丹益片治療慢性前列腺炎安全性及有效性的隨機、雙盲雙模擬、陽性藥平行對照、多中心臨床研究

魏 銳李蘭群戴繼燦李海松李 倩

1. 重慶巨琪諾美制藥有限公司（忠縣 404300）; 2. 衛生部中日友好醫院;

3. 上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院; 4.北京中醫藥大學東直門醫院; 5. 北京中醫藥大學第三附屬醫院

丹益片治療慢性前列腺炎安全性及有效性的隨機、雙盲雙模擬、陽性藥平行對照、多中心臨床研究

魏 銳1李蘭群2戴繼燦3李海松4李 倩5

1. 重慶巨琪諾美制藥有限公司（忠縣 404300）; 2. 衛生部中日友好醫院;

3. 上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院; 4.北京中醫藥大學東直門醫院; 5. 北京中醫藥大學第三附屬醫院

目的 評價丹益片治療慢性前列腺炎（瘀血阻滯濕熱下注證）的有效性和安全性。方法 采用隨機、雙盲雙模擬、多中心、陽性藥平行對照研究。試驗組（丹益片）用丹益片和前列泰顆粒模擬劑，陽性對照組用前列泰顆粒和丹益片模擬劑，療程為4周。療效評價指標采用全數據集（FAS）分析和符合方案數據集（PPS）分析；安全指標采用安全集（SS）分析。 結果 本臨床研究實際入組情況：試驗組FAS分析341例，PPS集324例，SS分析341例；對照組FAS分析114例，PPS分析109例，SS分析114例。兩組基線資料均衡，具有可比性。FAS分析結果顯示：經4周治療后，FAS集分析結果顯示：主要療效指標：試驗組（丹益片）NIH-CPSI總積分改善值為11.74±6.59，對照藥（前列泰顆粒）為10.09±5.93，非劣效性檢驗結果顯示扣除基線和中心效應，試驗組的NIH-CPSI總積分療效與陽性對照組相比具有非劣效性。中度病情、病程＞1年者試驗組（丹益片）NIH-CPSI總積分改善值均優于對照組（前列泰顆粒）且有統計學意義（P≤0.05）。次要療效指標：試驗組（丹益片）中醫證候綜合療效的臨床控制率為10.0%，總顯效率為50.5%，總有效率為85.4%；對照組（前列泰顆粒）則為5.3%，35.1%和79%；扣除中心效應，試驗組總顯效率優于對照組且有統計學意義（P＜0.05）。試驗組（丹益片）NIH-CPSI疼痛不適總積分、排尿癥狀總積分改善值均優于陽性對照組（前列泰顆粒）且有統計學意義，（P均＜0.05）。前列腺壓痛、質地評分的癥狀消失率試驗組（丹益片）均優于對照組（前列泰顆粒）且有統計學意義（P＜0.01）。PPS集分析結果與FAS集基本一致。不良事件發生率及不良反應發生率兩組間差異均無統計學意義（P＞0.05）。結論 丹益片治療慢性前列腺炎瘀血阻滯濕熱下注證與陽性對照藥前列泰顆粒相比具有非劣效性，療效確切，用藥安全。

前列腺炎; 濕熱下注; 臨床試驗, Ⅲ期

丹益片是源于醫院驗方，由丹參、益母草、馬鞭草、牛膝、黃柏等7味中藥組成，具有活血化瘀、清熱利濕的功效，用于治療慢性前列腺炎中醫辨證為瘀血阻滯濕熱下注證患者。根據國家食品藥品監督管理局臨床批件2004L00653號要求，按照《藥品注冊管理辦法》，《藥物臨床試驗質量管理規范》（GCP），《中藥新藥臨床研究的技術要求》，以及《中藥新藥臨床研究指導原則》等相關法規的要求和丹益片Ⅱ期臨床試驗結果的基礎上，為了進一步考察其在更多人群中使用的安全性和有效性，于2008年5月至2008年11月，在天津中醫藥大學第二附屬醫院、北京中醫藥大學東直門醫院等10家臨床試驗中心對丹益片進行Ⅲ期臨床試驗，即以前列泰顆粒為陽性對照，進一步評價丹益片治療慢性前列腺炎（瘀血阻滯濕熱下注證）的安全性及有效性。

