多發腦轉移瘤行固定野逆向調強放療與γ射線立體定向放療劑量差異

呂海鵬，吳 雁，劉 曉，胡范祥，王會宇，王海青，李 翊

腦轉移瘤是成年人最常見的顱內腫瘤之一，約8．5%～40%腫瘤會出現腦轉移，尤其是肺癌和乳腺癌，這些腦轉移瘤患者中約72%發生在確診為腫瘤1 年內，且 50%的腦轉移瘤患者為多發［1－3］。放射治療是腦轉移瘤的重要治療手段。不做任何治療的腦轉移瘤患者的中位生存時間約為1個月，實施全腦放療（whole－brain radiotherapy，WBRT）生存時間可延長至6個月［4］。隨著放療技術的迅速發展，立體定向放療技術以及調強技術日趨成熟，對于提高腦轉移瘤患者的局部控制率及生存期起到了積極地作用。多個學者的研究結果確定了γ射線立體定向放療對腦轉移瘤治療的重要地位［5－7］，患者的平均生存時間達到12個月。Edwards等［8］論述了固定野逆向調強放療 （intensity modulated radiotherapy，IMRT）配合WBRT治療腦轉移瘤所取得的初步積極成果，從局部控制率和治療費用等方面提出了IMRT代替SRS的可能性，提高了可見轉移瘤的劑量且全部患者無放射性腦損傷。本文所介紹的γ射線立體定向放療（Gamma ray stereotactic radiothe－rapy，γ－ray SRT）由于劑量率和治療精度的限制無法做到上述SRS類似手術的單次治療模式，通常采用大劑量、多分次的方式。通過對腦轉移瘤γ－ray SRT及IMRT治療計劃比較研究，評估兩種治療技術對于腦轉移瘤放療的優劣，從而為臨床應用提供參考。

1 資料與方法

1．1 病例選取 選取筆者所在醫院2009年7月—2010年6月10例腦轉移瘤患者。10例患者年齡為52～74歲，中位年齡65歲，轉移瘤個數1～4個，轉移瘤總數29個，病灶直徑2～4 cm。

1．2 體位固定與CT掃描 患者仰臥位于頭部固定裝置上，采用熱塑面膜固定。東芝Aquilion－one CT平掃和增強掃描，增強掃描延時50 s，層厚為3 mm，掃描范圍由頭頂至第二頸椎。增強藥物采用拜爾公司生產優維顯80 ml，高壓注射速率2～3 ml／s，根據患者的年齡、體質略有調整。

1．3 設備 調強計劃采用美國 Varian公司Eclipse7．3．10 計劃系統，Varian21EX 加速器，120 片多 葉 準 直 器 （Millennium MultileafCollimator，MLC），空間分辨率中心20 cm為5 mm，外圍2 cm×10 cm為10 mm，葉片最大運動速度為2．5 cm／s，6 MV X射線。γ－SRT計劃采用中國海博公司超級伽馬刀系統（super gamma system）SGS－1型全身伽瑪刀（圖1），孔直徑為 1．5、2．5、4．0、5．5 cm 的 4 組準直器 （terminal collimators）聯合使用可治療直徑1～10cm的腫瘤。其治療原理是：位于同一球面的18顆60Co圍繞球心在垂直治療床（圖1－a－③）的平面上旋轉，球心即γ射線輻射的焦點。通過可三維運動的治療床使需照射的靶點移動到輻射焦點，然后源體（圖1－a－①）中的18顆60Co產生的γ射線經過準直體（圖1－a－②）限束，沿著圓形軌道旋轉照射病灶，根據轉移瘤的個數及大小選擇準直器的組合方式及靶點的個數。60Co衰變產生的γ射線的等效能量是 1．25 MV。

1．4 靶區勾畫 掃描后CT圖像經網絡傳輸至Varian Eclipse計劃系統與超級伽馬刀計劃系統，根據ICRU－50號報告［9］，由同一名放療醫師在兩套計劃系統中分別勾畫靶區（表1）。其中，GTV為CT斷層圖像上被強化的可見病灶；GTV均勻外放3mm得到PTV。危及器官包括晶狀體、眼球、腦干、視神經、正常腦組織。PTV和危及器官都經過修正使兩計劃系統所勾畫體積一致（表2）。

