系統性紅斑狼瘡腦病發生的相關危險因素分析

崔鈺杰，楊 敏(南方醫科大學南方醫院風濕免疫科，廣州 510000;通訊作者，E-mail:minyanggz@yahoo.com)

系統性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)是全身結締組織病中比較常見的一種，其通過免疫細胞釋放大量自身抗體，并與自身抗原結合引起全身組織及器官的慢性炎癥及組織壞死［1］，其中神經系統受累(又稱狼瘡腦病)時患者預后往往較差。狼瘡腦病是系統性紅斑狼瘡最嚴重的一種并發癥之一，是狼瘡引起死亡的最重要原因，其發生率較高，國外文獻［2］報道約有20%-50%系統性紅斑狼瘡患者可發生狼瘡腦病。一般系統性紅斑狼瘡患者出現精神異常、癲癇、脊髓或大腦實質損害、甚至周圍神經病變等癥狀，在排除高血壓腦病、糖尿病引起的中樞神經病變等結合病史可以作出初步診斷。至今引發狼瘡腦病的危險因素尚未十分清楚，這給臨床醫生和患者對于防治狼瘡腦病帶來了很多盲目性，為給狼瘡腦病的防治提供幫助，現對138例患者的臨床指征進行回顧性分析，探討系統性紅斑狼瘡性腦病發生的相關臨床危險因素。

1 臨床資料

1.1 研究對象

選取2002-03～2012-06南方醫科大學南方醫院風濕免疫科住院治療的2 130例系統性紅斑狼瘡患者，診斷標準為1982年美國風濕病學會制定的SLE診斷標準，隨訪時間至2014年1月。對臨床資料相對比較完整的138例SLE患者進行回顧性分析，其中男性8例，女性130例，年齡在11-71歲;發生中樞神經系統損害的有50例(腦病組)，男性3例，女性47例，平均年齡(43.1±15.2)歲;未發生神經系統損害的有88例(非腦病組)，男性5例，女性83例，平均年齡(45.1±13.2)歲。腦病組選入已排除合并高血壓性腦病、糖尿病、病毒性腦膜炎、乙型腦炎、老年癡呆、有腦部外傷史、先天性癲癇、腦腫瘤、急性腦出血等影響狼瘡腦病明確診斷的患者。統計顯示兩組所入選患者的性別和年齡的差異無統計學意義。

1.2 研究內容

對138例系統性紅斑狼瘡性腦病的患者，嚴格按照1982年美國風濕病協會公布的修訂標準分為腦病組和非腦病組。收集主要臨床指標，包括血紅蛋白、血白細胞、血紅細胞、病程、血小板、ALT、AST、總蛋白、白蛋白、球蛋白、A/G倒置、尿素氮、尿酸、肌酐、甘油三酯、LDL、HDL、尿紅細胞、24 h尿蛋白、尿白細胞、血沉、CRP、C3、C4、抗 dsDNA 陽性、抗JO-1陽性、抗U1-RNP陽性、抗SSB陽性、抗Sm陽性、抗ANA陽性、抗核糖體P蛋白抗體、抗增殖細胞原抗體陽性、抗線粒體抗體陽性、抗著絲點抗體陽性、抗組蛋白抗體陽性、抗核小體抗體陽性、抗SSA陽性及影像學資料，運用統計學方法探討狼瘡腦病的相關危險因素。

1.3 狼瘡腦病診斷

狼瘡性腦病癥狀復雜多樣，加上個體差異導致早期診斷較為困難，常常容易與尿毒癥及顱內感染、高血壓腦病及精神病等其他腦病相混淆。50例狼瘡腦病(NPSLE)患者診斷標準均參考1982年美國風濕學會SLE診斷標準［3］:SLE患者如出現如認知障礙、記憶力下降、嗜睡、譫妄、昏迷等經精神異常情況，附加以下任何1項:①腦脊液異常(蛋白增高、糖和氯改變等);②頭部CT或MRI結果異常;③腦電圖異常。

1.4 統計學方法

對所有患者的37個臨床及實驗指標進行統計學分析，計量資料獨立樣本均數比較運用單因素方差分析及t檢驗，計數資料比較采用χ2檢驗。對有統計學意義(P＜0.05)的臨床及實驗指標進行多因素回歸(Logistic回歸)分析，檢驗水準為 α＜0.05(雙側)，P＜0.05為差異有統計學意義，數據處理均用SPSS 13.0統計學軟件進行運算。

2 結果

2.1 NPSLE患者臨床表現

腦病組以注意力不集中、癡呆及譫妄，嗜睡、昏迷、認知障礙、記憶力下降等器質性病變為表現者18例，占36.0%;以幻覺、妄想、行為失常等精神癥狀為表現者13例，占26.0%;以頭痛、嘔吐等腦膜刺激征為表現者11例，占22.0%;癥狀性癲癇8例，占 16.0%。

2.2 MRI檢查結果

腦病組頭顱 MRI顯示為:大腦異常信號影(100%)，主要表現為多發軟化灶伴周圍膠質增生、脫髓鞘、缺血灶、腦白質變性、腦萎縮、腦膜炎、篩竇炎及蝶竇炎，而非腦病組頭顱MRI結果一般無上述表現。

