高分級腦膠質瘤術后殘留灶同步放化療的治療體會

王洪林陳 劍朱 虹夏 怡肖 鋒李永春陶 莉

（1 復旦大學附屬腫瘤醫院閔行分院放療科，上海 200240；2 復旦大學附屬腫瘤醫院閔行分院化療科，上海 200240）

高分級腦膠質瘤術后殘留灶同步放化療的治療體會

王洪林1陳 劍1朱 虹1夏 怡1肖 鋒1李永春1陶 莉2

（1 復旦大學附屬腫瘤醫院閔行分院放療科，上海 200240；2 復旦大學附屬腫瘤醫院閔行分院化療科，上海 200240）

目的 應用MRI模擬定位、適形調強放療并同步化療干預高分級腦膠質瘤術后殘留，評價療效和并發癥。方法 高分級腦膠質瘤術后患者，共41例，MRI模擬定位后予同步放化療。放療方案：適型調強放射治療，1.8～2 Gy/（次?d），5次/周，總劑量50～60 Gy/25～33次；3～9個照射野。同步化療方案：替莫唑胺75 mg/（m2?d），放療開始即同步使用。放療后的輔助化療：第1個療程替莫唑胺150 mg/（m2?d），第2療程起200 mg/（m2?d），連續5 d，28 d為1個療程。治療每3個月評價1次療效。結果 治療后評價為1、2、3、4和5年生存率分別為78.38%、56.76%、29.73%、13.51%和5.41%。Cox比例風險回歸模型分析顯示：腫瘤病理分級、放療劑量、輔助化療療程對OS有影響。結論 適形調強放療和同步化學治療高分級腦膠質瘤術后殘留，療效較好，不良反應和并發癥少

適形調強放射治療；化學治療；高分級腦膠質瘤

惡性膠質瘤是常見的原發于腦的惡性腫瘤中發病率最高腫瘤之一[1]。因位處中樞神經系統，且有浸潤性生長等生物學特點，絕大部分無法經手術完全切除，術后需要放化療。MRI掃描與CT相比對膠質瘤殘留顯示優勢較為明顯。適形調強放療對腫瘤靶區劑量有所提高，周圍正常組織劑量顯著降低，從而提高腫瘤局部控制率，提高治療增益比[2]，放療中同步替莫唑胺化療，可以提高療效。我院2004年12月至2010年11月共對高分級腦膠質瘤患者術后明確有殘留灶41病例，給予了MRI模擬定位引導下的適形調強放療和同步化療，現作如下報道。

1　資料與方法

1.1臨床資料：41例高分級腦膠質瘤術后MRI檢查明確有腫瘤殘留（GTV）患者，男23例，女18例。中位年齡52歲。全部經病例病理學明確診斷為膠質瘤Ⅲ級（16例）或Ⅳ級（25例）（Ⅲ級包括Ⅱ～Ⅲ級，IV級包括Ⅲ～Ⅳ級），病灶位于大腦顳葉、額葉、頂葉，枕葉和小腦及其他部位分別為14、9、9、5、4。

1.2治療方法。放療方法：患者仰臥于MRI和CT模擬定位共用體板上，雙手置于體側，頭罩固定；平靜呼吸，分別使用GE Singa Horizontal 1.5T超導型模擬定位機和PHILIPS AcQsim CT模擬定位機對患者頭顱掃描，層厚均為5 mm，將MRI和CT圖像傳輸到Pinnacle3三維治療計劃系統，MRI和CT圖象融合，采用歸一互信息法進行CT和MRI圖象配準[3]。結合術前、術后MRI影像學和手術記錄等情況在MRI定位圖像上確定并勾畫腫瘤靶區（GTV、CTV、PTV）和需保護的腦干、脊髓、眼球和晶狀體、視神經等重要組織器官。GTV為MRI圖像所見腫瘤灶；CTV為腫瘤灶和腫瘤旁水腫區（GTV外放2～2.5 cm）；PTV為CTV外放1 cm。劑量為每次1.8～2 Gy，每天1次，每周5次，腫瘤總劑量為60 Gy。同步化療為口服替莫唑胺膠囊（天津藥業生產，批號：H31020593）75 mg/（m2?d），與放療同步進行。放療后輔助化療6程，在放療后1個月內開始。第1個療程劑量為150 mg/（m2?d），連續5 d，第2個療程起200mg/（m2?d），連續5 d，28 d為1個療程。

1.3療效及不良反應評價標準：同步放化療結束后2個月復查頭顱MRI，與治療前進行比較，Recist1.1標準評價療效。有效率=（完全緩解+部分緩解）/總例數×100%；總生存期（OS）為放療開始到死亡的時間。不良反應評價：使用RTOG急性放射損傷分級標準和CTCAE3.0標準評價放射性腦損傷。

1.4統計方法：所有統計數據均采用SPSS17.0軟件進行處理，研究的終點是總生存期，P≤0.05認為有統計學差異。

2　結 果

2.1療效：所有患者全部完成放療計劃，除7例患者總劑量50～56 Gy外，總劑量均為60 Gy，有12例放療后完成輔助化療1周期，15例完成2周期，3例完成3周期，5例完成4周期，6例完成6周期。回訪截止2014年12月30日，隨訪時間為半年到5年，OS平均26個月。同步放化療結束2個月后復查頭顱MRI，評價膠質瘤殘留灶，完全緩解10例，部分緩解18例，無變化10例，進展3例，有效率68.3%。1年的生存率78.4%、2年的生存率56.8%、3年的生存率29.7%、4年的生存率13.5%，5年的生存率5.4%。

