在不穩(wěn)定心絞痛中鉀離子通道開放對心臟的保護(hù)作用

D. J. Patel, H. J. Purcell and K. M. FOX（英國）著

北京四環(huán)科寶制藥有限公司（100070）王青（譯）

引言

不穩(wěn)定心絞痛表現(xiàn)為急性局部缺血癥狀。常規(guī)采用抗缺血和抗凝血聯(lián)合治療的方法控制該癥狀，并且預(yù)防發(fā)展為心肌梗塞和死亡。癥狀初顯后出現(xiàn)相反效果的風(fēng)險(xiǎn)巨大，身體狀況迅速衰減到與患有6個(gè)月穩(wěn)定心絞痛患者相同水平。常規(guī)治療效果一直不理想，10%～15%的患者發(fā)展為心肌梗塞或死亡，甚至?xí)够颊邿o法接受常規(guī)醫(yī)學(xué)手段治療。

尼可地爾、煙酰胺酯是最早應(yīng)用于臨床的K+-ATP通道開放劑。其結(jié)構(gòu)為硝酸鹽和煙酰胺的結(jié)合體，具有K+通道開放特性。與硝酸鹽類似，尼可地爾能減輕前負(fù)荷和后負(fù)荷，并增加冠狀動脈血流量。通過開放K+-ATP通道，尼可地爾引發(fā)超極化，縮短潛在心律不齊前的動作電位持續(xù)時(shí)間。同時(shí)能二次減少鈣內(nèi)流，從而使動脈平滑肌舒張，冠狀微動脈擴(kuò)張。尼可地爾通過缺血預(yù)處理發(fā)揮心肌保護(hù)作用。預(yù)處理是由間斷再灌注的缺血短脈沖引發(fā)的現(xiàn)象，可以保護(hù)心肌膜免受因后發(fā)缺血而造成的損傷。因此，該藥在一定程度上可以模擬預(yù)處理現(xiàn)象。這在兩方面較為重要；期望可能出現(xiàn)的任何心肌損傷程度為最低，并且細(xì)胞能夠較長時(shí)間抵抗持久的缺血效應(yīng)。或許開始針對及時(shí)補(bǔ)充冠狀動脈血流量的有效治療。

在雙盲、隨機(jī)研究中，與硝酸鹽、β-受體阻斷劑和鈣拮抗劑相比，尼可地爾具有相當(dāng)?shù)目剐慕g痛作用。但是，作為藥理學(xué)預(yù)處理劑，尼可地爾還未在臨床環(huán)境中進(jìn)行廣泛試驗(yàn)。

設(shè)計(jì)本研究是為了測試尼可地爾的整體安全有效性，觀察其心臟保護(hù)作用以及導(dǎo)致心律不齊的可能性。給患有不穩(wěn)定性心絞痛的患者服用尼可地爾，采用的是完全的抗心絞痛療法，使得藥物基本上不可能引發(fā)任何附加的血液動力學(xué)效應(yīng)。

1 方法

研究由包括英國和愛爾蘭在內(nèi)的14個(gè)中心共同參與完成。入選的患者均患有不穩(wěn)定心絞痛，年齡在30～80歲之間。將不穩(wěn)定心絞痛定義為初發(fā)心絞痛（1個(gè)月）；惡化勞力型心絞痛；靜息心絞痛。排除以下類型的患者：有急性Q波，無Q波心肌梗塞，溶栓治療失敗的心肌梗塞，或者梗塞形成1個(gè)月的心絞痛患者。患者未選入研究的原因有：不可判斷的心電圖，如：束支傳導(dǎo)阻滯，左心室肥大和過勞，或地高辛效應(yīng)；嚴(yán)重低血壓，已知的尼可地爾禁忌癥；中級的心絞痛；冠狀動脈血管成形術(shù)或者在先前的3個(gè)月里經(jīng)歷過旁路外科手術(shù)；已知的心律不齊；瓣膜性心臟病；育齡婦女。心電圖變化是不包括在內(nèi)的。

所有的患者在初期均會接受靜息心電圖測試，記錄48小時(shí)連續(xù)的ST段以及心律失常監(jiān)視，并且保持疼痛。于12，24和48小時(shí)，分別采集用于測定強(qiáng)心酶，包括肌鈣蛋白T水平的血液樣品。初期進(jìn)行心肌梗塞診斷的患者確定為（a），包括Q波的急性的持續(xù)性ST段升高>0.1mV；（b），嚴(yán)重的胸痛持續(xù)時(shí)間>60 min；（c），強(qiáng)心酶增高（包括肌鈣蛋白T），以上特征的患者將被退出研究。