圖1 γ射線立體定向治療裝置及原理示意圖

表1 患者基本數據

表2 靶區、正常腦組織和危及器官勾畫情況

1．5 計劃設計 針對10例患者的CT掃描圖像，分別利用Varian Eclipse計劃系統和超級伽馬刀計劃系統設計兩套不同的計劃。具體辦法如下：①逆向調強計劃（IMRT）：采用傳統調強方式并采用“step and shoot”的方式傳輸劑量，6MV X射線，設7個共面照射野行等中心照射，射野角度平均間隔52°，小機頭、床角均為 0°；照射野的劑量率為300 MU／min；優化過程中通過調整相對優先值使系統滿足目標要求；在PTV外圍采用2個“環”使PTV外圍劑量迅速跌落，每個環的寬度為1 cm；另外，使用正常組織的目標函數降低劑量水平，并防止熱點出現在靶區之外；劑量計算采用anisotropic analytical algorithm（AAA）算法，計算網格大小為 2．5 mm；②γ－ray SRT計劃：根據腫瘤的大小選擇不同尺寸的準直器（15、25、40、55 mm）行多靶點非共面照射；計劃設計要求盡量減少危及器官及正常腦組織的不必要照射，50%～60%的等劑量曲線包繞95%的靶區體積，并用合適的等劑量曲線進行歸一；劑量計算采用Narrow Beam算法，計算網格為2．5 mm。

1．6 計劃評估 處方劑量為50 Gy，5Gy／次，共10次。所有計劃要求至少95%靶區體積達到處方劑量，至少98%靶區體積達到95%的處方劑量；IMRT允許5%體積靶區劑量超過110%，不限制γ－ray SRT計劃的靶區最高劑量。危及器官的最大耐受量按 α／β＝3 Gy 校正為腦干 30 Gy、晶狀體 6 Gy、視神經30 Gy。

1．7 評價工具 基于兩種計劃的體積劑量直方圖（dose－volume histogram，DVH）分析劑量學參數。使用D2%和D98%描述靶區的最大劑量和最小劑量（2%和98%的靶區體積接受的劑量），另外還采用V95%、V107%和V110%評價靶區體積與劑量的關系（接受超過95%、107%、和110%的處方劑量的靶區體積）。

使用Paddick CI［10］比較兩種計劃處方劑量與靶區適形程度。公式定義如下：

式中，TV為靶區體積，TVPV為參考等劑量曲線所包繞的靶區體積，PV為參考等劑量曲線所包繞的所有區域的體積［10，11］。Paddick CI數值范圍 0～1，越接近1適形度越高。

靶區劑量的均勻性HI用D5～D95表示，式中，D5、D95分別為DVH圖中5%和95%的靶區體積對應的劑量，所得的數值越小靶區劑量的均勻度越好。

所有危及器官采用最大劑量（用D2%表示）和平均劑量Dmean進行評估，正常腦組織用平均劑量Dmean和Vx（接受至少xGy的靶區體積）描述劑量和體積關系。

2 結 果

2．1 靶區體積及劑量評估 兩個計劃系統勾畫的靶區體積在統計學上相同（t＝1．22，P＝0．254）。給予相同的處方劑量的條件下，γ－ray SRT的最大劑量遠大于 IMRT（t＝17．898，P＝0），最小劑量與 IMRT 無統計學差異 （t＝0．398，P＝0．700）；γ－ray SRT 計劃超過處方劑量的靶區體積（V107%、V110%）比 IMRT 大（t＝11．391、28．864，P＝0）； 靶區適形指數 IMRT 好于 γray SRT（t＝－11．47，P＝0）；不均勻指數 γ－ray SRT 遠高于 IMRT（t＝19．496，P＝0），見表1。

2．2 正常腦組織和危及器官受照情況 兩種計劃所勾畫的正常腦組織和危及器官體積無統計學差異（t＝－0．557～1．129，P＝0．278～0．591）。二者 V5相似（t＝－0．7，P＝0．123），除此之外，全腦平均劑量、V10、V15、V20、V25、V30γ －ray SRT 均 低 于 IMRT （t＝－3．975～－6．535，P＜0．005），約為 IMRT 的 59%～79%。兩種方法的眼球、晶體、視神經、腦干的最大劑量和平均劑量差異均不大 （t＝－2．399～0．196，P＝0．04～0．849），且均未超過最大劑量限值，見表3、4。圖2、圖3分別是1例患者在IMRT和γ－ray SRT兩種方法中的靶區及正常腦組織等劑量曲線圖和DVH比較。

