組蛋白賴氨酸甲基轉移酶SET8對蛋白的甲基化修飾及與腫瘤相關性的研究進展*

劉奔 張熙凝② 陳可欣

組蛋白賴氨酸甲基轉移酶SET8對蛋白的甲基化修飾及與腫瘤相關性的研究進展*

劉奔①張熙凝①②陳可欣①

組蛋白賴氨酸甲基轉移酶SET8屬于SET基因家族成員，是目前發現的唯一可以特異性催化H4賴氨酸20單甲基化（H4K20me1）的賴氨酸甲基轉移酶（KMTs）；此外，SET8還可甲基化p53、TWIST、Wnt及ERα等非組蛋白，并通過調節轉錄過程影響相應基因的表達，進而參與調控細胞周期、染色質固縮和DNA的復制。有研究提示，SET8的單核苷酸多態性與多種腫瘤的發生發展有潛在的相關性。本文就SET8對組蛋白和非組蛋白的修飾、microRNA對SET8的調節及SET8與腫瘤相關性的研究進展進行了綜述，旨在為揭示腫瘤的發病機制和篩選治療靶點提供幫助。

SET8 組蛋白甲基轉移酶 表觀遺傳修飾 腫瘤發生

SET基因家族的成員SET8（又稱SETD8、PR-SET7、KMT5A），位于人類第12號染色體長臂（12q24.31）上，是迄今發現的唯一可以特異性催化H4賴氨酸20位單甲基化（H4K20me1）的賴氨酸甲基轉移酶（KMTs）［1］。組蛋白賴氨酸甲基化轉移酶（HKMTs）可以催化組蛋白賴氨酸甲基化，大多數的HKMTs中含有一個由130個氨基酸殘基組成的功能域，包括Su9（var）3-9、Enhancer of zeste［E（z）］和trithorax（trx）組成SET結構域。目前發現含有SET結構域的HKMTs有SUV39、SET1、SET2、SMYD、EZ、SUV4～20、RIZ、SET7/9及SET8。SET8可通過H4K20me1參與多種生物過程，如調控基因轉錄、調節復制起點、維持基因穩定性，調控細胞周期等。這些現象均提示SET8可能參與腫瘤的形成過程。雖然目前尚無SET8基因致癌的直接證據，但推測SET8通過對組蛋白和非組蛋白的修飾功能，有可能參與腫瘤的發生發展［2］。本綜述就SET8在腫瘤發生發展過程中的作用與關聯進行總結，為揭示乳腺癌的發病機制打下基礎（圖1）。

圖1 SET8調控腫瘤相關靶基因網絡圖Figure 1 Schematic network diagram that summarizes SET8's regulatory role in tumor-related target genes

1 SET8對組蛋白修飾作用

組蛋白H3、H4殘基的甲基化修飾已被證明是腫瘤細胞的標記之一。H3K4與H4K20三甲基化缺失、H3K9單甲基化和H3K27三甲基化均與腫瘤發生發展有關。在哺乳動物中，至少有三種甲基轉移酶（SET8、Suv4-20H1和Suv-20H2）和一種脫甲基酶（PHF8）可直接調控H4K20甲基化［3-4］，其中SET8是唯一可以特異性催化H4K20單甲基化的賴氨酸甲基轉移酶［5］。SET8通過催化H4K20單甲基化發揮著重要的生理作用，在小鼠發育過程中SET8的缺失可以導致DNA損傷和細胞周期的異常［6］。在染色質固縮［5］、細胞周期調控［7］和對基因轉錄調控［8］中H4K20me1均起著重要的作用。H4K20me1通過結合其他蛋白質發揮功能，包括L3MBTL1、53BP1和CondensinⅡ。L3MBTL1通過其MBT結構域與H4K20me1和H4K20me3結合發揮抑制轉錄和染色質固縮的作用。53BP1通過tandem tudor結構域與H4K20me1結合并在DNA損傷應答通路中起一定的作用。CondensinⅡ通過N-CAPD3和N-CAPG2兩個亞基識別H4K20me1并參與有絲分裂過程。

2 SET8對非組蛋白的調控作用

2.1 SET8調控p53表達

抑癌基因p53是目前發現的SET8最重要的非組蛋白底物，SET8可以特異性單甲基化p53的382賴氨酸位點（p53K382me1），抑制p53靶基因轉錄，導致細胞凋亡增多和細胞周期阻滯。在H1299細胞中，p53K382me1的增加，并未影響p53的表達，卻使P53靶基因p21和PUMA的表達降低。p53K381me1修飾后，發現p53與p21和PUMA的啟動子結合減少，但并未引起啟動子區發生H4K20me1修飾。有研究發現，SET8介導的P53K382me1修飾可增強L3MBTL1與p53的相互作用，抑制p53的轉錄作用。DNA損傷時，SET8含量減少導致p53K382me1水平下降，L3MBTL1與p53的結合作用減弱，L3MBTL1從p53靶基因解離，有利于p53靶基因轉錄活化［9］。