2.2影響療效因素分析：應用Cox比例風險回歸模型分析后發現，腫瘤病理分級、輔助化療療程數、放療劑量是否達到60 Gy對OS有影響（P≤0.05）（圖1～3）。

2.3毒性反應：并發癥和不良反應：骨髓抑制發生率31.6%，絕大部分為Ⅰ～Ⅱ度，其他不良反應包括：惡心、嘔吐、乏力、腹瀉、皮疹、頭部脹痛等，對癥處理后可緩解。個別患者有局限性癲癇，專科處理后未有嚴重后果。

圖1　

圖2　

圖3　

3　討 論

腦膠質瘤手術完全切除機會小，療效不佳，高分級膠質瘤預后更差，術后1～3年內幾乎全部復發[4]。有研究表明，單獨使用不完全手術切除治療后5年無復發生存率19%，如果加術后放療可顯著提高至46%，所以腦膠質瘤的治療以手術、放療和化療等多學科綜合性治療為主[5]。MRI模擬定位對腦膠質瘤的殘留腫瘤灶顯示清楚，比較容易確定腫瘤灶范圍和勾畫腫瘤靶區，與CT相比對膠質瘤殘留灶的顯示具有顯著優勢。適形調強放療是可以提高腫瘤靶區劑量，保護周圍正常腦組織的一種較好的放療技術。

表1　OS影響因素分析（n=41）

近期國內文獻提示放、化療的綜合治療對腦膠質瘤術后殘留治療效果較單純放療效果好。放療開始后，對血腦屏障造成一定程度損傷，這時有利于化療藥物通過血腦屏障，治療可能獲得更大利益[6]。并且一些化療藥物除了本身具有抗癌作用外還有放射增敏作用。腦膠質瘤目前最有效的化療藥物是替莫唑胺。該抗癌藥物是口服二代烷化劑-咪唑四嗪類衍生物，服用后迅速吸收，不經過肝臟代謝廣泛分布全身，可以透過血腦屏障，進入腦脊液達到有效的藥物濃度。腦脊液濃度/血漿藥物濃度30%～40%，分布腦腫瘤組織的濃度大于正常腦組織的濃度。替莫唑胺進入體內分解為藥物活性物質，通過對DNA鏈的甲基化造成其單鏈或雙鏈的斷裂，阻斷DNA的復制，造成腫瘤細胞的死亡。除外對腫瘤細胞的核酸、蛋白質、肽親核區也發生作用，具有廣譜的抗腫瘤活性，并且服用方便、不良反應少[7-8]。2年生存率是單純放療的2倍以上[9]。本組資料顯示：手術后有腫瘤殘留的患者如能接受足量的放療劑量和輔助化療，生存期明顯延長。另外，膠質瘤Ⅳ級（膠質母細胞瘤）預后較膠質瘤Ⅲ級明顯差，有統計學意義（表1）。文獻還報道腦膠質瘤腫瘤細胞要檢測特定遺傳標志（MCMT基因改變），有MCMT基因改變即MGMT-提示烷化類敏感，使用替莫唑胺有效。MGMT-腦膠質瘤患者服用替莫唑胺并且同步放療的生存期較單純放療長（21.7個月對12.7個月）[10]。本組是高分級腦膠質瘤術后殘留病灶的患者，手術減少了腫瘤負荷，同步放化療降低復發的概率和延長復發時間。治療中并發癥和不良反應少，多表現為骨髓抑制，骨髓抑制發生率31.6%，絕大部分為Ⅰ～Ⅱ度，其他不良反應包括：惡心、嘔吐、乏力、腹瀉、皮疹、頭部脹痛等，對癥處理后可很快緩解。個別患者有局限性癲癇，專科處理后未見嚴重并發癥。

總之，MRI模擬定位、適形調強放療對高分級腦膠質瘤是放療技術革新，有利腫瘤靶區的確定和治療以及保護周圍正常組織。放療期間同步化療，具有協同抗腫瘤作用，能提高治療有效率，延長OS時間，且安全性好，不增加化療毒性反應，有較好的應用前景，可作為膠質瘤的有效治療方案。

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[4] Central Brain Tumor Registry of the United States,2008.

[5] 中華醫學會神經外科學會腫瘤學組.中國中樞神經系統惡性膠質瘤診斷和治療共識[R].2011.

[6] 鄧萬凱,陳健.高級別腦膠質瘤術后三維適行放療聯合替莫唑胺化療的療效觀察[J].中國神經腫瘤雜志,2008,6(1):42-44.

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[8] Dewit L. Combined treatment of radiation and Cisdiamminedich loroplatinum and clinical data[J]. Int J Radiat Oncol Biol Phye, 1987,13(3):403-426.

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[10] Hegi ME,Diserens AC.MGMT gene silencing and benefit from temozolomide in glioblastoma[J].N Engl J Med,2005,352(10): 997-1003.

R730.5

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1671-8194（2015）30-0047-02