對象與方法

一、病例選擇

（一）入選標準

1. 以下符合西醫慢性前列腺炎診斷標準[1,2]。（1）癥狀：尿頻、尿急、尿痛，尿不盡感，尿道灼熱，于晨起、尿末或大便時尿道偶有少量白色分泌物流出，會陰部、外生殖器區、下腹部、恥骨上區、腰骶及肛門周圍墜脹、疼痛。（2）前列腺觸診質地：腺體飽滿，或軟硬不均，或有炎性結節，或質地較韌，可增大、正常或縮小，可有局限性壓痛。（3）前列腺液（EPS）鏡檢：①WBC≥10個/HP；②卵磷脂小體減少或消失。凡具備（1）和（3）中①②任何一項即可確診。

2. 符合中醫證候瘀血阻滯濕熱下注證診斷標準：（1）主癥：①會陰部、外生殖器區、下腹部、恥骨上區、腰骶及肛門周圍部位疼痛。②尿頻，尿急，尿痛。次癥：尿后滴瀝，尿道灼熱，尿液白濁，陰囊潮濕。（2）舌脈：舌紅苔黃或黃膩或舌質黯或有瘀點瘀斑，脈弦或澀或滑。凡具備以上主癥①中1項和②中1項，以及次證中的任一項，參照舌脈，即辯證為瘀血阻滯濕熱下注證。

3. 其它入選條件：年齡18～50歲，男性。病程3個月以上者。試驗前2周內未接受同類藥品治療或其他療法者。簽署知情同意書。

（二）排除標準

1. 排除急性前列腺炎、良性前列腺增生癥、前列腺癌、神經原性膀胱、尿道炎、尿道畸形或狹窄及嚴重神經官能癥患者。

2. 以局部疼痛為主要表現的患者，應注意排除下腹、會陰、腰骶等部位的其他病變，如輸尿管結石、膀胱結石、腹股溝疝、恥骨炎、精索靜脈曲張、附睪炎、直腸結腸疾病、腰背肌筋膜炎等。

3. 合并有心、腦、肝、腎和造血系統等嚴重原發性疾病

4. 過敏體質或對多種藥物過敏者。

5. 活動性潰瘍及有出血傾向者.

6. 無法合作者，如精神病患者。

二、試驗設計方法

采用隨機、雙盲雙模擬、陽性藥平行對照、多中心的試驗設計方法。運用DAS統計軟件，按參加單位的病例分配數及隨機比例生成隨機數字表，隨機分配方案隱藏。

樣本量估算：本次臨床試驗的試驗組（丹益片）與對照組（前列泰顆粒），分配比例為3:1。采用非劣性檢驗，單側檢驗，α=0.025，β=0.2（功效=80%)，根據Ⅱ期臨床試驗結果，預期NIHCPSI積分平均下降值公共標準差S=9.5，非劣標準取δ=3.5，估算出樣本量試驗組231例，對照組77例。根據SFDA關于Ⅲ期臨床試驗組最低例數不少于300例的規定3，考慮脫落因素，再增加20%的病例。決定本次臨床試驗的例數為：試驗360例，對照組120例，共480例。

三、試驗藥物

試驗組用藥：丹益片（每片0.47g，由重慶巨琪諾美制藥有限公司提供，批號：070611） 4片/次+前列泰顆粒模擬劑（每袋5g，由重慶巨琪諾美制藥有限公司提供，批號：080425）1袋/次，口服，每日3次。

對照組用藥：前列泰顆粒（每袋5g，由重慶巨琪諾美制藥有限公司提供，批號：20071001）1袋/次+ 丹益片模擬劑（安慰劑，每片0.47g,由重慶巨琪諾美制藥有限公司提供，批號：070611-1）4片/次，3次/日，口服。療程均為4周。