2.2 SET8-Numb-p53信號軸

細胞命運決定因子Numb表達的缺失和Notch活性增強在人類乳腺癌中表現較多，與此相反在星形膠質細胞中Numb的高表達與星形細胞瘤和惡性膠質瘤有關。Numb與p53及泛素連接酶E3成員MDM2可形成復合體調控p53的泛素化和降解，同時Numb與p53和PUMA作用可誘發凋亡。研究發現SET8可催化Numb的酪氨酸磷酸化結合區域（PTB）內的Lys158、Lys163位點發生甲基化修飾，使Numb失去了與p53結合及促凋亡的能力。在癌細胞中敲低SET8或者用阿霉素（可降低SET8mRNA的表達水平）處理癌細胞時，Numb-p53的相互作用和Numb促凋亡作用均增強。這表明SET8-Numb-p53信號軸是一種重要的調控凋亡的通路，靶向SET8或者Numb脫甲基酶能夠為癌癥治療提供一種有效的策略［10］。

2.3 SET8與TWIST存在直接相互作用

上皮-間質轉化（EMT）是上皮細胞在形態上發生改變向成纖維細胞或間充質細胞轉變并獲得遷移能力。EMT被認為是腫瘤轉移的第一步，是惡性上皮腫瘤發生遷移的重要基礎。轉錄因子TWIST（也稱TWIST1）可以誘導EMT的發生和細胞遷移，在腫瘤轉移中起重要作用［11］。TWIST具有雙重轉錄模式，一方面可以抑制上皮蛋白標志物E-cadherin轉錄，另一方面上調間質蛋白標志物N-cadherin的表達。Yang等［12］發現SET8可以與TWIST在體內相互作用，并通過催化H4K20單甲基化來調控TWIST的靶基因E-cadherin和N-cadherin的轉錄。這表明SET8可通過調控TWIST促進EMT發生，影響腫瘤侵襲和轉移。

2.4 SET8可甲基化PCNA參與癌癥發生

增殖細胞核抗原（PCNA）是一種在進化上高度保守的蛋白質，其功能與重要的細胞進程有關，如DNA復制、染色質重塑、DNA修復、姐妹染色體凝集和細胞周期調控等相關［13］。SET8可通過甲基化賴氨酸248位點調控PCNA活性。SET8的敲除可引起一些表型的異常改變如DNA損傷、S期阻滯和染色體凝聚，這些改變可能是由于PCNA蛋白的功能紊亂造成。FEN1核酸酶的異常增加被報道與人類癌癥相關，所以PCNA和FEN1的異常相互作用可能會引起癌癥的發生，而賴氨酸甲基化可以增強PCNA和核苷酸內切酶FEN1的相互作用，說明在PCNA和FEN1蛋白的相互作用中甲基化具有重要的作用。PCNA甲基化的缺失可阻滯岡崎片段的成熟、減慢DNA復制過程并誘導DNA損傷。已知在癌細胞中甲基化的PCNA含量明顯增加，SET8和PCNA的表達情況在癌組織樣本中也有一定的關聯，推測依賴SET8的PC?NA甲基化途徑可能為很多類型的癌癥提供新的治療靶點［14］。

2.5 SET8參與Wnt通路

Wnt通路在很多生物過程中起著重要的作用，其異常激活可引起細胞的異常增殖和分化［15］。經典的Wnt/βcatenine信號通路通過降解Axin/AdenomatousPolyposis Coli（APC）/glycogen synthase kinase 3β（GSK3β）復合物來維持β-catenine細胞溶質的穩定性。β-catenin進入細胞核中并與LEF1/TCFs形成轉錄復合體，同時一些組蛋白調控酶被招募到β-catenin/TCF4復合體，通過改變染色質的狀態促進基因轉錄，如CBP/P300和SET1［16］。有研究發現在Wnt的刺激下，SET8可被β-catenin/TCF4復合體招募起到共刺激因子的作用，釋放阻遏蛋白如Groucho，SET8可能通過催化H4K20單甲基化而成為轉錄激活標志物。敲除SET8可減少H4K20單甲基化在Wnt靶基因啟動子的富集并可抑制靶基因的表達。Wnt通路在癌癥的發生過程中起著重要的作用，SET8可以參與Wnt信號通路，提示SET8和癌癥發生有密切關系［17］。