附表 患者人口統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)果

藥物療法標(biāo)準(zhǔn)化包括：地爾硫卓180～360 mg/天，阿替洛爾50～100 mg/天，或美托洛爾12.5～50 mg/天，每天三次；阿司匹林每天150 mg。醫(yī)生慎重開出處方，靜脈注射肝素和鹽酸鹽類。患者隨機(jī)接受口服尼可地爾20 mg/次，2次/天，或者48h口服相對應(yīng)的安慰劑，如果給藥方法合適，將持續(xù)給藥至28天。

本研究預(yù)先設(shè)定的終點(diǎn)是過速心律失常和心肌缺血事件的頻率。采用Pathfinder 3 Mark II 分析儀對動態(tài)心電圖磁帶進(jìn)行分析。記錄所有缺血事件的發(fā)病率，持續(xù)時(shí)間，與胸痛的關(guān)聯(lián)。記錄所有的心律失常活動，包括異位和偶聯(lián)體的數(shù)量。分析的目的，室性心動過速事件和室上性心動過速，被定義為至少3次連續(xù)搏動100次/min。其他的心律失常事件也被歸檔。

隨機(jī)抽樣均被密封在信封中，研究者和動態(tài)心電圖分析者均不知道藥物療法的分配情況。將缺血定義為出現(xiàn)0.1 mV的平坦，或J點(diǎn)持續(xù)時(shí)間長于60s后距基線ST段下斜型壓低80 ms。ST段的高度定義為從J點(diǎn)升高0.2 mV。每個(gè)事件被ST段回到基線1min被計(jì)數(shù)作為離散事件。T波波矢的變化并未被記錄或包括在分析中。

納入研究患者均需要填寫書面的試服志愿書。該研究已通過皇家Brompton醫(yī)院倫理委員會和每家參與醫(yī)院的審核。

2 數(shù)據(jù)分析

所有不穩(wěn)定心絞痛患者接受的是意向處理分析，獲得急性心肌梗塞的索引診斷，而且獲得滿意的動態(tài)心電圖數(shù)據(jù)。

分析兩個(gè)治療組暫時(shí)的心肌缺血和心律失常（室性心動過速，室上性心動過速，室性異位搏動）的頻率（偶發(fā)事件），發(fā)病率（此類事件的患者）。采用Fisher檢驗(yàn)對發(fā)病率進(jìn)行比較，采用對數(shù)線性模型對事件的頻率進(jìn)行比較。采用Wilcoxon 2-樣本檢驗(yàn)法對室性期外搏動的頻率進(jìn)行分析。同時(shí)比較治療組間有癥候的或靜息的事件的差異。運(yùn)用Wilcoxon 2-樣本檢驗(yàn)法比較缺血的總持續(xù)時(shí)間的差異，F(xiàn)isher檢驗(yàn)法比較缺血總時(shí)間>60min的患者數(shù)量。嚴(yán)重胸痛的發(fā)生頻率，≥4 (1～5級)，同樣采用Fisher檢驗(yàn)法進(jìn)行比較。

3 結(jié)果

患者招募和分配，以及基本結(jié)果情況見附圖1。總的來說，招募到245名患者，243名（121名接受尼可地爾治療；122名接受安慰劑治療）接受至少1個(gè)劑量的研究治療。患有持久的心肌梗塞的43位患者被排除；剩余的200位患者滿足意向處理分析的要求。另外12位患者的動態(tài)心電圖數(shù)據(jù)不令人滿意，因此有188位患有心律不齊和短暫性心肌缺血患者的數(shù)據(jù)分析結(jié)果。本研究的受研究人群的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)果見附表。采用尼可地爾和安慰劑治療的患者的基線特征無顯著性差異。三分之二的患者為男性；79%的患者被證實(shí)有冠心病病史；68%靜息心電圖異常，剩余患者有冠心病病史或靜息心電圖異常。入組前，每個(gè)組的患者接受三倍或四倍抗心絞痛治療的比例是相似的。研究過程中治療組和安慰劑組的抗心絞痛治療是相似的。雖然硝酸鹽的使用是隨意且相對平常的，但是在各治療組間是平衡的。

心肌缺血/短暫性心肌缺血在41h內(nèi)對每個(gè)患者進(jìn)行連續(xù)的ST段監(jiān)測，33（17.6%）位患者出現(xiàn)111次短暫缺血事件，85（77%）位患者未發(fā)生該事件。與21（21%）位安慰劑組患者相比，治療組的11（12.4%）位靜息或疼痛的缺血患者值得注意的事件見附圖2。治療組的患者不大可能患缺血，較少患者有≥60min的缺血，與安慰劑組相比，這個(gè)趨勢無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。各組短暫性缺血事件的范圍是相似的，去除個(gè)別可能知道結(jié)果的患者的“極端值”。

