廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院（510150）朱小蘭 魏鵬東

細(xì)胞免疫療法（adoptive cellular immunotherapy， ACI）是一種采用生物技術(shù)從人體內(nèi)采集免疫細(xì)胞在體外培養(yǎng)增殖后以此來治療實(shí)驗(yàn)小鼠腫瘤的新興腫瘤治療法[1]。此前治療腫瘤的辦法主要是采用手術(shù)、放療以及化療三種方法，細(xì)胞免疫療法不屬于其中任何一種且其適用性廣、治療效果顯著，已成為第四大治療腫瘤的辦法，但目前國內(nèi)在此領(lǐng)域較為落后，仍處于研發(fā)階段[2]。細(xì)胞免疫療法主要?dú)v經(jīng)NK、γδT、CD3AK、DC-CIK、LAK、TIL、CIK、EAAL等過程，現(xiàn)在主要采用CIK以及EAAL的療法較多。有相關(guān)報(bào)道[3]表示，CIK細(xì)胞較其他細(xì)胞療法而言具有增殖快、療效好等特點(diǎn)，對(duì)此，醫(yī)院綜合實(shí)驗(yàn)室對(duì)細(xì)胞免疫療法治療小細(xì)胞肺癌的療效與預(yù)后做了深入研究分析，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料 選取有小細(xì)胞肺癌的實(shí)驗(yàn)小鼠共104只，隨機(jī)分為對(duì)照組和研究組，對(duì)照組50例，研究組54例。其中對(duì)照組雄性27只，雌性23只，周齡為3.5～8.5周，平均年齡為（6.1±1.7）周，平均體重為（2045.8±113.5）g，研究組雄性30只，雌性24只，周齡為3.7～8周，平均周齡為（5.8±1.4）周，平均體重為（2106.7±99.8）g。兩組實(shí)驗(yàn)小鼠在性別、周齡、體重一般資料上對(duì)比差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 研究方法

1.2.1 研究組 采用Checkpoint抑制劑對(duì)該組實(shí)驗(yàn)小鼠治療，對(duì)該組實(shí)驗(yàn)小鼠行靜脈滴注單克隆抗體藥物ipilimumab 3mg/kg，并且在一個(gè)小時(shí)內(nèi)滴注完成，每隔三周再對(duì)試驗(yàn)小鼠滴注一次，連續(xù)滴注四次。

1.2.2 對(duì)照組 采用傳統(tǒng)手術(shù)后聯(lián)合化療法對(duì)該組實(shí)驗(yàn)小鼠治療。對(duì)該組實(shí)驗(yàn)小鼠行手術(shù)切除病變肺葉組織并清掃淋巴結(jié)，在手術(shù)后對(duì)實(shí)驗(yàn)小鼠行EP方案化療。

1.3 觀察指標(biāo) 在治療后對(duì)兩組實(shí)驗(yàn)小鼠均行常規(guī)檢查，并用細(xì)胞儀檢測實(shí)驗(yàn)小鼠外周血CD3、CD4、CD8、NK細(xì)胞中CD16、CD56等指標(biāo)。觀察對(duì)比實(shí)驗(yàn)小鼠治療前后乏力、失眠、食欲不振、癌癥瘤體增大、腫瘤數(shù)量增多等癥狀情況。

1.4 采用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件分析，計(jì)數(shù)數(shù)據(jù)比較實(shí)施χ2檢驗(yàn)及校正的卡方檢驗(yàn)，多因素分析實(shí)施Logistic回歸性分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組實(shí)驗(yàn)小鼠治療前后實(shí)驗(yàn)小鼠外周血免疫學(xué)指標(biāo)對(duì)比 治療前兩組實(shí)驗(yàn)小鼠CD3、CD4、CD8、NK細(xì)胞中CD16、CD56等的外周血免疫學(xué)指標(biāo)相差不大，且差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），而兩組實(shí)驗(yàn)小鼠治療后差異明顯，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。詳見附表1。

2.2 兩組實(shí)驗(yàn)小鼠治療前后臨床癥狀情況對(duì)比 治療前兩組實(shí)驗(yàn)小鼠的臨床癥狀情況相差不大，差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），但治療后兩組實(shí)驗(yàn)小鼠的臨床癥狀情況相差明顯，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。詳見附表2。

3 討論

小細(xì)胞肺癌（Small Cell Lung Cancer，SCLC）是一種惡性程度高，倍增時(shí)間短的常見肺癌，其占全國肺癌發(fā)生率的20%[4][5]。常見的小細(xì)胞肺癌治療法主要是以化療為主，初次治療一般都能緩解肺癌病情，但是容易復(fù)發(fā)[6]。

