血漿纖維蛋白原與糖尿病腎病的相關(guān)性研究

馬 靜，趙立華，謝 云

（天津醫(yī)科大學(xué)代謝病醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，天津300070）

糖尿病腎臟病變（diabetic nephropathy,DN）是糖尿病主要的微血管并發(fā)癥之一，在糖尿病患者中的發(fā)病率為20%～40%，是導(dǎo)致終末期腎病發(fā)生的最重要原因之一。目前認(rèn)為糖尿病腎病發(fā)病可能與遺傳易感性、糖脂代謝紊亂及腎小球血流動力學(xué)改變等因素有關(guān)。血漿纖維蛋白原(FIB)可以反映體內(nèi)凝血與纖溶系統(tǒng)紊亂。本研究主要探討DN的危險因素，了解FIB水平與尿微量白蛋白(UMA)的相關(guān)性及其在DN中的作用。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選擇2013年1月至2014年4月我院住院的2型糖尿病（T2DM）患者541例，其中男309例，女232例，均符合1999年WHO診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除出現(xiàn)糖尿病急性并發(fā)癥、急性感染、近期手術(shù)、創(chuàng)傷及急慢性腎損傷等疾病。

1.2 研究方法

1.2.1 根據(jù)24 h UMA含量將T2DM患者分為3組：D1組，正常白蛋白尿組（UMA<30mg/24 h）375例；D2組，微量白蛋白尿組（UMA30～300mg/24 h）110例；D3組，臨床蛋白尿組（UMA>300mg/24 h）56例。

1.2.2 根據(jù)FIB的檢測水平，采用四分位數(shù)法將T2DM患者分為4組：F1組（FIB<2.5 g/L）115例，F(xiàn)2組（FIB 2.5～2.89 g/L）152 例，F(xiàn)3 組（FIB 2.9～3.29 g/L）117例和F4組（FIB≥3.3 g/L）157例。

1.2.3 采取患者清晨空腹靜脈血，應(yīng)用德國Byer公司的全自動生化分析儀測定腎功能、血脂，透射比濁法測定FIB，高效液相法測定糖化血紅蛋白(HbA1C)。所有患者留取24 h尿液，采用放射免疫分析法測定24 h UMA。同時測量身高、體質(zhì)量，計算體質(zhì)量指數(shù)（BMI），詢問高血壓病病史。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS17.0軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析。各組數(shù)據(jù)均進行正態(tài)性檢驗，非正態(tài)分布變量經(jīng)自然對數(shù)轉(zhuǎn)換成近似正態(tài)分布后進行分析，數(shù)值變量以x±s表示，數(shù)值變量組間比較采用單因素方差分析，分類變量組間比較采用χ2檢驗，并采用Spearman進行相關(guān)性分析，校正混雜因素采用多因素Logistic回歸分析法。

2 結(jié)果

2.1 各組一般資料的比較 D1、D2、D3組間病程、甘油三酯（TG）、肌酐（Cr）、尿酸（UA）、FIB、高血壓患病率差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P均＜0.05）。年齡、性別、BMI、總膽固醇（TC）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、HbA1C、C反應(yīng)蛋白（CRP）等差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P均>0.05）（表1）。其中，F(xiàn)IB在正常白蛋白尿組和微量白蛋白尿組間的差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），而在正常白蛋白尿組和臨床蛋白尿組，微量白蛋白尿組和臨床蛋白尿組間的差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

表1 各組一般資料比較Tab1 Comparison of clinicalcharacteristicsamong groups

表1 各組一般資料比較Tab1 Comparison of clinicalcharacteristicsamong groups

組別 n 男/女 年齡/歲 病程/d BMI/（kg/m2） HbA1C/% TG/（mmol/L） TC/（mmol/L）D1 375 207/168 57.09±11.81 8.00±6.95 26.87±4.15 8.85±2.02 1.90±1.33 5.13±2.52 D2 110 68/42 58.93±11.15 10.44±8.94 27.09±3.84 9.57±6.74 2.52±3.16 5.30±1.47 D3 56 34/22 58.63±11.37 13.10±8.01 28.01±3.69 8.63±1.78 2.16±1.32 5.28±1.31 F 1.283 13.732 1.633 2.012 4.727 0.288 P 0.278 <0.001 0.197 0.135 0.009 0.750組別 n LDL-C/（mmol/L） HDL-C/（mmol/L） CRP/（mg/L） Cr/（μmol/L） FIB/（g/L） UA/（μmol/L） 高血壓/%D1 375 3.19±1.00 1.29±0.31 2.52±3.42 65.25±27.48 2.90±0.63 303.39±86.93 44.78 D2 110 3.35±1.12 1.27±0.34 2.91±3.26 71.04±24.86 2.97±0.54 329.84±100.5 58.88 D3 56 3.37±1.08 1.28±0.31 3.56±4.57 88.97±36.99 3.58±0.87 334.98±78.69 76.36 F 1.537 0.099 2.264 16.364 27.488 5.184 P 0.216 0.905 0.105 <0.001 <0.001 0.006

2.2 FIB與其他指標(biāo)的相關(guān)性分析 FIB與年齡、TG、TC、LDL-C、Cr、UA、UMA、CRP 和高血壓患病率呈正相關(guān)(P 均<0.05)，與病程、BMI、HbA1C、HDL-C無相關(guān)性(P均>0.05)。

2.3 FIB各組間UMA及DN發(fā)病率的比較 FIB組間UMA、DN患病率差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P均＜0.05）（表 2）。其中，UMA 和 DN 發(fā)病率在 F1 組和 F2組，F(xiàn)3 組和 F4 組間的差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），而在F1組和F3組，F(xiàn)1組和F4組，F(xiàn)2組和F3組，F(xiàn)2組和F4組間的差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

