局限期小細胞肺癌放化療后療效與腦轉移的關系探討*

劉志艷 劉寧波 張寶忠 王平 袁智勇 趙路軍

局限期小細胞肺癌放化療后療效與腦轉移的關系探討*

劉志艷 劉寧波 張寶忠 王平 袁智勇 趙路軍

目的：探討局限期小細胞肺癌（LD-SCLC）放化療后療效與腦轉移的關系。方法：回顧性分析天津醫科大學腫瘤醫院放療科2009年4月至2012年4月間行放化療的149例LD-SCLC患者臨床資料，放化療后療效評價根據RECIST標準分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、病情穩定（SD）及疾病進展（PD），客觀緩解包括CR和PR。生存分析采用Kaplan-Meier法并用Log-rank進行檢驗，χ2檢驗進行組間比較。結果：全組患者的中位生存時間（OS）為20.0個月，3年OS為33.0%。多因素分析發現，放化療后療效（P＜0.001）及是否出現腦轉移（P＜0.001）是影響患者OS的重要因素。全組共43例（28.8%）出現腦轉移，CR、PR、SD/PD患者分別有12例（29.3%）、9例（11.8%）、22例（68.8%）出現腦轉移（P=0.027）。放化療后療效與無腦轉移生存率（BMFS）之間差異具有統計學意義（P=0.005），CR、PR、SD及PD患者的2年BMFS分別為79.5%、71.9%、45.8%和49.6%。進一步分析發現，放化療后達CR者，行腦預防性放療（PCI）與未行PCI患者的生存率亦存在統計學差異（P=0.007）。結論：LD-SCLC患者放化療后達CR者有較好的BMFS和較低的腦轉移率，且行腦預防照射者OS亦優于未行腦預防者，建議放化療后達CR患者，應盡快考慮腦預防放療。

小細胞肺癌 放化療 腦轉移 療效

小細胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）具有特殊生物學特性，極易出現擴散和遠處轉移，遠處轉移最常見的部位是腦，約50%局限期（limited-disease， LD）SCLC患者會出現腦轉移［1］。雖然SCLC對放化療較為敏感，75%～80%LD-SCLC在放化療后胸部病灶能得到完全緩解，但其2年腦轉移率亦超過50%［2］。目前，對于出現腦轉移的SCLC患者，其預后較差，且尚無有效的治療方法［3］。因此，NCCN指南［4］建議放化療后達完全緩解的患者應盡快行腦預防性放療（prophylactic cranial irradiation，PCI）。但放化療后療效與腦轉移關系的研究報道較少。為此，本研究通過回顧性分析天津醫科大學腫瘤醫院LD-SCLC患者臨床資料，探討放化療后療效與腦轉移的關系，以期為LD-SCLC患者的臨床治療提供一定依據。

1 材料與方法

1.1 一般臨床資料

回顧性分析2009年4月至2012年4月在天津醫科大學腫瘤醫院接受治療的149例LD-SCLC患者臨床資料，所有患者均經病理學或細胞學證實為SCLC，局限期定義為腫瘤局限于一側胸腔，包括其引流的區域淋巴結（如同側肺門、縱隔或鎖骨上淋巴結），不包括胸腔積液患者。所有患者均按照AJCC第七版（2010年）肺癌TNM分期進行臨床分期［5］。患者年齡為33～79歲（中位數59歲），其中男性100例，女性49例；單純SCLC患者135例，復合型SCLC患者14例；94例患者行PCI，101例患者行同步放化療，同步放化療患者與序貫放化療患者在年齡、性別、分期上均無統計學差異，患者的一般資料見表1。

1.2 方法

1.2.1 化療方案 所有患者均接受了同步或序貫放化療，化療周期數為4～6個（中位數5個周期），其中67.8%患者在誘導化療1～2個周期后接受了同步放療。化療方案包括依托泊苷、順鉑（71.1%），依托泊苷、卡鉑（20.0%）及其他含鉑方案（8.9%）。化療時間間隔為3～4周。

1.2.2 放療方案 利用Pinnacle38.0 m治療計劃系統，在每例患者的定位CT圖像上勾畫放療靶區。在縱隔窗勾畫縱隔內腫物、陽性淋巴結及正常器官，在肺組織窗勾畫位于肺內的腫物。GTV（gross target volume，GTV）包括肺部病灶和縱隔腫大淋巴結，CTV（clinical target volume，CTV）在GTV基礎上外放0.5 cm，包括誘導化療前影像學證實轉移的淋巴結所在的整個淋巴引流區，PTV（planning target volume，PTV）在CTV基礎上向各方向均勻外擴0.5 cm。處方劑量DT：PTV為50～63 Gy/25～30 f，單次劑量為1.8～2.1 Gy。95%PTV體積接受大于等于其處方劑量。正常器官限量：脊髓最大劑量＜45 Gy；肺V20＜30%（同步化療V20＜28%），平均肺劑量＜15Gy；食管V50＜50%；心臟V30＜40%。94例放化療后達完全緩解或接近完