四、觀察指標與療效評價

（一）療效性指標

1. 主要療效指標：美國國立衛生研究院慢性前列腺炎癥狀指數（NIH-CPSI）總積分；

2. 次要療效指標：中醫證候綜合療效、中醫證候單項指標療效、NIH-CPSI單項癥狀積分、前列腺觸診療效、前列腺液常規檢查。

（二）中醫證候療效判定標準

1. 用尼莫地平法：證候療效率=[（治療前積分-治療后積分）÷治療前積分]×100%。

2. 臨床控制：治療后證候療效率≥95%；顯效：60%≤治療后證候療效率＜95%；有效：30%≤治療后證候療效率＜60%；無效：治療后證候療效＜30%。

（三）單項癥狀療效評價標準

消失：癥狀積分為0 ；顯效：癥狀積分下降兩個等級；有效：癥狀積分下降一個等級；無效：癥狀積分無變化或升高（療前積分為零者除外）。

總顯效率=臨床控制率+顯效率；總有效率=臨床控制率+顯效率+有效率。

安全性指標：血常規、尿常規、心電圖、肝功能（ALT、AST）、腎功能（BUN，Cr）以及不良事件等。

五、統計分析

采用DAS for Clinical Trial 3.0軟件進行分析。療效指標采用全數據集（FAS）分析和符合方案數據集（PPs）分析；安全指標采用安全集（SS）分析。計量資料采用t檢驗、配對t檢驗、秩和檢驗、配對秩和檢驗、中位數檢驗等方法。計數資料采用卡方檢驗、Fisher精確檢驗等；等級資料采用Ridit分析，CMH法。多中心計數資料采用CMH法，計量資料用方差分析；對于治療前難以控制或未加控制的混雜因素，如治療前組間不均衡，則作為協變量用協方差分析（ANCOVA）的最小二乘均數（LSMEAN）及其95%可信限或Logistic回歸來確定組間療效差異性，消除這些因素對療效的影響。NIH-CPSI總分下降值需對試驗藥和陽性對照藥進行非劣性分析，非劣標準δ=3.5。除非劣性檢驗用單側外（α=0.025），一般統計檢驗均采用雙側檢驗，P≤0.05者被認為有統計意義。

結 果

一、一般資料

本臨床研究實際入組情況：試驗組FAS分析341例，PPS集324例，SS分析341例；對照組FAS分析114例，PPS分析109例，SS分析114例。基線時兩組民族、婚姻、年齡、性別、身高、體重、藥物過敏史、治療史、病程等一般資料、生命體征及體格檢查、中醫證候總積分、NIH-CPSI總分、前列腺觸診、前列腺液各指標兩組間差異均無統計學意義（P＞0.05），可比性比較好。除脫落病例外，其余病例依從性良好。

二、主要療效指標

NIH-CPSI總積分：FAS集分析結果顯示：兩組治療前后NIH-CPSI的變化情況見表1；協方差分析結果顯示：中心效應和基線有統計學意義，見表2；ANCOVA最小二乘估計結果顯示：扣除基線和中心效應，治療前后縱向比較試驗組（丹益片）與對照組（前列泰顆粒）均導致NIH-CPSI總積分顯著降低，再據試驗藥物與對照藥間差值的95%可信區間知，試驗組的NIH-CPSI總積分療效與陽性對照組相比具有非劣效性，見表3。中度病情受試者試驗組（丹益片）NIH-CPSI總積分改善值優于對照組（前列泰顆粒）且有統計學意義（P=0.05） ；輕、重度病情受試者兩組間差異無統計學意義，出現這種情況可能和輕、重病情受試者例數少相關。病程＞1年者試驗組NIH-CPSI總積分改善值優于對照組且有統計學意義（P＜0.05）；病程≤1年者兩組間差異無統計學意義（P＞0.05），見表4。PPS集分析結果與FAS集一致。