胸痛研究過程中，記錄不良反應(yīng)事件：胸痛，治療組有20位患者（16.5%），安慰劑組有38位患者（31.1%）(P=0.008)。記錄嚴(yán)重胸痛（疼痛程度≥4級）事件，治療組96名患者中有11名（11.5%），安慰劑組104名患者中有11名（13.5%）。

心律不齊在動態(tài)心電圖監(jiān)測中，治療組有10（11.2%）名患者，安慰劑組有22（22.8%）名患者患有心律不齊（P=0.05）。無過速心律失常的持續(xù)事件發(fā)生。總的來說，13名患者經(jīng)歷了34例室性心動過速發(fā)作。與安慰劑組相比，治療組患者的室性心動過速發(fā)作次數(shù)顯著降低（附圖3）。有顯著的趨勢表明，與安慰劑組相比，服用尼可地爾的患者極少發(fā)作室性心動過速。

12名患者發(fā)生室上性心動過速12例。與安慰劑組相比，尼可地爾治療組患者的室上性心動過速發(fā)作次數(shù)顯著降低，有趨勢表明極少數(shù)的患者在服用尼可地爾時(shí)出現(xiàn)室上性心動過速。心房纖維顫動相對罕見，在尼可地爾治療組的2名患者出現(xiàn)3例，在安慰劑組3名患者出現(xiàn)3例。

室性早搏復(fù)合征（成對室性早搏和/或異常搏動），尼可地爾治療組有68名患者（76.4%），安慰劑組有82名患者（82.8%）。安慰劑組成對室性早搏較為頻繁，23名患者（23.2%）至少一次成對室性早搏，相比之下，尼可地爾組有11名（12.4%，P=0.03）。

臨床結(jié)果在意向處理分析（200名患者）的積極治療中，未發(fā)生死亡事件，安慰劑組發(fā)生2例非致命的心肌梗塞事件，尼可地爾治療組未發(fā)生不良反應(yīng)事件。

附圖2 短暫性心肌缺血（TMl）事件的數(shù)目表明尼可地爾治療組和安慰劑組的靜息（■）和疼痛（□）的顯著性差異

附圖3 室性心動過速（VT）和室上性心動過速（SVT）事件的數(shù)目表明尼可地爾治療組（□）和安慰劑組（■）的心律不齊事件的顯著性差異

安全性分析中的243名患者接受了至少一個(gè)劑量的藥物治療。分析包括那些已經(jīng)被排除的患者，這些患者入院前患有心肌梗塞，但是最初被隨機(jī)化。心血管相關(guān)的一系列副作用，發(fā)生了7例心肌梗塞事件（尼可地爾治療組4例，安慰劑組3例）。其中6例（治療組4例，安慰劑組2例）是在入組12 h內(nèi)診斷的。1例心肌梗塞（安慰劑組）是在入組后12～48 h內(nèi)發(fā)生的。2例心肌梗塞（治療組）在研究階段之后發(fā)生的。研究者認(rèn)為2名接受尼可地爾治療的患者出現(xiàn)不良事件與研究藥物之間存在因果關(guān)系（1例歸因于低血壓，另1例歸因于胸痛）。研究過程中發(fā)生6例死亡事件（治療組4例，安慰劑組2例）。研究者認(rèn)為以上事件均與治療無關(guān)。

4 討論

研究結(jié)果表明，給按標(biāo)準(zhǔn)最大化進(jìn)行抗心絞痛治療的患者額外口服尼可地爾后，通過減少短暫性心肌缺血和過速心律失常，發(fā)揮了更優(yōu)的作用。尼可地爾治療組患者低血壓不良反應(yīng)的發(fā)病率沒有增加，換言之，尼可地爾治療組7例(6.0%)，安慰劑組5例（4.0%），因此口服尼可地爾不太可能對接受β-腎上腺素受體阻滯劑和地爾硫卓聯(lián)合治療的患者的血液動力學(xué)效應(yīng)產(chǎn)生顯著影響，同樣情況發(fā)生在口服或靜脈注射硝酸鹽類；但是，本研究并未對此進(jìn)行正式的評價(jià)。尼可地爾的有效作用歸因于藥理學(xué)預(yù)處理，能夠顯著減少缺血事件的發(fā)生。