全緩解患者行PCI，放療劑量為25～36 Gy/10～18 f，單次劑量2～2.5 Gy。

1.2.3 療效評價 肺部原發病灶療效評價在放化療結束后1個月內進行，評價基線為治療前影像學所示腫瘤大小，療效評價分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、病情穩定（SD）及疾病進展（PD）［6］。治療后客觀緩解包括CR和PR。所有患者在治療前均行頭部CT或增強MRI檢查，對于放化療后CR或接近CR的患者，PCI前均建議行增強MRI或頭部CT檢查排除腦轉移。

1.2.4 觀察終點 總生存期（OS）定義為從病理確診日期開始至患者出現死亡或末次隨訪日期；無腦轉移生存（BMFS）定義為治療前頭部CT或增強MRI檢查日期至頭部CT或增強MRI出現影像學證實的轉移灶或出現死亡或末次隨訪日期。

表1 患者一般臨床資料Table 1 Clinical data of patients and factors that affect the overall survival

1.3 統計學方法

采用SPSS 17.0統計軟件進行統計學分析，Ka?plan-Meier法進行生存分析并用Log-rank法比較組間生存率差異，χ2檢驗分析放化療后療效與腦轉移的關系，P＜0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 隨訪

截至2013年5月4日末次隨訪，87例（58.4%）患者出現死亡，中位隨訪時間為18.9個月。

2.2 預后分析

全組患者的中位OS為20.0個月（95%CI：16.7～28.9個月），1、2及3年OS分別為79.8%、44.8%及33.0%。多因素分析發現，放化療后療效（P＜0.001）及是否出現腦轉移（P＜0.001）是影響患者生存的重要因素。腦轉移患者的中位OS為14.7個月，無腦進展患者的中位OS為30.7個月，兩者比較差異具有統計學意義（P＜0.001，圖1）。

全組患者放化療后有41例（27.5%）達CR，PR 76例（51.0%），SD 12例（8.1%），PD 20例（13.4%）。全組患者客觀有效率達78.5%，同步放化療組客觀有效率為85.4%，序貫放化療組為75.2%，兩組之間差異無統計學意義（χ2=1.438，P=0.147）。

圖1 腦轉移對患者生存的影響Figure 1 Effect of brain metastasis on patient overall survival

2.3 無腦轉移生存

全組患者43例（28.8%）出現腦轉移，行PCI患者中僅有5例（5.3%）出現腦轉移。CR患者12例（29.3%）出現腦轉移；PR患者9例（11.8%）出現腦轉移；SD患者7例（58.3%）出現腦轉移；PD患者15例（75.0%）出現腦轉移。放化療后療效（CR、PR及SD/ PD）與腦轉移率之間差異具有統計學意義（χ2=13.329，P=0.027，表2）。

全組患者放化療后療效與BMSF之間差異具有統計學意義（χ2=12.568，P=0.005），CR患者的1、2年 BMFS分別為92.5%、79.5%；PR患者的1、2年BMFS分別為82.4%、71.9%；SD患者的1、2年BMFS分別為45.8%、45.8%；PD患者的1、2年BMFS分別為56.6%、49.6%（圖2）。

放療后達CR的41例患者中，有34例患者接受PCI；放療后達PR的76例患者中，有49例患者接受PCI，放療后SD/PD的患者中，僅11例患者接受PCI。進一步分析發現，放化療后達CR患者，行PCI與未行PCI患者的1年生存率分別為92.0%和81.3%（P=0.007，圖3）。

表2 放化療后療效與腦轉移發生率關系 例（%）Table 2 Relationship between the rate of brain metastasis and the thera?peutic effect of chemotherapy and radiotherapy n（%）

圖2 放化療后療效對患者無腦轉移生存的影響Figure 2 Effect of chemo-radiotherapy on the survival of patients with?out brain metastasis

圖3 全腦預防性放療對放療后達CR患者生存的影響Figure 3 Effect of prophylactic cranial irradiation on the overall survival of patients who achieved complete response after radiotherapy

3 討論

盡管LD-SCLC患者采用放化療后有較高的客觀緩解率，但遠處轉移仍然是治療失敗的主要原因，最常見的遠處轉移部位是腦，一旦出現腦轉移則預后較差［7］。Manapov等［8］研究發現，放化療后療效不同的SCLC患者BMFS不同，與放化療后PR和SD患者相比，CR患者有較長的BMFS（P＜0.000 1）。本研究亦顯示，放化療后的療效是影響患者BMFS的重要因素，放化療后達CR患者，其BMFS明顯優于PR和SD/ PD患者。Gong等［9］研究發現，治療前TNM分期與腦轉移發生率相關，且Ⅲ期患者比Ⅰ、Ⅱ期患者有更高的腦轉移發生率。這與本研究結果基本一致。本研究結果顯示，放化療后客觀緩解率為78.5%，與既往報道一致［10］。本研究中，對于放化療后達CR的患者，行PCI者有更好的BMFS。Auperin等［11］開展的一項Meta分析亦顯示，對放化療后達CR的患者，PCI能夠延長患者的無進展生存并能提高患者的3年生存率。同樣，一項回顧性分析亦顯示，PCI是影響LD-SCLC患者生存的獨立預后因素［12］。