三、次要療效指標

（一）中醫證候綜合療效

FAS集分析結果顯示：中醫證候療效情況見表4；試驗組（丹益片）臨床控制率為10.0%，總顯效率為50.5%，總有效率為85.4%；對照組（前列泰顆粒）臨床控制率為5.3%，總顯效率為35.1%，總有效率為79%；扣除中心效應，試驗組總顯效率優于對照組，且有統計學意義（P＜0.05）。臨床控制率、總有效率兩組間差異均無統計學意義（P＞均0.05），見表5，扣除中心間變異，CMH x2檢驗：試驗組與對照組等級綜合比較，Q=8.157, P=0.004；臨床控制率，扣除中心間變異，CMH x2檢驗：試驗組與對照組綜合比較，Q=2.354，P=0.125；總顯效率，扣除中心間變異，CMH x2檢驗：試驗組與對照組綜合比較，Q=8.139，P=0.004；總有效率，扣除中心間變異，CMH x2檢驗：試驗組與對照組綜合比較，Q=2.564，P=0.109，PPS集分析結果與FAS集一致。

表1 兩組治療前后NIH-CPSI總積分的變化情況

表2 治療前后NIH-CPSI總積分變化值的協方差分析結果

表3 治療前后NIH-CPSI總積分變化值最小二乘均數（LSMEANS）和95%可信區間

表4 病情、病程對NIH-CPSI總積分改善值的影響分析（FAS）

表5 多中心中醫證候綜合療效分析(4wk)(FAS)

（二）前列腺觸診療效

FAS集分析結果顯示：經4周治療后，前列腺壓痛、質地評分的等級升降變化兩組間差異均有統計學意義（P均＜0.01），見表6。前列腺壓痛、質地評分的癥狀消失率試驗組（丹益片）均優于對照組（前列泰顆粒），兩組間差異有統計學意義（P＜0.01），見表7。

（三）前列腺液常規檢查療效

FAS集分析結果顯示：經4周治療后，前列腺液常規檢查白細胞和卵磷脂小體的等級升降變化及轉正率兩組間差異均無統計學意義（P均＞0.05）。

四、不良事件

試驗組341例和對照組114例接受過研究藥物治療的受試者計入安全性分析人群。試驗期間共出現10例不良事件，其中試驗組出現7例不良事件，不良事件發生率為2.1%，其中上呼吸道感染1例、小腹墜脹1例、非淋菌性尿道炎1例，另外4例均可能為不良反應，不良反應發生率為1.2%，其中胃痛1例、ALT升高1例、腹瀉2例。對照組出現3例不良事件，均可能為不良反應，不良事件、不良反應發生率均為2.7%，其中胃痛1例、腹瀉1例、惡心欲嘔1例。

不良事件發生率及不良反應發生率兩組間差異均無統計學意義（P＞0.05）。

表6 前列腺觸診療效分析 (FAS) （基線評分不為0納入分析） n(%)

表7 前列腺觸診癥狀消失率分析 n(%)

討 論

丹益片治療慢性前列腺炎瘀血阻滯濕熱下注證前期已經開展了Ⅱa和Ⅱb期臨床試驗研究，在其研究的基礎上，確定Ⅲ期臨床研究以NIH-CPSI積分為主要療效指標，增加樣本量后，Ⅲ期研究結果提示：主要療效指標NIH-CPSI總積分丹益片組優于前列泰顆粒組，尤其是病程較長者（＞1年）。NIH-CPSI疼痛癥狀總分、排尿癥狀總分改善情況均優于對照藥（前列泰顆粒）。次要療效指標中中醫證候綜合療效試驗組總顯效率優于對照組；前列腺壓痛、質地評分的癥狀消失率試驗組（丹益片）均優于對照組（前列泰顆粒）。

綜上所述，說明丹益片對治療慢性前列腺炎（瘀血阻滯濕熱下注證）具有一定的治療作用。其療效作用機理可能是通過組分中多種藥物以促進代謝、擴張腺管、改善局部血液循環等作用而發揮療效。本試驗中在NIH-CPSI生活質量改善方面，丹益片與前列泰顆粒相比無統計學差異（P＞0.05），考慮可能與用藥時間較短（1個月）有關。

此外，Ⅱa，Ⅱb期臨床研究結果表明：經4周用藥，試驗藥（丹益片）與安慰劑、陽性對照藥（前列泰顆粒）的不良事件和不良反應的發生率均無統計學差異，試驗期間，未發生因不良事件而退出試驗病例，提示試驗藥丹益片臨床應用較為安全。