2.6 SET8影響雌激素受體ERα靶基因表達

雌激素受體α（ERα）屬于轉錄因子核受體超家族中的一員，在乳腺癌、卵巢癌等女性腫瘤的發生發展過程中起著重要的作用。SET8通過催化ERα靶基因的啟動區和編碼區發生H4K20me1修飾，參與ERα靶基因調控轉錄的起始和延長。ERα的激活使得其靶基因TFF1不同區域H4K20me1的含量有所改變，以啟動區和編碼區尤為明顯。在MCF-7細胞中共轉染SET8表達載體和雌激素報告基因進行熒光素酶報告基因實驗表明，SET8過表達與ERα調控的轉錄增強存在一定的劑量依存關系。除此之外實時定量RT-PCR分析結果表明SET8過表達可以導致雌二醇（E2）誘導的ERα靶基因（TFF1、CATD、GRIP1和EBAG9）mRNA表達增強。表明SET8參與ERα調控的轉錄過程，SET8與ERα和磷酸化的RNA合成酶Ⅱ（RNA polⅡ）都有關系，SET8與ERα僅在TFF1的啟動子區同時存在。而SET8與RNA polⅡ在TFF1的編碼區共存［18］。

2.7 SET8可與雄激素受體AR相互作用

在AR的刺激下，H4K20me1和SET8在AR靶基因PSA的啟動子區富集。免疫沉淀實驗證實SET8與AR相互作用，并促進AR介導的轉錄激活。這些表明SET8單甲基化H4K20在AR介導的轉錄調控和細胞增殖中起著重要的作用，由于AR與多種惡性腫瘤存在關聯，所以推測SET8可作為一個與AR相關腫瘤的潛在治療靶標［19］。

3 調控SET8的microRNA

3.1 microRNA-7

表觀遺傳學修飾可以從多個水平對基因的表達進行調控，形成錯綜復雜的調控網絡。SET8也受到miRNA的調控。microRNA-7（miR-7）在多種惡性腫瘤中異常表達［20-21］，被認為是腫瘤抑制基因，并在惡性腫瘤的轉錄和轉移中起著重要的作用。MiR-7通過靶向SET8 mRNA的3'-UTR抑制H4K20單甲基化，并抑制EMT和乳腺癌細胞的侵襲性［22］。這些提示miR-7對SET8起到負調節的作用，并通過抑制SET8的表達發揮抑癌基因的作用。

3.2 microRNA-502

本課題組研究發現SET8基因3'-UTR存在miR-502結合靶序列，位于靶序列上的單核苷酸多態性（rs16917496）與絕經前乳腺癌發病風險顯著相關［23］。隨后對此SNP的研究在小細胞肺癌［24］、非小細胞肺癌［25］、上皮性卵巢癌［26］和肝癌［27］中得到了證實。已有報道MiR-502的異常表達可以抑制自噬、結腸癌細胞生長、細胞周期進程，并且可以在小鼠腫瘤異種移植物模型中抑制結腸癌細胞的生長［28］。以上提示SET8為miR-502的靶基因，其調控關系有待進一步深入研究。

4 SET8與腫瘤的相關性

越來越多的研究表明，位于某些基因3'-UTR上核苷酸基因多態性（SNP）位點在腫瘤的發生、發展和預后中起到重要的作用［29-31］。Yu等［32］發現了12個SNPs在腫瘤中有異常等位基因頻率，其中包括SET8 3'-UTR上的SNP位點rs16917496。另有在中國人群中進行大規模的病例對照研究，發現rs16917496可以改變SET8基因的表達水平，并且影響乳腺癌的發病年齡。與SET8 TT基因型相比，CC基因型在絕經前女性中可增加乳腺癌的風險，C等位基因在這一人群中充當了風險等位基因，首次從人群水平提示了SET8可能參與乳腺癌的發生，為乳腺癌的治療提供了新的潛在靶標［23］。隨后更多研究發現，SET8 3'-UTR上的rs16917496位點在其他類型的腫瘤中也起到了重要的作用。Ding等［24］發現SET8 CC+ CT基因型的小細胞肺癌患者的預后較好，表明SET8可以用于篩選預后不良的高危人群。在肝癌中，Guo等［27］發現具有SET8 CC基因型的肝癌患者術后生存時間更長。Wang等［26］也進行了病例對照研究，發現SET8 CC基因型可以降低上皮性卵巢癌患者的發病風險，SET8可以作為識別上皮性卵巢癌高危人群的分子標志物。Xu等［33］研究發現攜帶SET8 CC基因型的非小細胞肺癌患者（NSCLC）生存時間更長，死于NSCLC風險更低。對192例NSCLC患者的癌組織進行免疫組化染色，結果發現SET8 CC基因型的SET8蛋白表達水平比較低。在非霍奇金淋巴瘤（NHL）中，Diao等［34］發現攜帶SET8 CC基因型NHL患者的生存時間顯著長于SET8 CT或TT基因型患者，并且rs16917496是NHL患者生存的獨立預后因素。Hash?emi等［35］首次在Zahedan人群中研究SET8不同基因型與兒童急性淋巴細胞白血病（ALL）的關系，結果發現與CC基因型相比，CT和CT+TT基因型可以顯著降低ALL的發病風險。