本研究中，患者的腦轉移率為28.8%，與既往文獻報道一致［7，13］。多因素分析顯示，放化療后療效及是否出現腦轉移是影響患者OS的重要因素，出現腦轉移患者的生存明顯低于無腦轉移患者，與Sculier等［14］報道基本一致。本研究患者OS為20.0個月，低于文獻報道的LD-SCLC中位OS（26.0個月），考慮與患者的選擇、部分患者采用序貫放化療等有關。另外，本研究中，確診出現腦轉移到患者死亡或末次隨訪的中位時間為8個月，明顯高于Manapov等［15］研究中報道的2.6個月。考慮可能與本研究中更為積極的治療及PCI相對提前有關。Manapov等［15］研究中，從確診到行PCI的中位時間為250天，而本研究的中位時間為170天。

需要注意的是，由于本研究為回顧性研究，病例數相對較少，化療周期數及是否同步放化療不統一，難免會對結果造成一定的影響。但是本研究結果顯示，對于LD-SCLC患者，放化療后療效與BMFS、腦轉移率及生存相關。放化療后達CR患者有較長的BMFS，且行PCI者有更長的BMFS。因此，對放化療后達CR者應盡快考慮行PCI，但關于PCI的最佳時機尚需進一步研究。

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[15]Manapov F,Klautke G,Fietkau R.Prevalence of brain metastases immediately before prophylactic cranial irradiation in limited disease small cell lung cancer patients with complete remission to chemo?radiotherapy:a single institution experience[J].J Thorac Oncol,2008, 3(6):652-655.

（2015-04-24收稿）

（2015-07-02修回）

（編輯：楊紅欣）

Relationship between the curative effect of chemoradiotherapy and brain metastasis in limited-disease small cell lung cancer

Zhiyan LIU,Ningbo LIU,Baozhong ZHANG,Ping WANG,Zhiyong YUAN,Lujun ZHAO

Department of Radiation Oncology,Tianjin Medical University Cancer Hospital,Tianjin;National Clinical Research Center for Cancer,Tianjin Key Laboratory of Cancer Prevention and Therapy,Tianjin 300060,China.
This work was supported by the Funds of Tianjin Key Problem-Tackling Project for Cancer Therapy,China(12ZCDZSY15900).

Objective:To determine the relationship between the curative effect of chemo radiotherapy and brain metastasis in limited-disease small cell lung cancer(LD-SCLC).Methods:Data of 149 patients with LD-SCLC who had undergone chemoradiotherapy between April 2009 and April 2012 were analyzed.The curative effect of chemoradiotherapy was evaluated using RECIST version 1.1,which includes complete response(CR),partial response(PR),stable disease(SD),and progression of disease(PD).The objective relief includes CR and PR.Survival was analyzed using Kaplan-Meier method.χ2text was used to analyze the correlation between the factors.Results:The median overall survival(OS)was 20.0 months,and the 3-year OS rate was 33.0%.Brain metastasis occurred in 43(28.8%)out of the 149 patients.Among the 43 cases,12(29.3%),9(11.8%),and 22(68.8%)had CR,PR,and SD/PD,respectively (P=0.007).The curative effect of chemoradiotherapy correlates with the rate of brain metastasis(17.8%vs.68.8%,P=0.027).Significant differences were found between the curative effect and the brain metastasis-free survival(BMFS)(P=0.005).The 2-year BMSF for CR patients was 79.5%,and the corresponding 2-year BMSF for PR,SD,and PD patients was 71.9%,45.8%,and 49.6%,respectively. Further analysis showed that the performance of prophylactic cranial irradiation(PCI)had an important effect on the OS(P=0.007)of patients who achieved objective relief.Conclusion:The BMFS of patients with LD-SCLC who achieved CR after chemoradiotherapy is favorable,with low rate of brain metastasis.Patients who received PCI had a better OS.Thus,we suggest that timely PCI should be considered for the patients who achieved CR.

small cell lung cancer,chemo radiotherapy,brain metastasis,curative effect

10.3969/j.issn.1000-8179.20150449

天津醫科大學腫瘤醫院放療科，國家腫瘤臨床醫學研究中心，天津市腫瘤防治重點實驗室（天津市300060）

*本文課題受天津市抗癌重大專項攻關計劃項目（編號：12ZCDZSY15900）資助

趙路軍 tjdoctorzhao@126.com

劉志艷 專業方向為腫瘤放射治療學研究。

E-mail：liuzhiyan30@126.com