2.3 臨床指標分析結果

腦病組血白細胞、血紅細胞、病程、ALT、AST、尿素氮、肌酐、尿紅細胞、24 h尿蛋白、C3、C4、抗核糖體P蛋白抗體與非腦病組比較，差異有統計學意義(P＜0.05)。將上述12項臨床指征進行多因素回歸(Logistic回歸)分析(見表2)，結果顯示 AST、尿紅細胞、C3及抗核糖體 P蛋白抗體進入方程式(P ＜0.05)。

表1 兩組相關臨床指征及實驗指標比較 例(%)Table 1 Com parison of clinical indications and laboratory indexes between two groups cases(%)

表2 狼瘡性腦病相關危險因素Logistic回歸分析結果Table 2 Logistic regression analysis of related risk factors of systemic lupus erythematosus encephalopathy

3 討論

隨著現代醫療技術的進步和治療方法的改進，系統性紅斑狼瘡患者5年的生存率在90%以上［4］，但有內臟(腎、中樞神經)損害者預后較差，系統性紅斑狼瘡腦病為SLE的一種嚴重狀態，一般預后不良，生活質量低，對生命時刻構成威脅。系統性紅斑狼瘡性腦病(NPSLE)是由SLE發展到一定程度而引起的中樞神經系統的病變，NPSLE患者的死亡率高達 20%［5，6］，值 得 相 關 臨 床 醫 師 提 高 警 惕。NPSLE的發病機制主要分為三點:①免疫復合物的沉積，抗原抗體結合后反復引起血管炎癥，最后血管腔狹窄甚至閉塞;②抗神經抗體、抗心磷脂抗體、抗核抗體P蛋白等導致的中樞神經系統免疫損傷;③抗心磷脂抗體直接作用于血管內皮細胞和血小板的磷脂成分，使內皮細胞和血小板遭受損害，導致小血栓形成，造成微小梗死灶、出血、水腫和腦組織軟化［7-9］。

NPSLE的發病是多種危險因素共同作用的結果，其臨床表現多樣，國外文獻報道［10］，以認知障礙(55%-80%)最為多見，其次為頭痛(24%-72%)、情感障礙(14%-57%)、癲癇(6%-51%)、腦血管病變(5%-18%)。本研究中，認知障礙亦最為多見。

本研究收集系統性紅斑狼瘡腦病與非腦病患者的各項臨床指征及實驗室指標，利用相關統計軟件進行回顧性分析，研究與系統性紅斑狼瘡性腦病發生相關的臨床危險因素，為臨床醫療工作者提供參考，盡量做到早發現、早診斷及早治療。

研究結果發現有12個臨床指征，分別為:血白細胞、血紅細胞、病程、ALT、AST、尿素氮、肌酐、尿紅細胞、24 h尿蛋白、C3、C4、抗核糖體P蛋白抗體這些指標均與SLE腦病的發生相關，將單因素分析有意義的12個臨床指征進行多因素回歸分析，發現AST、尿紅細胞、C3及抗核糖體P蛋白抗體進入多元回歸方程，說明這4個臨床指征對于狼瘡性腦病更為重要。

血白細胞下降是SLE的活動指征之一，本研究亦顯示腦病發生患者血白細胞下降，這可能與SLE腦病患者處于SLE的活動期有關。有研究［11-15］表明75%-90%患者血清補體下降，特別是在SLE活動期，C3及C4是人體內重要的補體，其參與并增強吞噬作用，增強吞噬細胞的趨化性、增加血管的通透性、中和病毒、有細胞溶解作用和對免疫反應的調節作用等，當補體下降可能會影響到機體正常的免疫調節，也有可能是因為機體的免疫系統疾病影響到補體的形成，因此補體下降也是系統性紅斑狼瘡病情活動的指征之一，往往在急性期或終末期出現，C3、C4降低的病人發生SLE腦病的機會顯著增加，補體水平的低下引起病情活動的機制可能與細胞的凋亡有關［16］。

SLE是自身免疫系統性疾病，是累及多器官、多系統的疾病;其中累及肝、腎功能較為多見，特別是在SLE急性活動期加重肝、腎功能損害引起ALT、AST及尿素氮升高，因此ALT、AST及尿素氮升高也是SLE活動期的指征之一。

有研究認為抗核糖體P蛋白抗體是系統性紅斑狼瘡的特異性抗體之一，相關研究顯示其特異性為99%［17-19］，常常在SLE活動期出現，在正常人群中和其他免疫性疾病中陽性率很低，并且與SLE患者的精神系統損害癥狀有很大聯系。有學者認為抗核糖體P蛋白抗體滴度與精神病、抑郁的嚴重程度、臨床病程相關［20］。也有學者認為約60%狼瘡腦病的精神異常者抗P蛋白抗體陽性，表明精神異常與抗P蛋白抗體相關［21，22］。本研究也證實抗核糖體P蛋白抗體確實與SLE腦病有很大關系，是SLE活動期的指征之一。

