表達(dá)與炎癥反應(yīng)及腫瘤生長過程中血管生成之間的相關(guān)性［8，20-21］。然而，多數(shù)對GROβ表達(dá)的研究僅局限于腫瘤組織與細(xì)胞水平，除一篇食管鱗狀細(xì)胞癌的研究外［13］，尚未見關(guān)于患者血清GROβ水平的相關(guān)研究。本實(shí)驗(yàn)中，共分析了123例結(jié)直腸癌患者血清GROβ水平并將其診斷能力與兩個(gè)廣泛應(yīng)用的診斷標(biāo)記物CA19-9及CEA［22］進(jìn)行比較。ROC曲線下面積高于0.7，表明該指標(biāo)有一定的診斷價(jià)值［23］。GROβ的ROC曲線下面積為0.834，高于CEA（0.739）和CA19-9（0.676），因此可以認(rèn)為GROβ作為判斷結(jié)直腸癌的指標(biāo)具有一定的意義。盡管本實(shí)驗(yàn)樣本數(shù)量有限，但發(fā)現(xiàn)GROβ診斷結(jié)直腸癌的敏感度56.1%（69/123）高于CEA 42.3%（52/ 123）和CA19-9 17.1%（21/123）。

Ⅰ期與Ⅱ期結(jié)直腸癌患者可以通過腫瘤切除改善預(yù)后。聯(lián)合GROβ、CEA以及CA19-9三項(xiàng)指標(biāo)，對Ⅰ期結(jié)直腸癌診斷準(zhǔn)確率從16.7%（3/18）提升至22.2%（4/18），對Ⅱ期結(jié)直腸癌診斷準(zhǔn)確率從46.1%（18/39）提升至66.7%（26/39）。然而，單獨(dú)使用GROβ對Ⅰ期與Ⅱ期結(jié)直腸癌進(jìn)行診斷的敏感度略低于CEA。結(jié)果表明聯(lián)合使用GROβ、CEA及CA19-9可以有效提升診斷的敏感度。不足在于該研究中早期結(jié)直腸癌患者數(shù)量有限。

綜上所述，GROβ可能具有原癌基因產(chǎn)物的功能，參與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展與轉(zhuǎn)移過程。由于本研究統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)有限，需要更多的大樣本、多中心的研究對GROβ在診斷方面的敏感度與特異度進(jìn)行驗(yàn)證，未來GROβ可能成為新的腫瘤標(biāo)記物與免疫治療的新靶點(diǎn)。

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（2015-03-30收稿）

（2015-05-10修回）

（編輯：楊紅欣）

鄭敏 專業(yè)方向?yàn)橄到y(tǒng)腫瘤臨床診治和基礎(chǔ)研究。

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2015諾貝爾獎(jiǎng)獲得者醫(yī)學(xué)峰會暨國際腫瘤研究高峰論壇在津召開

5月9日-10日，“2015諾貝爾獎(jiǎng)獲得者醫(yī)學(xué)峰會暨國際腫瘤研究高峰論壇”在天津隆重舉行。本屆大會由中國抗癌協(xié)會、哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院麻省總醫(yī)院腫瘤研究中心、諾貝爾獎(jiǎng)得主國際科學(xué)交流協(xié)會共同主辦，天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院、北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院等單位聯(lián)合承辦。大會主題是“腫瘤研究的前沿和方向”。此次大會邀請到Jack W.Szostak、Thomas C.Südhof等5位諾貝爾獎(jiǎng)獲得者，10位中美兩國院士，1500余名國內(nèi)外專家學(xué)者參加。除了大會特邀報(bào)告，還設(shè)立了胃癌、肺癌與生物治療、乳腺癌、腫瘤治療新技術(shù)等4個(gè)分會場，百余名國內(nèi)外知名專家做學(xué)術(shù)報(bào)告，與會代表從腫瘤基礎(chǔ)研究到臨床診療技術(shù)的發(fā)展等各個(gè)方面進(jìn)行講座與互動(dòng)討論，開展了一場高層次、跨學(xué)科、前瞻性的國際學(xué)術(shù)交流活動(dòng)。

