細胞免疫療法治療小細胞肺癌的療效與預后分析

廣州醫科大學附屬第三醫院（510150）朱小蘭 魏鵬東

細胞免疫療法（adoptive cellular immunotherapy， ACI）是一種采用生物技術從人體內采集免疫細胞在體外培養增殖后以此來治療實驗小鼠腫瘤的新興腫瘤治療法[1]。此前治療腫瘤的辦法主要是采用手術、放療以及化療三種方法，細胞免疫療法不屬于其中任何一種且其適用性廣、治療效果顯著，已成為第四大治療腫瘤的辦法，但目前國內在此領域較為落后，仍處于研發階段[2]。細胞免疫療法主要歷經NK、γδT、CD3AK、DC-CIK、LAK、TIL、CIK、EAAL等過程，現在主要采用CIK以及EAAL的療法較多。有相關報道[3]表示，CIK細胞較其他細胞療法而言具有增殖快、療效好等特點，對此，醫院綜合實驗室對細胞免疫療法治療小細胞肺癌的療效與預后做了深入研究分析，現報道如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料 選取有小細胞肺癌的實驗小鼠共104只，隨機分為對照組和研究組，對照組50例，研究組54例。其中對照組雄性27只，雌性23只，周齡為3.5～8.5周，平均年齡為（6.1±1.7）周，平均體重為（2045.8±113.5）g，研究組雄性30只，雌性24只，周齡為3.7～8周，平均周齡為（5.8±1.4）周，平均體重為（2106.7±99.8）g。兩組實驗小鼠在性別、周齡、體重一般資料上對比差異不具有統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 研究方法

1.2.1 研究組 采用Checkpoint抑制劑對該組實驗小鼠治療，對該組實驗小鼠行靜脈滴注單克隆抗體藥物ipilimumab 3mg/kg，并且在一個小時內滴注完成，每隔三周再對試驗小鼠滴注一次，連續滴注四次。

1.2.2 對照組 采用傳統手術后聯合化療法對該組實驗小鼠治療。對該組實驗小鼠行手術切除病變肺葉組織并清掃淋巴結，在手術后對實驗小鼠行EP方案化療。

1.3 觀察指標 在治療后對兩組實驗小鼠均行常規檢查，并用細胞儀檢測實驗小鼠外周血CD3、CD4、CD8、NK細胞中CD16、CD56等指標。觀察對比實驗小鼠治療前后乏力、失眠、食欲不振、癌癥瘤體增大、腫瘤數量增多等癥狀情況。

1.4 采用SPSS13.0統計軟件分析，計數數據比較實施χ2檢驗及校正的卡方檢驗，多因素分析實施Logistic回歸性分析。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組實驗小鼠治療前后實驗小鼠外周血免疫學指標對比 治療前兩組實驗小鼠CD3、CD4、CD8、NK細胞中CD16、CD56等的外周血免疫學指標相差不大，且差異不具有統計學意義（P＞0.05），而兩組實驗小鼠治療后差異明顯，且差異具有統計學意義（P＜0.05）。詳見附表1。

2.2 兩組實驗小鼠治療前后臨床癥狀情況對比 治療前兩組實驗小鼠的臨床癥狀情況相差不大，差異不具有統計學意義（P＞0.05），但治療后兩組實驗小鼠的臨床癥狀情況相差明顯，且差異具有統計學意義（P＜0.05）。詳見附表2。

3 討論

小細胞肺癌（Small Cell Lung Cancer，SCLC）是一種惡性程度高，倍增時間短的常見肺癌，其占全國肺癌發生率的20%[4][5]。常見的小細胞肺癌治療法主要是以化療為主，初次治療一般都能緩解肺癌病情，但是容易復發[6]。

附表1 兩組實驗小鼠治療前后實驗小鼠外周血免疫學指標對比（x±s）

附表2 兩組實驗小鼠治療前后臨床癥狀情況對比

本文通過從兩組實驗小鼠治療前后檢測小鼠外周血免疫學指標對比情況可以發現，治療前兩組實驗小鼠的CD3、CD4、CD8、NK細胞中CD16、CD56等外周血免疫學指標相差不大，但在治療后研究組的CD3、CD4、CD8、NK細胞中CD16、CD56均顯著上升且兩組實驗小鼠治療后差異具有統計學意義（P＜0.05），符合趙生愛的報道。這說明Checkpoint抑制劑能夠有效地增加實驗小鼠體內T細胞免疫功能，幫助實驗小鼠抵抗癌細胞，Ipilimumab是一種單克隆抗體，能有效阻滯一種叫做細胞毒性T細胞抗原-4（CTLA-4）的分子，CTLA-4會影響人體的免疫系統，削弱其殺死癌細胞的能力。細胞免疫療法的實質是對實驗小鼠行過繼性免疫治療，CD3、CD4、CD8、NK細胞中CD16、CD56是T淋巴細胞中產生免疫作用的主要細胞，細胞免疫治療能夠調節患者體內T細胞與NK細胞的比例，提高患者免疫能力。早期的細胞免疫療法由于毒副作用大、細胞增殖數量不夠以及增值緩慢很大地限制了其在臨床上的應用。有相關研究報道表明CIK細胞是一種人外周血單個核細胞在體外因刺激后產生的腫瘤治療效應細胞，增殖快、殺瘤強、副作用小是其被認可的優勢，其不僅可以抑制腫瘤細胞增殖還能夠通過調節免疫系統來殺死腫瘤細胞。一般來說，一個腫瘤細胞大約需要上百個免疫淋巴細胞與其抵抗，平均在一個立方厘米的腫瘤塊中就大約有十多億個腫瘤細胞，所以想要通過免疫細胞治療癌腫瘤患者，就必須找到一種能夠大量增殖且增殖時間短的細胞，而CIK細胞是以目前醫療水平能夠找到且用于臨床的最合適的免疫細胞之一。從本文對兩組實驗小鼠治療前后臨床癥狀情況對比結果中可以看出治療前兩組實驗小鼠的臨床癥狀情況相差不大，但治療后研究組實驗小鼠乏力、失眠、食欲不振等情況明顯減少，研究組的總緩解率也顯著高于對照組且兩組對比差異具有統計學意義（P＜0.05），這符合羅社文等人的研究報告。Checkpoint抑制劑可以有效提高實驗小鼠的免疫功能，對免疫功能低下的實驗小鼠幫助更大，也能提高實驗小鼠的生存質量，是一種相對安全的小細胞肺癌療法。CTLA-4是一種T淋巴細胞的負調節器，可抑制其活化。Ipilimumab與CTLA-4結合并阻礙后者與其配體（CD80/CD86）的相互作用。阻斷CTLA-4可增加T細胞的活化和增量，Ipilimumab對于黑色素瘤的作用是間接的，可能是通過T細胞介導的抗腫瘤免疫應答而發揮抗腫瘤作用。國外已經有將Checkpoint抑制劑用于臨床治療小細胞肺癌患者的案例且療效也相對較好，國內沒有相關報道，所以對于將Checkpoint抑制劑用于小細胞肺癌患者仍然需要我們進一步研究，此外，在石怡珍等人的報道中也有相似結論。

綜上所述，細胞免疫療法能夠提高小細胞肺癌實驗小鼠免疫能力，有效地減緩肺癌癥狀且預后較好，但對于用其來臨床治療小細胞肺癌患者仍需進一步研究。