聯合用藥預防腹腔鏡手術術后惡心嘔吐的隨機雙盲對照研究

朱琳

用于防治術后惡心嘔吐的藥物種類繁多，但是目前沒有一種藥物或技術對所以病人都有十分滿意的效果。本研究旨在探討托烷司瓊及地塞米松聯合長托寧、氟哌利多或生理鹽水預防靜吸復合全身麻醉腹腔鏡術后惡心嘔吐的有效性及安全性，為臨床合理選擇預防PONV的方法提供借鑒。

1 對象和方法

1.1 對象和分組 選擇擇期接受全麻腹腔鏡手術的患者，手術類型為腹腔鏡下膽囊切除、腹股溝疝修補、輸卵管切除術、子宮或卵巢良性腫瘤切除；年齡18-75歲；無明顯重要器官功能疾??；沒有使用該試驗所用藥物的禁忌癥。排除標準：術前和術中止吐治療（術前48h內接受止吐治療）；局部麻醉或局部麻醉聯合全身麻醉者；ASA>Ⅲ，肥胖（體重指數BMI大于40）；濫用藥物史，孕婦及哺乳期婦女；有可能引起惡心嘔吐的消化道、中樞神經系統及其他系統疾病史；皮質類固醇禁忌證病史；資料不完整或不連續者。用隨機數表法隨機雙盲分組，直到試驗完成及數據統計分析完成揭盲時各參與人員均不知道受試對象的分組情況。

1.2 麻醉方法

手術前常規禁食禁飲8小時以上，入室前30min肌注阿托品0.5mg、地西泮10mg。均采用靜吸復合全身麻醉，緩慢注射咪達唑侖、芬太尼、依托咪酯、順式阿曲庫銨，快誘導經口氣管插管，間歇正壓通氣機控呼吸。麻醉維持以丙泊酚、瑞芬太尼、順式阿曲庫銨恒速泵注及吸入1%-3%七氟烷。術中維持呼氣末二氧化碳分壓在 35-45mmHg。CO2氣腹腹內壓維持在15mmHg左右。三組在誘導期緩慢靜注托烷司瓊2mg、地塞米松10mg，在關氣腹時緩慢靜注盲法抽取的藥物1ml。術中充分給氧，維持患者生命征穩定，維持平均動脈壓60-100mmHg，SpO2≥95%。手術結束轉至麻醉后恢復室復蘇，避免用新斯的明拮抗肌松藥殘余作用。所有患者不使用靜脈鎮痛泵行術后鎮痛。

1.3觀察指標

術前訪視評價并記錄患者PONV的預期發生率，參照Apfel制定的簡化評分2：使用麻醉鎮痛藥、女性、非吸煙、有PONV史和暈動史，無以上4種情況發生率為10%，具備以上1、2、3、4種情況者的發生率分別為21%、39%、61%、79%。記錄觀察期內發生PONV事件的患者例數，出現惡心、嘔吐任一癥狀視為發生PONV，在術后0～2h、2～24h期間分別觀察并記錄，并隨訪24h時清醒狀態、錐體外系癥狀、頭暈、頭痛、排尿困難等不良反應的發生。術后24h惡心嘔吐發生情況及嚴重程度的評估按照WHO規定的標準進行術后惡心嘔吐評級：0度：無PONV；Ⅰ度：有惡心但無嘔吐；Ⅱ度：30min內嘔吐1至2次；Ⅲ度：30min內嘔吐3次及3次以上。

1.4 統計學處理

采用SPSS13.0統計軟件進行統計學分析，定量資料以均數±標準差（x±s）表示，，利用方差分析進行處理，定性資料利用卡方檢驗進行統計處理，檢驗水平（α）為0.05。

2.結果

2.1 一般情況

揭盲后A組為生理鹽水組，B組為氟哌利多組，C組為長托寧，失訪病人2例，B、C組各一例。三組病人的性別、年齡差異、體重指數、ASA分級、手術種類、手術時間、預期PONV發生率均無統計學差異（p>0.05），見表1。

2.2 PONV發生情況

各組間術后2h、24h中各組PONV發生例數、程度及發生率比較見表2，各組間PONV發生情況無統計學差異（p>0.05）。

2.3 不良反應情況

各組間不良反應錐體外系反應、頭暈、頭痛、排尿困難的發生率間無統計學差異（p>0.05），見表3。所有患者回到病房后神智清醒。

表1 患者一般情況比較（x±s）

表2 術后2h、24h中各組PONV發生例數、程度及發生率比較

表3 不良反應的發生情況比較

3.討論

惡心嘔吐是術后常見的并發癥之一，發生率為20%-80%。術后惡心嘔吐的發生受患者本身、麻醉因素、手術因素、還有其它多種因素的影響。本研究選擇相同的麻醉方式和麻醉用藥，盡量減少組間的差異，采用隨機雙盲的分組方式，盡量減少人為分組造成的誤差，且經過統計學分析，影響因素性別、年齡、手術時間，體重指數各組間均無統計學差異，盡量保證研究的可靠性。

