2型糖尿病患者血清Fetuin－A水平監測在評估糖尿病腎病中的意義

馬媛媛，趙志剛

（1.鄭州大學人民醫院，河南 鄭州476200；2.河南省人民醫院，河南 鄭州450003）

糖尿病腎病是2型糖尿病患者微血管病變常見的并發癥，是誘發糖尿病患者發生終末期腎衰重要因素，亦是糖尿病所致致殘、致死的重要原因［1］。目前，關于糖尿病腎病發病機制尚不十分清楚，有研究認為［2］，由于2型糖尿病患者機體長期處于高糖負荷下，在遺傳、環境等多種因素作用下，尤其是慢性炎癥及細胞因子調控紊亂，逐漸導致腎小球發生硬化，從而引起腎功能損傷。胎球蛋白－A（Fetuin－A）作為一種糖蛋白，在脂代謝過程中發揮重要作用，同時，已具有促炎效應，引起機體或組織發生慢性炎癥［3］，有研究指出［4，5］，Fetuin－A 與2型糖尿病患者心血管系統并發癥發生密切相關。本研究對不同蛋白尿水平的2型糖尿病患者血清Fetuin－A水平進行監測，探討其與糖尿病腎病的相關性，分析其在糖尿病腎病發病機制中可能的作用，以期為臨床實踐提供基礎資料。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2013年4月至2014年5月在我院內分泌科住院治療的2型糖尿病患者371例，其中，男性191例，女性180例，年齡46－79歲，平均年齡（62.1±8.9）歲，所有患者均符合2010年ADA糖尿病標準化診療指南中診斷標準，排除2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝或惡性腫瘤者、肝功能異常者、患有急慢性腎病者、有免疫系統或內分泌系統疾病者，以及其他遺傳性疾病者。根據生化檢測結果中尿白蛋白/肌酐比值將所有患者進行分組：正常白蛋白尿組（正常組）：比值＜3mg/mmol，共161例；微量蛋白尿組（微量組）：3mg/mmol≤比值＜30 mg/mmol，共139例；大量蛋白尿組（大量組）：比值≥30mg/mmol，共71例。同時，從本院體檢中心選取健康者100例作為正常對照組，其中，男性51例，女性49例，平均年齡（61.9±8.4）歲，均排除急慢性感染者、肝腎功能不全者，以及非酒精性脂肪肝和其他內分泌疾患者。

1.2 方法 所有研究對象均按照統一標準完成身高、體重、腰圍、臀圍測量，并計算體重指數（BMI）和腰臀比（WHR）；所有研究對象均抽取晨起靜脈血6 ml，離心后取血清，利用貝克曼庫爾特AU5800全自動生化分析儀及配套試劑對空腹血糖（FBG）、總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白（LDLC）、高密度脂蛋白（HDL－C）、尿肌酐（Cr）和C－反應蛋白（CRP）進行檢測，利用日本東芝公司全自動糖化血紅蛋白分析儀對糖化血紅蛋白進行測定，利用ELISA法對血清Fetuin－A和脂聯素進行檢測，所用試劑分別購自上海豐壽生物科技有限公司和上海凱博生化試劑有限公司，所有操作均按試劑盒說明進行；所有的2型糖尿病患者均連續收集3d晨起尿標本，完成尿白蛋白和尿肌酐檢測，并計算尿白蛋白/肌酐比值，取三次平均值。

1.3 統計學處理 利用SPSS21.0統計分析軟件進行統計學處理，計量資料采用均值±標準差（±s）表示，多組間比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用LSD－t檢驗，計數資料采用率值表示，組間比較采用χ2檢驗，變量間相關性分析采用Pearson相關分析，影響因素分析采用多元逐步回歸分析，P＜0.05差異有統計學意義。

2 結果

2.1 研究對象一般資料比較 四組研究對象性別和年齡差異均無統計學意義（P＞0.05）；大量組患者病程長于微量組，微量組患者病程長于正常組，差異均有統計學意義（P＜0.05）；2型糖尿病患者BMI和腰臀比均大于正常對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05），詳見表1。

表1 研究對象一般資料比較（±s）

表1 研究對象一般資料比較（±s）

注：與正常對照組相比，aP＜0.05；與正常組相比，b P＜0.05；與微量組相比，c P＜0.05

腰臀比正常對照組 100 51/49 61.9±8.4 —組別 n 性別（男/女） 年齡（歲） 病程（年） BMI（kg/m2）0.446 0.532 0.000 0.000 0.000 22.3±2.6 0.81±0.06正常組 161 85/76 61.4±8.5 6.9±3.7 24.9±3.2a 0.88±0.05a微量組 139 66/73 62.4±8.8 9.8±4.5b 25.3±3.4a 0.89±0.07a大量組 71 42/29 62.7±9.1 14.3±5.2bc 25.2±3.3a 0.88±0.06a F/χ2 2.666 0.735 65.711 15.238 37.882 P