分會場專題講座是此次大會的重要內(nèi)容，包括胃癌、肺癌與生物治療、乳腺癌、腫瘤治療新技術(shù)等四個(gè)分會場，涉及腫瘤基礎(chǔ)研究、臨床、護(hù)理及康復(fù)等諸多方面。國內(nèi)外數(shù)十位知名專家學(xué)者，就相關(guān)專業(yè)最新的研究成果進(jìn)行了深入而廣泛的交流、溝通，這將促進(jìn)國內(nèi)外腫瘤領(lǐng)域?qū)W術(shù)交流和分支學(xué)科的發(fā)展。

本次大會的成功舉辦，對推動(dòng)世界范圍內(nèi)癌癥基礎(chǔ)與臨床研究的對接、提升世界范圍內(nèi)的癌癥診治水平有著重要意義。作為最大的發(fā)展中國家，中國和西方發(fā)達(dá)國家相比，腫瘤防治面臨的形勢非常嚴(yán)峻。中國和世界都亟需一場高端、深度的對話，來探討未來腫瘤防控所面對的共同挑戰(zhàn)，本次學(xué)術(shù)交流活動(dòng)，為中國提供一個(gè)與世界最先進(jìn)醫(yī)學(xué)技術(shù)水平對話的交流平臺。

——本刊編輯部

Correlation between serum GROβ expression and clinicopathological characteristics of colorectal cancer

Min ZHENG1,Sijin SUN2,Hongjun GAO3,Zhaoxu ZHENG2,Zhigang YUE3,Yanqiu ZHOU3,Wanning HU1
1Tangshan People's Hospital&Tangshan Cancer Hospital of Hebei United University,Tangshan 063001,China;2Department of Abdominal Surgery,Cancer Institute and Hospital,Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College,Beijing 100021,China;3Clinical Laboratory,General Hospital of China Coal Industry Ministry,Beijing 100028,China

Wanning HU;E-mail:rmyy_hwn@163.com

Objective:To confirm the potential of growth-related gene product β(GROβ)as a biomarker for colorectal cancer. Methods:Serum GROβ levels in 123 subjects with colorectal cancer,88 healthy controls,and 125 subjects with other diseases were measured using enzyme-linked immunosorbent assay.Serum levels of carcinoembryonic antigen(CEA)and carbohydrate antigen 19-9 (CA19-9)in all subjects were measured using immunoluminometric assay.Statistical analyses were conducted to determine the associations between serum GROβ levels and clinical parameters for colorectal cancer.The receiver operating characteristic(ROC)curves of GROβ,CEA,and CA19-9 were analyzed.Results:The serum GROβ levels were higher in patients with colorectal cancer(median= 96.15 pg/mL)than in the healthy controls(median=43.28 pg/mL,P<0.01)and in patients with other diseases(median=57.30 pg/mL,P< 0.01).The serum GROβ levels in patients with colorectal cancer were positively correlated with the tumor-node-metastasis staging(P< 0.01)and depth of infiltration(P<0.05),but not with the histological grade,tumor embolus,lymph node metastasis,gross pathologic tumor type,or gender of the patients.The sensitivity and specificity of the assay for serum GROβ were 56.1%(69/123)and 95.31%(203/ 213),respectively.The diagnostic sensitivity was 22.2%(4/18)for stage I and 66.7%(26/39)for stage II when the data of GROβ were combined with the data of CEA and CA19-9.The ROC curve constructed with the data of GROβ(0.834)was larger than that constructed with the data of CEA(0.739)or CA19-9(0.676)for discriminating colorectal cancer from the matched controls.Conclusion:These preliminary results indicated that the serum GROβ level could be a useful biomarker for colorectal cancer diagnoses.

GROβ,colorectal cancer,biomarker,CEA,CA19-9

10.3969/j.issn.1000-8179.20150371

①河北聯(lián)合大學(xué)附屬唐山市人民醫(yī)院，唐山市腫瘤醫(yī)院（河北省唐山市063001）；②中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院；③煤炭總醫(yī)院

胡萬寧 rmyy_hwn@163.com