1 中華人民共和國衛生部. 中藥新藥臨床研究指導原則.第三輯. 北京: 中華人民共和國衛生部制定發布, 1997

2 陸德銘.中醫外科學. 上海: 上海科學技術出版社, 1997

（2013-03-29收稿）

A Randomized, Double-Blind, Positive-controlled, multicentre Clinical Study to Evaluate the Effcacy and Safety of Danyi Tablet in the treatment of Chronic Prostatitis

Wei Rui1, Li Lanqun2, Dai Jican3, Li Haisong4, Li Qian5
1. Chongqing Juqinuomei Pharmaceutical Co Ltd, Zhongxian 404300, China; 2. China-Japan Friendship Hospital;
3. Renji Hospital Affliated to the Medicine School of Shanghai Jiaotong University; 4. Dongzhimen Hospital of Beijing University of Chinese Medicine; 5. The Third Hospital Affliated to Beijing University of Chinese Medicine

Objective To evaluate the effcacy and safety of Danyi Pian in the treatment of chronic prostatitis (blood stasis block and downward damp-heat syndromes). Methods A randomized, double-blind, double simulation, multicenter, parallel positive drug control study was used in the study. The patients in the experimental group (Danyi Pian) weretreated with Danyi Pian and Qianlietai particles simulation agent, the patients in the positive control group with Qianlietai particles and Danyi Pian of present simulation agent. Treatment course was 4 weeks. Effcacy evaluation was used by full data set (FAS) and conform to the plan data set (PPS) analysis respectively, and security metrics by safety set (SS) analysis. Results The patients enrolled into the set of actual situation were 341 cases for FAS analysis 324 cases for PPS analysis , 341 cases for SS analysisin the experimental group; and114 cases for FAS analysis, 109 cases for PPS analysis, 114 cases for SS analysis in the control group. Two set of baseline data was balanceable, comparable. After treatment for 4 weeks, FAS collection analysis showed that the main curative effect index NIH - CPSI total score was 11.74±6.59 in the experimental group (Danyi Pian), and 10.09±5.93 in the control group (Qianlietai particles), and not the bad effect test results showed that the baseline and the center effect was ruled out in the test, the NIH - CPSI total integral effcacy of the experimental group had the effect of inferior quality compared with the positive control group. NIH - CPSI total score of medium condition, course of ＞ 1 year trial group (Danyi Pian) was significantly better than that of the control group (Qianleitai particles) (P＜0.05). Secondary outcome indicators comprehensive curative effect of TCM syndrome clinical control in the experimental group (Danyi Pian) and in the control group (Qianlietai particles) was 10.0%, 5.3%; the total effciency was 50.5%,35.1%; total effective rate was 85.4%,79%. was, and; Deduction center effect, the total effciency were obviously better than those of the control group and the trial group(P＜0.05). Syndromes of monomial index in frequency, urine after drop disappearance rate, total effciency and total effective rate, urgency disappear rate and total effciency, urethral burning (Danyi Pian) total effective test group were better than those of the control group (Qianlietai particles) (P＜0.05). Group (Danyi Pian) NIH - CPSI improve pain discomfort total integral, micturition symptoms total integral value (Qianlietai particles) is better than the positive control group and was statistically signifcant (P＜0.05). Prostate tenderness, texture score (Danyi Pian) symptoms disappear rate of test group were better than control group (Qianlietai particles), with statistical signifcance (P＜ 0.01). PPS analysis results and the FAS sets are basically identical. Incidence of adverse events and the incidence of adverse reactions to differences between the two groups had no statistical signifcance (P＞0.05). Conclusion Danyi Pian shows a bad effect, curative effect and drug safety in the treatment of chronic prostatitis (blood stasis block and downward damp-heat syndromes) as compared with positive control medicine Qianlietai particles.

prostatitis; downward fow of dampness-heat; clinical trial, phase III

10.3969/j.issn.1008-0848.2015.05.004

R 697.33