2.2 研究對象血清Fetuin－A、脂聯素、CRP水平和尿白蛋白/肌酐比值情況 與正常對照組相比，正常組、微量組和大量組患者血清Fetuin－A和CRP水平均升高，而脂聯素水平降低，差異均有統計學意義（P＜0.05）；與正常組相比，微量組和大量組患者血清Fetuin－A、CRP水平和尿白蛋白/肌酐比值均升高，而脂聯素水平降低，差異均有統計學意義（P＜0.05），與微量組相比，大量組患者血清 Fetuin－A、CRP水平和尿白蛋白/肌酐比值均升高，而脂聯素水平降低，差異均有統計學意義（P＜0.05），詳見表2。

表2 研究對象血清Fetuin－A、脂聯素和CRP水平情況（±s）

表2 研究對象血清Fetuin－A、脂聯素和CRP水平情況（±s）

注：與正常對照組相比，aP＜0.05；與正常組相比，b P＜0.05；與微量組相比，c P＜0.05

肌酐比值正常對照組 100 237.61±30.27 11.03±2.47 2.46±1.17組別 n Fetuin－A（μg/ml） 脂聯素（mg/L） CRP（mg/L） 尿白蛋白/—0.000 0.000 0.000 0.000正常組 161 328.27±45.62a 7.53±2.31a 4.93±1.47a 1.89±0.67微量組 139 382.65±48.25ab 5.89±2.19ab 5.79±1.93ab 10.37±5.36b大量組 71 421.47±53.38abc 4.26±2.08abc 6.35±2.04abc 49.63±7.42bc F 367.978 136.664 119.075 2304.060 P

2.3 研究對象血糖相關指標資料比較 正常組、微量組和大量組患者餐后2h血糖無差異（P＞0.05），正常組、微量組和大量組患者FBG和糖化血紅蛋白均高于正常對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05），詳見表3。

表3 研究對象血糖相關指標資料比較（±s）

表3 研究對象血糖相關指標資料比較（±s）

注：與正常對照組相比，aP＜0.05；與正常組相比，b P＜0.05；與微量組相比，c P＜0.05

組別 n FBG（mmol/L） 餐后2h血糖（mmol/L） 糖化血紅蛋白（%）正常對照組 100 4.62±0.57 —0.000 0.713 0.000 5.24±1.02正常組 161 8.35±2.83a 17.55±5.21 8.77±1.29a微量組 139 8.39±3.21a 17.24±4.92 8.93±1.37a大量組 71 8.41±3.27a 17.21±4.78 9.02±1.42a F 56.200 0.339 209.479 P

2.4 研究對象血脂指標資料比較 正常組、微量組和大量組患者TC、TG、LDL－C含量均高于正常對照組，而HDL－C含量則低于正常對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05），TC、TG、LDL－C和 HDL－C含量在正常組、微量組和大量組患者中差異無統計學意義（P＞0.05），詳見表4。

表4 研究對象血脂指標資料比較（±s，mmol/L）

表4 研究對象血脂指標資料比較（±s，mmol/L）

注：與正常對照組相比，aP＜0.05；與正常組相比，b P＜0.05；與微量組相比，c P＜0.05

TC TG LDL－C HDL－C正常對照組組別 n 0.006 0.000 0.000 0.000 100 4.69±0.89 1.21±0.43 2.31±0.59 1.38±0.27正常 組 161 5.11±1.09a 1.67±1.22a 3.34±0.71a 1.13±0.48a微量 組 139 5.09±1.07a 1.78±1.31a 3.23±0.70a 1.18±0.51a大量 組 71 5.17±1.08a 1.81±1.27a 3.42±0.78a 1.15±0.48a F 4.191 7.069 56.763 6.533 P

2.5 患者血清Fetuin－A水平與其他指標相關性分析

Pearson相關分析顯示，患者血清Fetuin－A水平與病程、CRP、尿白蛋白/肌酐比值、FBG和餐后2 h血糖均呈正相關（r＝0.324、0.242、0.507、0.403和0.417，均P＜0.05），而與脂聯素呈負相關（r＝－0.473，P＜0.05），詳見表5。