嘔吐中樞位于第四腦室腹側面極后區化學感受器觸發區（CTZ）和孤束核上方。中樞刺激和外周刺激可同時影響嘔吐中樞和CTZ。CTZ富含毛細血管沒有血腦屏障，血液或腦脊液中的藥物和外學藥品可以直接刺激CTZ，該區域包括了5-羥色胺3受體（5-HT3）、多巴胺2受體（D2）、阿片受體和神經激肽-1受體（ NK-1）。孤束核中有高濃度的腦啡肽受體，組胺受體（H1）和毒蕈堿型受體（M）。當這些受體受到刺激時可將信號傳至嘔吐中樞。嘔吐中樞通過協調迷走神經，脊神經和膈神經傳出沖動，控制呼吸道和腹部肌肉，啟動嘔吐反射。

術后惡心嘔吐大多發生在術后24小時內。治療術后惡心嘔吐應針對其基礎原因，選擇的藥物應針對其受累的神經遞質和受體，預防術后惡心嘔吐的藥物應主要作用于孤束核和后極區。

托烷司瓊是作用于化學感受器觸發區的5-HT3受體拮抗劑，在其它的同類藥品中，只有托烷司瓊幾乎不與其它受體發生作用，因此托烷司瓊的副作用較少，安全性好，是選擇性更高、親和力更強的止吐藥。大量研究顯示托烷司瓊能夠減低術后惡心嘔吐的發生率。

地塞米松是一種可有效減少術后惡心嘔吐發生率的藥物，其療效在成人和兒童相似。目前其作用機制不明了，可能與抑制前列腺素合成和刺激內啡肽釋放，提高情緒和自我對健康的狀態有關。其起效時間大于2小時，因此誘導前給藥更有效。地塞米松半衰期為36-72小時，其作用可持續到術后24小時。

氟哌利多主要作用于CTZ的D2受體和H1受體，消除半衰期為2.2小時。因氟哌利多可能導致QT間期的延長和尖端扭轉性室性心動過速而受到美國食品及藥物管理局（FDA）的“黑箱”警告。FDA批準的氟哌利多最小劑量是2.5mg，但實際上其止吐劑量0.625-1.25mg，低于FDA最小批準劑量。因此不少學者和文獻仍認為其應用于PONV是安全的。

長托寧是一種長效選擇性抗膽堿藥，其消除半衰期為10.35小時，能夠長時間的抑制唾液腺和氣道腺體分泌物的增多。有研究顯示：長托寧預防PONV的效果與托烷司瓊相似，優于生理鹽水對照組。

目前沒有一種止吐藥能夠完全的阻斷所有的致吐受體，因此大于一種止吐藥的聯合止吐治療策是目前較好的選擇。大量研究顯示托烷司瓊聯合地塞米松預防術后惡心嘔吐的效果優于單一用藥。孫建明、彭秀蘭的研究顯示托烷司瓊及地塞米松聯合氟哌利多預防術后惡心嘔吐的效果優于單一用藥，或者兩藥聯合。而在本研究中，三藥聯合預防術后惡心嘔吐的臨床療效并不優于托烷司瓊聯合地塞米松。在前者的研究中，三種藥物都在誘導前十分鐘給完，且氟哌利多的用量為2mg，而本研究氟哌利多的用量僅為1mg，且氟哌利多是在關氣腹時給藥，其它兩種藥在誘導期給藥，這些差異導致研究結果的不同。

本研究中，在術后2h各組只有發生惡心的病例，均無出現嘔吐的病例；而在術后2h到24h各組均有惡心嘔吐的病例，這說明了越靠近給藥時間，藥物的預防作用越強。三組間不良反應頭暈、頭痛、排尿困難、錐體外系反應的發生率間無統計學差異。氟哌利多組并沒有發生錐體外系的副作用，這為小劑量氟哌利多可安全用于預防術后惡心嘔吐提供了證據。

4.結 論

托烷司瓊及地塞米松聯合長托寧、氟哌利多或生理鹽水預防靜吸復合全身麻醉腹腔鏡術后惡心嘔吐的有效性及安全性相似。三藥聯合預防靜吸復合全身麻醉腹腔鏡術后惡心嘔吐的臨床療效并不優于托烷司瓊聯合地塞米松。

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