附表1 兩組實(shí)驗(yàn)小鼠治療前后實(shí)驗(yàn)小鼠外周血免疫學(xué)指標(biāo)對(duì)比（x±s）

附表2 兩組實(shí)驗(yàn)小鼠治療前后臨床癥狀情況對(duì)比

本文通過從兩組實(shí)驗(yàn)小鼠治療前后檢測小鼠外周血免疫學(xué)指標(biāo)對(duì)比情況可以發(fā)現(xiàn)，治療前兩組實(shí)驗(yàn)小鼠的CD3、CD4、CD8、NK細(xì)胞中CD16、CD56等外周血免疫學(xué)指標(biāo)相差不大，但在治療后研究組的CD3、CD4、CD8、NK細(xì)胞中CD16、CD56均顯著上升且兩組實(shí)驗(yàn)小鼠治療后差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），符合趙生愛的報(bào)道。這說明Checkpoint抑制劑能夠有效地增加實(shí)驗(yàn)小鼠體內(nèi)T細(xì)胞免疫功能，幫助實(shí)驗(yàn)小鼠抵抗癌細(xì)胞，Ipilimumab是一種單克隆抗體，能有效阻滯一種叫做細(xì)胞毒性T細(xì)胞抗原-4（CTLA-4）的分子，CTLA-4會(huì)影響人體的免疫系統(tǒng)，削弱其殺死癌細(xì)胞的能力。細(xì)胞免疫療法的實(shí)質(zhì)是對(duì)實(shí)驗(yàn)小鼠行過繼性免疫治療，CD3、CD4、CD8、NK細(xì)胞中CD16、CD56是T淋巴細(xì)胞中產(chǎn)生免疫作用的主要細(xì)胞，細(xì)胞免疫治療能夠調(diào)節(jié)患者體內(nèi)T細(xì)胞與NK細(xì)胞的比例，提高患者免疫能力。早期的細(xì)胞免疫療法由于毒副作用大、細(xì)胞增殖數(shù)量不夠以及增值緩慢很大地限制了其在臨床上的應(yīng)用。有相關(guān)研究報(bào)道表明CIK細(xì)胞是一種人外周血單個(gè)核細(xì)胞在體外因刺激后產(chǎn)生的腫瘤治療效應(yīng)細(xì)胞，增殖快、殺瘤強(qiáng)、副作用小是其被認(rèn)可的優(yōu)勢，其不僅可以抑制腫瘤細(xì)胞增殖還能夠通過調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)來殺死腫瘤細(xì)胞。一般來說，一個(gè)腫瘤細(xì)胞大約需要上百個(gè)免疫淋巴細(xì)胞與其抵抗，平均在一個(gè)立方厘米的腫瘤塊中就大約有十多億個(gè)腫瘤細(xì)胞，所以想要通過免疫細(xì)胞治療癌腫瘤患者，就必須找到一種能夠大量增殖且增殖時(shí)間短的細(xì)胞，而CIK細(xì)胞是以目前醫(yī)療水平能夠找到且用于臨床的最合適的免疫細(xì)胞之一。從本文對(duì)兩組實(shí)驗(yàn)小鼠治療前后臨床癥狀情況對(duì)比結(jié)果中可以看出治療前兩組實(shí)驗(yàn)小鼠的臨床癥狀情況相差不大，但治療后研究組實(shí)驗(yàn)小鼠乏力、失眠、食欲不振等情況明顯減少，研究組的總緩解率也顯著高于對(duì)照組且兩組對(duì)比差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），這符合羅社文等人的研究報(bào)告。Checkpoint抑制劑可以有效提高實(shí)驗(yàn)小鼠的免疫功能，對(duì)免疫功能低下的實(shí)驗(yàn)小鼠幫助更大，也能提高實(shí)驗(yàn)小鼠的生存質(zhì)量，是一種相對(duì)安全的小細(xì)胞肺癌療法。CTLA-4是一種T淋巴細(xì)胞的負(fù)調(diào)節(jié)器，可抑制其活化。Ipilimumab與CTLA-4結(jié)合并阻礙后者與其配體（CD80/CD86）的相互作用。阻斷CTLA-4可增加T細(xì)胞的活化和增量，Ipilimumab對(duì)于黑色素瘤的作用是間接的，可能是通過T細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤免疫應(yīng)答而發(fā)揮抗腫瘤作用。國外已經(jīng)有將Checkpoint抑制劑用于臨床治療小細(xì)胞肺癌患者的案例且療效也相對(duì)較好，國內(nèi)沒有相關(guān)報(bào)道，所以對(duì)于將Checkpoint抑制劑用于小細(xì)胞肺癌患者仍然需要我們進(jìn)一步研究，此外，在石怡珍等人的報(bào)道中也有相似結(jié)論。

綜上所述，細(xì)胞免疫療法能夠提高小細(xì)胞肺癌實(shí)驗(yàn)小鼠免疫能力，有效地減緩肺癌癥狀且預(yù)后較好，但對(duì)于用其來臨床治療小細(xì)胞肺癌患者仍需進(jìn)一步研究。