表5 患者血清Fetuin－A水平與其他指標相關系數

2.6 2型糖尿病患者尿白蛋白/肌酐比值相關影響因素分析

以尿白蛋白/肌酐比值為因變量，以年齡、病程、一般情況資料、Fetuin－A、脂聯素、CRP、血糖指標和血脂指標為自變量進行多元逐步回歸分析顯示，病程、Fetuin－A水平、脂聯素水平和CRP水平均是尿白蛋白/肌酐比值的獨立影響因素（P＜0.05），詳見表6。

表6 2型糖尿病患者尿白蛋白/肌酐比值影響因素的多元逐步回歸分析

3 討論

糖尿病腎病是臨床上常見的糖尿病所致腎損害，目前，該病具體發病機制尚不明確，研究表明［6］，在糖尿病腎病發病過程中，遺傳因素、血糖異常代謝、血流動力學變化、氧化應激、炎性反應、細胞因子均參與其中。隨著研究深入，慢性炎性及細胞因子在糖尿病腎病發病中的作用逐漸被重視［7］。Fetuin－A是由人體肝臟合成的糖蛋白，其生理功能主要是作為內源性抑制劑，對胰島素受體酪氨酸激酶產生抑制作用。動物實驗表明［8］，將小鼠Fetuin－A基因敲除后，會增加胰島素分泌，出現消瘦表現，同時，分泌的游離脂肪酸減少，且進行高脂飲食后不會增加小鼠體重。亦有研究指出［9］，Fetuin－A與脂肪代謝關系密切，非酒精性脂肪肝患者血清中Fetuin－A水平明顯升高。本研究中，為避免非酒精性脂肪肝對研究結果的影響，在研究對象納入過程中，對非酒精性脂肪肝均進行了排除。

本研究中按照尿白蛋白/肌酐比值對2型糖尿病患者進行分組后，一般資料比較顯示，大量組患者病程長于微量組，微量組患者病程長于正常組（P＜0.05），說明2型糖尿病患者病程越長，尿白蛋白/肌酐比值越高，其罹患糖尿病腎病的風險越大［10］。本研究顯示，與正常對照組相比，正常組、微量組和大量組患者血清FetuinA水平升高（P＜0.05），同時，大量組患者血清Fetuin－A水平高于微量組高于正常組（均P＜0.05），說明不同尿白蛋白/肌酐比值患者血清Fetuin－A水平發生變化，Pearson相關分析顯示，患者血清Fetuin－A水平與尿白蛋白/肌酐比值呈正相關，進一步提示糖尿病腎病患者血清Fetuin－A水平發生變化。本研究亦顯示，隨著尿白蛋白/肌酐比值增加，CRP水平升高，且Fetuin－A水平與CRP呈正相關，進一步說明2型糖尿病患者微血管病變與炎性反應有關，提示Fetuin－A可能在此過程中發揮了促炎反應效應［11］。

本研究中為排除血脂指標和血糖指標對研究結果的影響，對不同組相關指標進行了比較，結果顯示，相對于健康對照組，2型糖尿病患者血脂和血糖指標發生了改變，但不同尿白蛋白/肌酐比值組患者之間并無差異。本研究顯示，與正常對照組相比，正常組、微量組和大量組患者脂聯素水平降低，大量組患者脂聯素水平＜微量組＜正常組，差異均有統計學意義（P＜0.05），多元回歸分析亦顯示，脂聯素與尿白蛋白/肌酐比值呈負相關，說明脂聯素可能作為一種保護因子而存在，分析原因，脂聯素可提高胰島素敏感性，能夠對人體糖、脂肪和蛋白代謝進行調節［12］，可通過刺激NO而對血管內皮細胞產生保護效應［13］，同時，脂聯素可通過調節AMPK通路而對尿蛋白排泄發揮負調控作用［14］。本研究亦顯示，患者血清Fetuin－A水平與脂聯素呈負相關，說明Fetuin－A 和脂聯素關系密切，有研究指出［15］，Fetuin－A可通過抑制脂肪組織中脂聯素表達而降低外周血中的水平。據此我們推測，在糖尿病腎病發生過程中，Fetuin－A很可能與脂聯素發生了相互協同作用。本研究對尿白蛋白/肌酐比值相關影響因素進行分析顯示，病程、Fetuin－A水平、脂聯素水平和CRP水平均是獨立影響因素，進一步提示Fetuin－A水平在糖尿病腎病發生進展中發揮重要作用。

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