2．3 單次劑量5 Gy照射時間 IMRT的照射時間為（7．18±0．52） min，γ－ray SRT 為（14．65±5．65） min，IMRT平均照射時間為γ－ray SRT的49%。

表3 2種計劃靶區劑量參數（±s）

表3 2種計劃靶區劑量參數（±s）

參數 IMRT γ－ray SRT t P PTV D2%（%） 5565．19±45．99 8970．91±583．97 17．898 0 D98%（%） 4934．70±18．67 5119．24±1458．24 0．398 0．700 V95%（%） 99．94±0．11 97．77±0．61 －11．413 0 V107%（%） 27．28±15．94 89．29±3．14 11．391 0 V110%（%） 9．18±7．80 85．87±3．91 28．864 0 Paddick CI 0．85±0．04 0．65±0．06 －11．47 0 HI 5．17±0．59 35．86±4．87 19．496 0

圖2 1例患者兩種計劃正常腦組織等劑量曲線分布情況

表4 正常腦組織和危及器官劑量參數（±s）

表4 正常腦組織和危及器官劑量參數（±s）

參數 IMRT γ－ray SRT t P健康組織V5（%） 61．73±16．02 55．07±16．64 －1．7 0．123 V10（%） 47．54±13．47 30．75±11．18 －6．535 0 V15（%） 32．33±9．99 19．02±6．61 －8．221 0 V20（%） 19．17±6．36 13．32±4．83 －5．328 0 V25（%） 13．27±4．38 9．85±3．75 －4．538 0．001 V30（%） 9．67±2．97 7．69±3．05 －4．532 0．001 Dmean（Gy） 1217．17±293．07 1039．96±281．45 －3．975 0．003腦干D2%（Gy） 2017．87±1199．47 1672．32±884．85 －2．224 0．053 Dmean（Gy） 824．05±683．14 733．91±570．90 －1．223 0．252左眼晶狀體D2%（Gy） 301．70±200．90 234．12±93．68 －1．243 0．245 Dmean（Gy） 161．19±106．15 203．78±82．22 1．26 0．239右眼晶狀體D2%（Gy） 299．97±227．28 203．23±99．36 －1．128 0．289 Dmean（Gy） 177．76±105．92 167．23±93．08 －0．196 0．849左眼神經D2%（Gy） 915．10±679．03 509．47±342．07 －2．399 0．040 Dmean（Gy） 567．36±454．69 365．73±218．42 －1．644 0．135右眼神經D2%（Gy） 1013．04±986．79 480．86±262．10 －2．038 0．072 Dmean（Gy） 492．56±460．87 301．51±132．10 －1．384 0．200

3 討 論

Xia 等［12］報道過國產 γ－ray SRT 治療Ⅰ、Ⅱ期非小細胞肺癌的積極成果，但是國產γ－ray SRT治療腦轉移瘤的相關研究鮮見報道。本研究使用的中國海博公司生產的伽馬射線立體定向放療系統（γ ray stereotactic radiotherapy，γ－ray SRT） 采用位于同一球面的18顆60Co作為放射源，圍繞等中心旋轉照射，制定計劃時，根據靶區的大小和形狀選取一個或多個合適孔徑的圓柱形準直器，調整各個旋轉弧段的權重、起始和終止的角度、等中心點的位置使合適的等劑量曲線與靶區形狀盡量一致。劑量強度從焦點處向周圍遞減，GTV劑量最高，PTV次之，周圍正常組織最低。γ－ray SRT這種高劑量梯度特性導致靶區內高HI，本文結果驗證了這一特性，γ－ray SRT 的 HI（35．86±4．87）遠高于 IMRT（5．17±0．59）。一般情況下，靶區中心腫瘤細胞密度大，乏氧細胞集中，γ－ray SRT高HI的特點使靶區中心等效生物劑量高于周邊，對腫瘤細胞的殺傷作用增強。IMRT計劃由于靶區目標函數的設置使靶區劑量的HI得到很好控制，其大小很大程度上受計劃設計者及醫師臨床需求的影響。