表2 各組UMA及DN發(fā)病率的比較Tab 2 Comparison ofUMA and theoccurrenceofDN am onggroups

表2 各組UMA及DN發(fā)病率的比較Tab 2 Comparison ofUMA and theoccurrenceofDN am onggroups

*UMA經(jīng)自然對數(shù)轉(zhuǎn)換后進行分析

組別 n lnUMA*/（mg/24h） DN/%F1 115 3.02±0.90 20.87 F2 152 2.97±0.92 18.42 F3 117 3.55±1.14 43.59 F4 157 3.69±1.30 40.13 F 15.954 P<0.001

2.4 回歸分析 在校正病程、TG、Cr、UA、高血壓病史因素后，F(xiàn)IB 的 OR（95%CI）=1.706（1.243～2.340），P=0.001，表明FIB是DN的獨立危險因素。

與F1組相比，F(xiàn)3組與F4組發(fā)生DN的風(fēng)險增加，校正多因素后，雖然OR逐漸減少，但發(fā)生DN的風(fēng)險仍然是增加的，其中F2組和F1組間的差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）（表 3）。

表3 FIB與DN的相關(guān)危險度分析Tab3 DN risk according to thequartilesof FIB

2.5 ROC曲線分析 FIB的ROC曲線下面積（AUC）為 0.624±0.026（95%CI為 0.574～0.675），P<0.001，最佳臨界值為2.90 g/L，預(yù)測DN的靈敏度為68.7%，特異度為57.3%。

3 討論

糖尿病腎病是糖尿病的常見并發(fā)癥，起病隱匿，從診斷糖尿病到尿常規(guī)中出現(xiàn)蛋白尿，一般需要5～10年[1]，這一點與本研究結(jié)果中提示病程是其危險因素相吻合，而此時腎臟的病理改變已不可逆，即使嚴(yán)格控制代謝指標(biāo)也不能控制腎病的發(fā)展進程，故早期預(yù)防極為重要。本研究顯示糖尿病腎病與HbA1c無相關(guān)，也就是說嚴(yán)格控制高血糖并不能延緩糖尿病腎病的發(fā)生、發(fā)展，這在一些文獻中也有證實[2]，故尤其是對于老年患者須要適當(dāng)控制血糖，避免低血糖的危害。

大量研究表明，糖尿病患者體內(nèi)存在凝血、纖溶功能及血小板活性異常，呈血液高凝狀態(tài)，患者血漿FIB水平會明顯升高[3-4]。FIB是肝臟合成的體內(nèi)一種重要的凝血因子，在機體主要參與凝血功能，轉(zhuǎn)化為纖維蛋白形成血栓并促使血小板的聚集[5]，導(dǎo)致纖溶抑制，其水平升高可導(dǎo)致血液中蛋白含量增加，從而使血液黏度增加，進而改變血管內(nèi)皮細胞的切變力，同時其降解產(chǎn)物還可以直接損害血管壁[6]。糖尿病患者血漿中FIB含量增加，導(dǎo)致糖尿病病人處于高滲狀態(tài)，血液相對濃縮，黏滯性明顯升高，使血液流動緩慢，微循環(huán)血液流動不暢，甚至發(fā)生閉塞，形成血栓，使局部組織缺血缺氧，微循環(huán)障礙[7]。FIB水平升高所致的血小板和血管內(nèi)皮細胞功能損傷，血管通透性增加等病理變化，會促進微血管病變的發(fā)生與發(fā)展[8-9]。FIB是反映凝血亢進與纖溶活力下降的指標(biāo)，是血栓形成的前體物質(zhì)，臨床表現(xiàn)為血栓形成傾向[10]，有利于腎小球內(nèi)微血栓形成，同時作為急性時相反應(yīng)蛋白，其增高預(yù)示著血管壁有炎癥現(xiàn)象，可加速腎小球病變[11]。而腎病綜合征及慢性腎病患者 (不論是否合并有慢性腎功能衰竭)均存在高凝狀態(tài)，F(xiàn)IB含量增高為其重要特征，纖維蛋白在腎小球的沉積是腎病患者最常見的病理變化，35%的病例會發(fā)生血栓形成[12]。DN患者在病變部位發(fā)生血栓或微血栓形成時也可使機體纖溶系統(tǒng)活性進一步加強[13]。本研究結(jié)果提示FIB升高與糖尿病腎病的發(fā)生、發(fā)展關(guān)系密切，是其獨立危險因素，可作為預(yù)測評估的重要指標(biāo)之一，改善體內(nèi)FIB含量對控制和治療糖尿病腎病有著重要的意義。對FIB進行ROC曲線分析的結(jié)果提示，當(dāng)FIB>2.90 g/L時發(fā)生DN的風(fēng)險增加，適時對FIB進行干預(yù)有利于延緩DN的發(fā)生與發(fā)展。

值得注意的是，本研究結(jié)果提示糖尿病腎病患者的血尿酸水平升高，但OR值提示尿酸并不是糖尿病腎病的危險因素，這可能是由于糖尿病腎病患者腎臟功能減退，腎小管排泄尿酸的能力減退，從而使血尿酸升高。

總之，糖尿病患者的血液處于高凝狀態(tài)，是導(dǎo)致糖尿病患者微血管病變的主要原因。因此，定期檢查FIB對于了解患者病情發(fā)展，控制糖尿病腎病的發(fā)展有重要意義。對糖尿病患者的治療應(yīng)控制血糖，還應(yīng)適度抗凝，改善微循環(huán)，從而延緩微血管病變的發(fā)生、發(fā)展。

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