大量的臨床數據表明，組蛋白甲基化修飾的異常與腫瘤的發生密切相關。如主要催化H3K2me3的組蛋白賴氨酸甲基轉移酶EZH2在乳腺癌、前列腺及膀胱癌等組織中表達水平較高，已成為乳腺癌和轉移性前列腺癌預后的分子標志物［36］。主要催化H3K9me2修飾的組蛋白甲基轉移酶Suv39h1的異常表達與結腸癌的發生密切相關，組蛋白甲基轉移酶MII也可以催化H3K4me2，并且其異常表達與白血病的發生密切相關［37］。迄今為止發現的組蛋白甲基轉移酶約有60多種［38］，大多與腫瘤的發生發展密切相關，很多化學家致力于尋找和發現可以靶向組蛋白甲基轉移酶的小分子抑制劑，希望可以應用于抗腫瘤的治療中。目前有多個組蛋白甲基轉移酶已經被視為新的抗腫瘤藥物研發的新靶標，并且每個靶點都有多個相應的抑制劑，其中EZH2抑制劑EPZ-6438和DOT1L抑制劑EPZ-5676都已進入臨床研究。SET8作為特異性催化H4K20me1的甲基轉移酶，與多種腫瘤的發生發展和預后關系密切，有望成為治療腫瘤的新靶標，其相應的抑制劑也值得學者們深入研究。

5 展望

SET8在腫瘤發生及轉移過程中的功能研究可以為腫瘤的治療提供新的靶點。目前有很多組蛋白修飾酶已成為腫瘤治療的靶點，SET8對組蛋白的作用現已比較明確，但是對于非組蛋白的調控目前僅處于探索性階段，需在人群標本和細胞學中對其開展深入的研究，以期為腫瘤治療和藥物研發提供理論和實驗依據。

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（2015-05-15收稿）

（2015-07-20修回）

（編輯：鄭莉）

Research progress on histone lysine methyltransferase SET8 in methylation modification and association with tumor

Ben LIU1,Xining ZHANG1,2,Kexin CHEN1

1Department of Epidemiology and Biostatistics,Department of Clinical Laboratory,Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital;National Clinical Research Center for Cancer;Tianjin Key Laboratory of Cancer Prevention and Therapy;Key Laboratory of Breast Cancer Prevention and Therapy,Tianjin Medical University,Ministry of Education,Tianjin 300060,China;2Graduate School of Tianjin Medical University,Tianjin 300070,China.
This study was supported by the National Natural Science Foundation of China(No.81071627)and the Science&Technology Development Project Foundation of Tianjin Colleges and Universities(No.20090137).

SET8 is a member of SET gene family.SET8 is the only histone methyltransferase(KMT)that can uniquely catalyze histone monomethylation of H4 lysine 20(H4K20me1).Furthermore,SET8 can methylate other non-histone proteins,such as p53, TWIST,Wnt,and ERα.SET8 can affect the expression of the corresponding genes through gene transcription regulation.SET8 subsequently contributes to the regulation of gene transcription,cell cycle,chromatin condensation,and DNA replication.Population studies suggested that a single nucleotide polymorphism on SET8 gene is potentially associated with the development of various tumors.In this review,we focus on research progress on SET8 function in histone and non-histone modifications,microRNA regulatory role on SET8, and SET8's correlation with tumor.We aim to reveal cancer pathogenesis and contribute to the screening of therapeutic targets.

SET8,histone methyltransferase,epigenetic modification,tumorigenesis

10.3969/j.issn.1000-8179.20150553

①天津醫科大學腫瘤醫院，腫瘤研究所腫瘤分子流行病與生物統計研究室，國家腫瘤臨床醫學研究中心，天津市腫瘤防治重點實驗室，乳腺癌防治教育部重點實驗室（天津市300060）；②天津醫科大學研究生院

*本文課題受國家自然科學基金項目（編號：81071627）和天津市高等學校科技發展基金計劃項目（編號：20090137）資助

陳可欣 chenkexin@tijmu.edu.cn

劉奔 專業方向為腫瘤表觀遺傳學及非編碼RNA與腫瘤EMT的分子機理研究。

E-mail：benliu100@tmu.edu.cn