甲狀腺透明變梁狀腫瘤研究進(jìn)展

任配友 劉嘉 王培松 綜述 陳光 審校

·綜 述·

甲狀腺透明變梁狀腫瘤研究進(jìn)展

任配友 劉嘉 王培松 綜述 陳光 審校

甲狀腺透明變梁狀腫瘤是新發(fā)現(xiàn)的一種原發(fā)性甲狀腺腫瘤，腫瘤細(xì)胞核形態(tài)與甲狀腺乳頭狀癌相似，術(shù)前常被誤診為甲狀腺乳頭狀癌。甲狀腺透明變梁狀腫瘤惡性潛能性尚不確定，但目前研究表明一般預(yù)后較好，術(shù)前或術(shù)中誤診常導(dǎo)致甲狀腺的全切除，提高術(shù)前、術(shù)中診斷準(zhǔn)確率可縮小手術(shù)范圍。本研究對甲狀腺透明變梁狀腫瘤的病理特點(diǎn)、診斷及治療預(yù)后等進(jìn)行綜述。

甲狀腺透明變梁狀腫瘤 甲狀腺乳頭狀癌 診斷 MIB1

甲狀腺透明變梁狀腫瘤（hyalinizing trabecular tu?mer，HTT）是一種發(fā)病率較低的甲狀腺腫瘤，腫瘤細(xì)胞排列呈小梁狀，間質(zhì)呈明顯的透明樣變性。甲狀腺透明變梁狀腫瘤的惡性潛能尚不確定，但目前研究發(fā)現(xiàn)其臨床預(yù)后較好。HTT的術(shù)前診斷較為困難，易與甲狀腺乳頭狀癌及甲狀腺髓樣癌等混淆。提高術(shù)前診斷準(zhǔn)確率能明顯縮小手術(shù)范圍。因HTT的細(xì)胞核形態(tài)與甲狀腺乳頭狀癌有相似之處，甲狀腺細(xì)針穿刺（fine needle aspiration，F(xiàn)NA）易將其誤診為甲狀腺乳頭狀癌［1-3］。本研究對目前HTT的病理研究、診斷、治療及預(yù)后等進(jìn)行綜述。

1 命名及分類

Carney等［4］在1987年首先詳細(xì)報(bào)道了11例HTT患者的腫瘤病理形態(tài)，因腫瘤包膜完整，絕大多數(shù)無侵襲性、無術(shù)后復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移，HTT在當(dāng)時(shí)被命名為甲狀腺透明變梁狀腺瘤（hyalinizing trabecular adenoma，HTA）；也有根據(jù)腫瘤形態(tài)特點(diǎn)將其命名為甲狀腺副神經(jīng)節(jié)樣腺瘤（paraganglioma-like adenoma of the thy?roid，PLAT）等［5-6］。

HTT存在RET/PTC-1、2、3基因重排，細(xì)胞核存在類似甲狀腺乳頭狀癌的核溝及核內(nèi)假包涵體，因此HTT曾被認(rèn)為是甲狀腺乳頭狀癌的變異類型［7］。但HTT無BRAF基因突變，腫瘤細(xì)胞質(zhì)及細(xì)胞膜MIB1免疫組織化學(xué)陽性，尤其是其預(yù)后良好，明顯不同于甲狀腺乳頭狀癌，目前HTT被認(rèn)為是一種獨(dú)立的腫瘤，而不是甲狀腺乳頭狀癌的變異類型［8-10］。2004年WHO內(nèi)分泌系統(tǒng)腫瘤分類將腫瘤命名為甲狀腺透明變梁狀腫瘤（HTT），并將其定義為一種濾泡源性的腫瘤，呈梁狀生長及明顯的間質(zhì)透明樣變性［11］。