圖3 IMRT與γ－射線SRT在PTV、腦干、眼晶狀體、眼神經及健康組織的平均累加DVH比較

γ－ray SRT的CI較差。γ－ray SRT的等劑量曲線主要是圓形或橢圓形，雖然在制定計劃時能夠通過各種參數的調整組合出不同形狀的等劑量線并盡量考慮對靶區附近危及器官的防護，但是當靶區形狀不規則時γ－ray SRT的CI大幅度降低。另外，由于γ－ray SRT計劃采用正向計算，CI的結果或多或少受到人為因素的影響。IMRT憑借其逆向設計思路通過多葉準直器的遮擋實現射線強度的不均勻輸出，使靶區的劑量分布更趨向于合理，表現出更好的CI，同時對鄰近重要組織有較好的保護作用［13，14］。

γ－ray SRT計劃設計者通過主動避讓較好的保護危及器官，IMRT在計劃優化過程中通過目標函數的設置也能將危及器官劑量限定在合理的范圍內，二者統計結果無顯著性差異。值得注意的是，在做IMRT計劃時，在正常組織耐受的范圍內為了顯著提高靶區適形性和靶區劑量包繞，很可能會放寬正常組織的條件，從而很可能會降低IMRT在正常組織保護方面的優勢。如果從盡量限制正常組織受量為主要目的進行設計，理論上IMRT可以在視神經、晶體等的保護上做得更好，但很可能會使靶區的適形性優勢有所降低。

γ－ray SRT從焦點到外圍陡峭的劑量梯度類似外科手術刀鋒利的邊緣，對保護周圍正常組織大有益處［12］，本文結果顯示 γ－ray SRT 比 IMRT 減少了21%～41%正常腦組織10～30 Gy劑量區域照射體積。這一結論與Ma等［15］研究的5～30 Gy劑量區域照射體積在旋轉調強（rapid arc，RA）與固定野調強（IMRT）之間的差異類似。Ma等研究結果顯示RA的10～30 Gy劑量區域照射體積比IMRT小，而5 Gy劑量區域照射體積比IMRT大。另外由于γ－ray SRT的CI較差導致靶區周邊部分正常腦組織劑量較高，在正常腦組織DVH中有所體現。

相比于 RA治療腦轉移瘤 1．25～2．5的照射時間［15］，γ－ray SRT 和 IMRT 所需要的照射時間要長得多，分別為（14．65±5．65） min 和（7．18±0．52） min。IMRT的照射時間相對固定，γ－ray SRT則不同。γray SRT的治療時間首先受到腦轉移瘤個數的影響，腫瘤個數越少需要的靶點數就越少，照射時間也就越少。其次，γ－ray SRT使用60Co作為放射源，治療時間受到初裝放射源總活度和使用年限的影響，隨著使用年限的延長，治療時間越來越長。另外對單次總治療時間的評估還需要考慮以下幾個方面：①治療前的準備：放療技師的擺位過程以及治療前的位置驗證過程；②治療過程中2次照射之間設備的重新準備：例如IMRT治療大機架（Gantry）從某一治療位置轉到下一治療位置，MLC分割的多子野導致MU數的增加（deliver split fields with more，MUs），γ－ray SRT 治療中兩靶點之間治療床的移動等。除個別單發腦轉移瘤，γ－ray SRT在治療時間上是沒有優勢的。治療時間的延長降低了患者在緊繃的固定面罩下的舒適性，增加了患者治療中位移的風險。隨著設備使用年數的增加，γ－ray SRT的治療效率逐漸減低。

綜上所述，γ－ray SRT和IMRT均能達到腦轉移瘤放療所要求的劑量學要求，憑借高劑量分布梯度，γ－ray SRT能夠更有效地保護正常腦組織，并能提高靶區的等效生物劑量，但靶區適形度稍差，這對靶區周邊正常組織有不同程度的損傷。γ－ray SRT和IMRT均需花費較長的治療時間，尤其是γray SRT。治療時間延長增加治療中患者移動的概率從而導致治療精度的降低［16］。跳數（monitor units，MU）的增加和更大面積的正常組織暴露于低劑量輻射，提高了放療結束后二次腫瘤的風險［17］，這種風險需更多模型的建立和臨床研究來證實。

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