不穩(wěn)定心絞痛與死亡或心肌梗塞風(fēng)險(xiǎn)的增加有關(guān)。阿司匹林在減少心肌梗塞和死亡方面是有效的，肝素對高風(fēng)險(xiǎn)組更有益。聯(lián)合鈣對抗，靜脈注射硝酸鹽類和口服β-受體阻斷劑治療，能達(dá)到控制癥狀的目的。一般而言，抗心絞痛治療對結(jié)果的影響很小。雖然采用了合并用藥法，患者顯著性比例并未提高。在本研究中，幾乎所有患者均口服阿司匹林，鈣拮抗劑和β-腎上腺素受體阻滯劑。

上述藥物大多在后期會產(chǎn)生耐受，因此多于70%的患者服用三種藥。試驗(yàn)計(jì)劃中并不要求基礎(chǔ)的硝酸鹽治療；但是，有超過50%的患者額外靜脈注射或口服硝酸鹽。大多數(shù)的短暫性心肌缺血都是靜息的，16%的患者較為明顯，尼可地爾顯著減少發(fā)作時(shí)靜息或疼痛的缺血事件數(shù)量。盡管差別不顯著，但缺血或嚴(yán)重缺血患者的數(shù)量表明使用尼可地爾是有益的。服用尼可地爾的患者胸痛復(fù)發(fā)的頻率較低，盡管相似數(shù)量的患者經(jīng)歷著重度痛。對于穩(wěn)定型心絞痛，尼可地爾發(fā)揮著與β-腎上腺素受體阻滯劑和鈣拮抗劑相似的效果。尼可地爾對不穩(wěn)定心絞痛的功效在相對小或非隨機(jī)的研究中受到局限。一項(xiàng)有74名患者的雙盲研究趨勢表明，靜脈注射尼可地爾后避免心絞痛發(fā)作的病例數(shù)（75%）比硝酸異山梨酯（55%）多。另外一個(gè)小型的非隨機(jī)法研究顯示，靜脈注射尼可地爾后在其他方面難治的不穩(wěn)定患者病情有所改善。

目前還未有研究報(bào)道關(guān)于尼可地爾和其他抗心絞痛藥物聯(lián)合應(yīng)用的有效性的評估。在目前的研究中，醫(yī)學(xué)治療中使用尼可地爾是有效的。這表明，除了硝酸鹽部分的原因，抗缺血作用可能是通過介導(dǎo)ATP敏感K+通道發(fā)揮的。這些發(fā)現(xiàn)給動物研究結(jié)果提供了進(jìn)一步的支持，尼可地爾的功效可能并不依賴于它的血液動力學(xué)或冠狀血管擴(kuò)張作用。尼可地爾被證實(shí)在一些可逆或不可逆的缺血-再灌注動物模型上具有強(qiáng)心作用，在持久缺血后能減小心肌梗塞面積。另外，研究使用人體肌肉標(biāo)本已經(jīng)將觀察到的保護(hù)作用與通道的開放聯(lián)系起來了。尼可地爾對室心律不齊和室上心律不齊的作用是作為實(shí)驗(yàn)方案的終點(diǎn)預(yù)先設(shè)定的。盡管在本子集中有一些關(guān)于頻繁的過速心律失常的發(fā)表文件，不穩(wěn)定心絞痛患者有猝死的危險(xiǎn)。尼可地爾通過開放K+ATP敏感通道，引起超極化，縮短電位持續(xù)時(shí)間和有效不應(yīng)期，理論上，可能引起心律不齊，但還未在臨床使用中被證實(shí)。尼可地爾通過開啟K+ATP敏感通道發(fā)揮心肌保護(hù)作用。本研究中證實(shí)的抗心律不齊作用最可能是該藥物通過預(yù)處理樣效應(yīng)改善心肌缺血的結(jié)果。或者更恰當(dāng)?shù)卣f，由局部缺血證明該藥具有強(qiáng)心作用，這與預(yù)處理樣效應(yīng)一致。

這些發(fā)現(xiàn)表明，尼可地爾發(fā)揮抗局部缺血作用，與不穩(wěn)定心絞痛患者當(dāng)前接受的抗心絞痛藥治療具有協(xié)同增效效果，該作用可能與強(qiáng)心作用有關(guān)。改善心律失常是一項(xiàng)新的發(fā)現(xiàn)，表明尼可地爾可能成為在處理急性冠狀動脈綜合征時(shí)預(yù)防無節(jié)律心臟猝死的潛在可能。

整個(gè)安全性分析過程中，尼可地爾治療組和安慰劑組的死亡率或心肌梗塞率無顯著性差異。但是，正在進(jìn)行的進(jìn)一步大范圍研究，可用來評定它對急性冠狀動脈綜合征的預(yù)后和相反結(jié)果的影響；當(dāng)其他治療方法或介入可以有效恢復(fù)冠狀動脈血流時(shí)，是否可以為患者爭取到時(shí)間。