2 臨床特征

甲狀腺透明變梁狀腫瘤是一種罕見的甲狀腺腫瘤。Lee等［12］回顧性研究5 111例因甲狀腺占位行甲狀腺手術(shù)的患者，甲狀腺透明變梁狀腫瘤占0.2%（10/ 5 111）。HTT好發(fā)于中年女性，平均發(fā)病年齡為50歲，男女患病率之比為1∶5，腫瘤直徑0.5～7.5 cm，目前尚無HTT淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的報(bào)道。本病臨床癥狀及影像學(xué)檢查無特異性，患者常以體檢發(fā)現(xiàn)甲狀腺腫物就診，頸部超聲提示甲狀腺內(nèi)邊界清晰的低回聲結(jié)節(jié)，HTT超聲形態(tài)與甲狀腺腺瘤相似［13］。

3 病理學(xué)特征

3.1 形態(tài)學(xué)

3.1.1 大體形態(tài) HTT一般為單發(fā)實(shí)質(zhì)性結(jié)節(jié)，呈圓形或橢圓形，與甲狀腺乳頭狀癌不同的是，多數(shù)HTT有包膜或界限清晰，除少數(shù)個(gè)案報(bào)道外，絕大多數(shù)腫瘤無包膜、血管侵犯傾向。腫瘤組織多數(shù)＜3 cm，切面黃色、粉紅色、橘紅色或白色等［13-14］。

3.1.2 組織學(xué)形態(tài) HTT細(xì)胞呈梁狀、類似巢狀器官樣排列，梁狀間質(zhì)呈PAS染色陽性，剛果紅染色陰性，小梁間沉積大量的透明樣變性基膜樣物質(zhì)，Ⅳ型膠原及層黏連蛋白抗體染色陽性［13］。細(xì)胞呈多角形、梭形，細(xì)胞邊界模糊，核質(zhì)比較低，胞質(zhì)嗜酸性，胞質(zhì)豐富，蘇木精-伊紅染色（H&E）胞質(zhì)淡染，呈淡紫色或淡藍(lán)色。細(xì)胞核圓形或卵圓形，可見核內(nèi)假包涵體及核溝，核分裂象、核重疊少見［13-15］。

H&E染色后，HTT細(xì)胞質(zhì)內(nèi)常可見直徑2～5 μm淡黃色圓形物質(zhì)（胞質(zhì)黃色小體）位于細(xì)胞核周圍。胞質(zhì)黃色小體也可出現(xiàn)于甲狀腺乳頭狀癌、甲狀腺濾泡狀腺瘤、甲狀腺嗜酸性細(xì)胞瘤，但HTT胞質(zhì)黃色小體出現(xiàn)的頻率遠(yuǎn)高于甲狀腺乳頭狀癌及甲狀腺濾泡狀腫瘤［16］。電鏡下HTT細(xì)胞呈巢狀排列并被電子致密的基膜樣物質(zhì)圍繞，細(xì)胞核內(nèi)可見胞質(zhì)成分，細(xì)胞核內(nèi)見較大核仁，核仁周圍偶見暈環(huán)，細(xì)胞膜延伸并埋入透明樣變物質(zhì)內(nèi)［15］。

3.2 免疫組織化學(xué)

HTT為甲狀腺濾泡源性腫瘤，甲狀腺球蛋白（TG）、甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子（TTF-1）免疫組織化學(xué)均陽性。增殖細(xì)胞核抗原Ki-67是與細(xì)胞周期相關(guān)的蛋白質(zhì)，在G0期以外的細(xì)胞周期均有表達(dá)，以Ki-67不同抗原決定簇制備出的抗體包括MIB1、7B11、KIS5等。通常Ki-67免疫組織化學(xué)著色部位為細(xì)胞核，但以MIB1處理HTT細(xì)胞，HTT細(xì)胞包膜或細(xì)胞質(zhì)呈特異性Ki-67染色陽性，有報(bào)道HTT細(xì)胞膜或細(xì)胞質(zhì)MIB1染色陽性率約70%～100%［17-18］，但僅使用MIB1鼠單抗時(shí)才出現(xiàn)這種現(xiàn)象，使用其他類型Ki-67抗體時(shí)未出現(xiàn)細(xì)胞膜著色。MIB1免疫組織化學(xué)陽性率還受操作過程的影響，具體機(jī)制目前尚未明確，而甲狀腺乳頭狀癌及髓樣癌細(xì)胞膜或細(xì)胞質(zhì)并無MIB1著色［19-21］。