我們還發現肌酐、尿紅細胞及24 h尿蛋白與狼瘡性腦病的發生有相關性，更加提示系統性紅斑狼瘡是多器官多系統疾病。有研究表明狼瘡腦病患者的預后與患者發病年齡、出現神經精神癥狀的時間、不同臨床表現、合并其他臟器的損害、不同影像學表現有關。病例越年輕，越早出現精神癥狀，合并越多臟器損害，其預后越差［23］。狼瘡性腦病的發生可能與多種危險因素共同作用有很大關系，作為臨床醫生了解和掌握引發狼瘡性腦病的危險因素，特別要關注AST、尿紅細胞、C3及抗核糖體P蛋白抗體這些臨床指標，盡量做到早發現、早診斷及早治療。

［1］李思，鄒延峰.系統紅斑狼瘡應用糖皮質激素致骨質疏松的流行情況及發病機制研究進展［J］.安徽醫藥，2014，18(2):225-228.

［2］Sibley JT，Olszynski WP，Decoteau WF，et al.The incidence and prognosis of central nervous system disesae in systemic lupus erythematosus［J］.J Rheumato1，1992，19:47.

［3］許懷麟，陳宜芳，李希清，等.系統性紅斑狼瘡腦病發生的相關因素分析—附123例報告［J］.新醫學，2001，9(3):144-146.

［4］李夏玉，范永升.系統性紅斑狼瘡的中醫藥治療近況［J］.中國中醫急診，2011，20(16):942-943.

［5］陳維政，張乃崢，蔣明，等.抗神經元抗體與神經精神性系統性紅斑狼瘡［J］.中華內科雜志，1990，29(3):161-164.

［6］HajiI，Loh WF，Sofiah A.Childhood cerebral lupus in population［J］.Brain Dev，1999，21(4):229-235.

［7］張文賢，沐賢友，陳德玲，等.狼瘡性腦病194例臨床分析［J］.醫學綜述，1997，14(10):490-492.

［8］Hehle V，Fraser LD，Tahir R，et al.Immunoglobulin kappa variable region gene selection during early human B cell development in health and systemic lupus erythematosus［J］.Mol Immunol，2015，65(2):215-223.

［9］Zhong Y，Li M，Liu J，et al.Cryptococcal meningitis in Chinese patients with systemic lupus erythematosus［J］.Clin Neurol Neurosurg，2015，13(8):59-63.

［10］Hanly JG.Assessment and imaging in CNS lupus［J］.Ann Rheum Dis，2005，64(53):66.

［11］Leblanc-Trudeau C.Progressive multifocal leukoencephalopathy associated with belimumab in a patient with systemic lupus erythematosus［J］.J Rheumatol，2015，42(3):551-552.

［12］Gomez J.Posterior reversible encephalopathy syndrome in a patient with systemic lupus erythematosus/systemic sclerosis overlap syndrome［J］.Case Rep Rheumatol，2014，50(4):362-364.

［13］Chennareddy S.Posterior reversible encephalopathy syndrome in systemic lupus erythematosus following methylprednisolone:report of two cases［J］.Int J Rheum Dis，2013，16(6):786-788.

［14］Ahmed QM，Arafat SM，Azad AK，et al.Gastrointestinal manifestations as initial presenting features in a 40 years old woman with systemic lupus erythematosus［J］.Mymensingh Med，2015，24(1):186-190.

［15］You Y，Zhai ZF，Chen FR，et al.Autoimmune risk loci of IL12RB2，IKZF1，XKR6，TMEM39A and CSK in Chinese patients with systemic lupus erythematosus［J］.Tissue Antigens，2015，85(3):200-203.

［16］Sturfelt G，Bengtsson A，Klint C，et al.Novel roles of complement in systemic lupus erythematosus——hypothesis for a pathogenetic vicious circle［J］.J Rheumatol，2000，27(3):661-663.

［17］Mahler M.Multi-center evaluation of autoantibodies to the major ribosomal P C22 epitope［J］.Rheumatol Int，2012，32(3):691-698.

［18］陳曦，鄭毅，陳珊珊，等.系統性紅斑狼瘡患者抗核糖體PO蛋白抗體的臨床意義［J］.中華風濕病學雜志，2008，12(8):565.

［19］Eber T.Anti-ribosomal P-protein and its role in psychiatric manifestations of systemic lupus erythematosus:myth or reality［J］.Lupus，2015，14(8):571-575.

［20］Yoshio T.Antiribosomal P protein antibodies in cerebrospinal fluid are associated with neuropsychiatric systemic lupus erythematosus［J］.J Rheumatol，2005，32(1):34-39.

［21］Tincani A.International survey on the management of patients with SLE.Ⅱ.The results of a questionnaire regarding neuropsychiatric manifestations［J］.Clin Exp Rheumatol，1996，14(16):23-29.

［22］Enocsson H，Sjowall C，Wirestaml，et al.Four anti-dsDNA antibody assays in relation to systemic lupus erythematosus disease specificity and activity［J］.J Rheumatol，2015，42(5):817-825.

［23］林英堂.系統性紅斑狼瘡腦病患者影響治療轉歸的預后因素［J］.廣東醫學，2006，8(27):1223.