Gaffney等［22］報(bào)道了58例HTT腫瘤患者Galec?tin-3免疫組織化學(xué)結(jié)果，其中60%呈陰性或弱陽性，40%呈弱陽性。Park等［20］對HTT腫瘤組織行免疫組織化學(xué)檢測發(fā)現(xiàn)CgA、高分子量CK蛋白呈不同程度的陽性，而降鈣素（Calcitonin）、突觸素（Syn）染色陰性。HTT腫瘤組織CK19免疫組織化學(xué)呈陰性或部分陽性［17，20］。

3.3 分子病理學(xué)

目前研究表明HTT存在與甲狀腺乳頭狀癌相似的RET/PTC基因重排，但RET/PTC基因重排并非甲狀腺乳頭狀癌所特有，也可出現(xiàn)于慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎中［23-25］。HTT腫瘤細(xì)胞RET/PTC基因重排率可達(dá)47%（13/28），但并無甲狀腺乳頭狀癌常有的BRAF及N-ras突變［26］。microRNA（miRNA）（146b，-181b，-21，-221，-222）在甲狀腺乳頭狀癌中均有不同程度的上調(diào)，但HTT中未發(fā)現(xiàn)相應(yīng)micro RNA的上調(diào)［27］。

4 診斷

目前國內(nèi)報(bào)道的HTT患者僅30例左右，以個(gè)案報(bào)道為主，劉麗燕等［28］報(bào)道的6例HTT患者中，5例行術(shù)中快速病理，均未能診斷為HTT。有報(bào)道HTT進(jìn)展一般呈良性，提高術(shù)前診斷準(zhǔn)確率能避免過度的手術(shù)治療。Carney等［4］于1987年提出HTT的診斷要點(diǎn)：腫瘤呈單發(fā)或多發(fā)結(jié)節(jié)，邊界清晰或有包膜；細(xì)胞呈圓形、橢圓形或梭形，細(xì)胞核有核溝及核內(nèi)假包涵體形成；有小梁結(jié)構(gòu)形成，小梁間質(zhì)透明樣變性；腫瘤組織甲狀腺球蛋白免疫組織化學(xué)染色呈陽性，降鈣素陰性。

在超聲成像上HTT多表現(xiàn)為圓形或橢圓形結(jié)節(jié)，呈實(shí)質(zhì)性（91.7%）、低回聲（87.5%），邊界清晰，彩色多普勒可顯示結(jié)節(jié)周邊及內(nèi)部血流信號，HTT的超聲成像類似甲狀腺腺瘤，部分結(jié)節(jié)超聲顯像也可表現(xiàn)為邊界不清及類似甲狀腺乳頭狀癌的低回聲，但無細(xì)點(diǎn)狀鈣化［12，29］。HTT的甲狀腺超聲顯像無特異性，單純甲狀腺超聲并不能確診。

HTT在甲狀腺細(xì)針穿刺（FNA）細(xì)胞學(xué)上表現(xiàn)為：血色背景，腫瘤細(xì)胞核質(zhì)比較低，細(xì)胞呈圓形或梭形，沿透明樣變物質(zhì)呈放射狀排列，細(xì)胞核可見核溝及核內(nèi)假包涵體。HTT梁狀間質(zhì)富含透明樣變物質(zhì)，細(xì)胞核存在核溝、核內(nèi)假包涵體，F(xiàn)NA診斷具有一定難度，易將其誤診為甲狀腺髓樣癌或甲狀腺乳頭狀癌。當(dāng)HTT的超聲顯像為良性表現(xiàn)，而FNA懷疑甲狀腺乳頭狀癌時(shí)，應(yīng)想到HTT的可能性。甲狀腺粗針穿刺提供腫瘤組織量大，能提高術(shù)前診斷準(zhǔn)確率［23，29］，但并發(fā)癥較FNA多，臨床上FNA的應(yīng)用更為廣泛。FNA聯(lián)合細(xì)胞免疫染色，當(dāng)細(xì)胞膜或細(xì)胞質(zhì)出現(xiàn)MIB1顯色時(shí)常提示腫瘤為HTT［3，18］。另外HTT出現(xiàn)淡黃色圓形物質(zhì)（胞質(zhì)黃色小體）的頻率大于甲狀腺乳頭狀癌，當(dāng)FNA細(xì)胞見胞質(zhì)黃色小體時(shí)，有助于對HTT的診斷。

術(shù)中快速病理獲取甲狀腺組織量大，根據(jù)HTT典型形態(tài)學(xué)特點(diǎn)，診斷準(zhǔn)確率明顯高于FNA，在一定程度上避免了過度手術(shù)治療，但仍有一部分腫瘤誤診為甲狀腺乳頭狀癌或甲狀腺髓樣癌［30］。常規(guī)病理雖能準(zhǔn)確診斷HTT，但對手術(shù)方式的選擇無幫助，當(dāng)病理特征符合HTT組織結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，免疫組織化學(xué)染色TG（+）、TTF（+）、Calcitonin（-）、Syn（-），尤其當(dāng)細(xì)胞膜或細(xì)胞質(zhì)MIB1（+）時(shí)多能確診為甲狀腺透明變梁狀腫瘤［31］。

5 鑒別診斷

5.1 甲狀腺乳頭狀癌

甲狀腺乳頭狀癌細(xì)胞核與HTT相似，免疫組織化學(xué)染色均為TG（+）、TTF（+）、Calcitonin（-），并且兩者均存在RET/PTC基因重排。但甲狀腺乳頭狀癌常無清晰包膜，細(xì)胞核分裂象及核重疊多見，細(xì)胞外缺少透明樣變性的間質(zhì)，MIB1免疫組織化學(xué)染色可表現(xiàn)為細(xì)胞核著色，細(xì)胞質(zhì)及細(xì)胞膜MIB1為陰性，HBME-1及galectin-3為陽性，而HTT免疫組織化學(xué)染色HBME-1常為陰性，galectin-3染色呈陰性或弱陽性，MIB1染色表現(xiàn)為細(xì)胞質(zhì)、細(xì)胞膜著色［9］。除存在RET/ PTC基因重排外，甲狀腺乳頭狀癌常有的BRAF及N-ras突變。此外microRNA（miRNA）（146b，-181b，-21，-221，-222）在甲狀腺乳頭狀癌有不同程度的上調(diào)，檢測腫瘤組織micro RNA對兩者鑒別具有一定價(jià)值。

5.2 甲狀腺髓樣癌

甲狀腺髓樣癌來源于濾泡旁細(xì)胞，能分泌降鈣素，甲狀腺髓樣癌細(xì)胞外間質(zhì)有淀粉樣變性物質(zhì)沉積，鏡下表現(xiàn)與HTT間質(zhì)的透明樣變性相似，但甲狀腺髓樣癌間質(zhì)PAS染色陰性、剛果紅染色陽性，HTT間質(zhì)為基膜樣物質(zhì)，PAS染色呈陽性、剛果紅染色為陰性［15］。另外甲狀腺髓樣癌有時(shí)也可出現(xiàn)透明梁狀結(jié)構(gòu)，但免疫組織化學(xué)染色Calcitonin（+）、CgA（+）、Syn（+）、CEA（+）［32］。

5.3 甲狀腺副神經(jīng)節(jié)瘤

甲狀腺副神經(jīng)節(jié)瘤起源于頭頸部副神經(jīng)節(jié)，包被在甲狀腺被膜內(nèi)，多成巢狀或片狀排列，細(xì)胞質(zhì)豐富，形態(tài)學(xué)與HTT相似，但甲狀腺副神經(jīng)節(jié)瘤起源于神經(jīng)組織，免疫組織化學(xué)染色TG（-）、CgA（+）、Syn（+）、NSE（+）［33］。

6 治療及預(yù)后

自Carney等［4］1987年首次報(bào)道11例HTT患者，甲狀腺透明變梁狀腫瘤的惡性潛能一直備受關(guān)注。HTT的手術(shù)治療方式類似甲狀腺腺瘤的術(shù)式，以腺葉切除術(shù)為主。2008年Carney等［13］報(bào)道119例HTT患者中，僅1例患者有腫瘤包膜、血管侵犯及肺部轉(zhuǎn)移，58例行甲狀腺腺葉切除術(shù)，25例行甲狀腺次全切除術(shù)，25例行甲狀腺全切除術(shù)，隨訪時(shí)間為13個(gè)月至48年，均未發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)的證據(jù)，也未發(fā)現(xiàn)因HTT導(dǎo)致的患者死亡。Giove等［34］回顧性研究20年內(nèi)10例接受手術(shù)的HTT患者，未發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)，故認(rèn)為HTT是一種低度惡性的腫瘤，術(shù)后需長期隨訪。Gaffney等［22］報(bào)道8例HTT腫瘤患者，平均隨訪時(shí)間為10年，均未發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)，對HTT腫瘤組織galectin-3免疫組織化學(xué)染色結(jié)果分析發(fā)現(xiàn)，染色強(qiáng)度介于甲狀腺腺瘤與腺癌之間，并認(rèn)為galectin-3免疫染色強(qiáng)度可能與HTT的生物學(xué)行為有關(guān)。有報(bào)道HTT患者中僅個(gè)別案例有包膜侵犯［13］，其余患者均無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，術(shù)后隨訪未發(fā)現(xiàn)因HTT導(dǎo)致的復(fù)發(fā)或死亡。

對于無包膜侵犯的甲狀腺透明變梁狀腫瘤，應(yīng)采取以腫瘤所在腺葉的腺葉切除術(shù)，避免過度手術(shù)治療，術(shù)后無需131I放射治療。盡管目前研究發(fā)現(xiàn)HTT良性進(jìn)展，但并未排除HTT惡變可能，術(shù)后需長期規(guī)律隨訪。

7 結(jié)語

甲狀腺透明變梁狀腫瘤是一種惡性潛能性尚不能確定的腫瘤，目前研究表明HTT預(yù)后呈良性，因HTT細(xì)胞形態(tài)與甲狀腺乳頭狀癌有相似之處，術(shù)前診斷有一定難度，臨床上FNA檢查易誤診為甲狀腺乳頭狀癌，而導(dǎo)致過度手術(shù)治療。尤其是當(dāng)超聲提示甲狀腺結(jié)節(jié)為良性，而FNA懷疑甲狀腺乳頭狀癌時(shí)應(yīng)考慮HTT可能性。探討HTT的惡性潛能及如何提高術(shù)前HTT的診斷率仍是未來HTT研究的方向。

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（2015-05-28收稿）

（2015-07-06修回）

（編輯：邢穎）

Research progress on hyalinizing trabecular tumor

Peiyou REN,Jia LIU,Peisong WANG,Guang CHEN

Department of Thyroid Surgery,First Bethune Hospital of Jilin University,Changchun 130021,China.

Hyalinizing trabecular tumor(HTT)is a primary thyroid tumor discovered 20 years ago.This tumor is usually misdiagnosed as papillary thyroid carcinoma because of their many similar nuclear features.Although controversy has focused on the malignant potential of HTT,results show that this tumor has a favorable clinical prognosis.Improving the preoperative diagnosis of HTT can reduce the scope of operation because misdiagnosis before or during surgery may lead to unnecessary total thyroidectomy.This study reviewed the pathology,diagnosis,therapy,and prognosis of HTT.

hyalinizing trabecular tumor,papillary thyroid carcinoma,diagnosis,MIB1

10.3969/j.issn.1000-8179.20150524

吉林大學(xué)第一醫(yī)院甲狀腺外科（長春市130021）

陳光 cg9293@sina.com

任配友 專業(yè)方向?yàn)榧谞钕偌膊〉脑\療、肝硬化門靜脈高壓癥的研究。

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